CN115368425A - 三萜类化合物及其制备方法与抗炎用途 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域,涉及三萜类化合物及其制备方法,本发明还涉及三萜类化合物在治疗炎性疾病和病症尤其是急性炎症方面的用途。
背景技术
炎症是机体对于刺激的一种防御反应,表现为红、肿、热、痛和功能障碍,其可以是感染引起的感染性炎症,也可以不是由于感染引起的非感染性炎症。通常情况下,炎症是有益的,是人体的自动的防御反应,但是有的时候,炎症也是有害的,其会不同程度地损害自身的细胞、组织乃至器官,临床表现为患病部位发红、肿胀、发热和疼痛和功能障碍并伴有不同程度的全身性反应。
炎症根据根据持续时间不同分为急性和慢性,急性炎症以发红、肿胀、疼痛等为主要征候,即以血管系统的反应为主所构成的炎症。任何能够引起组织损伤的因素都可成为炎症的原因,即致炎因子,致炎因子包括但不限于细菌、病毒、立克次体、支原体、真菌、螺旋体、寄生虫、高温、低温、放射性物质、紫外线、机械损伤、外源性化学物质如强酸、强碱、松节油及芥子气、异物如各种金属、木材碎屑、尘埃颗粒及手术缝线。
炎症前期多以急性炎症为主,迁延不愈则转为慢性炎症,严重影响疾病预后和患者生活质量。因此,开发安全有效的抗炎药物临床价值巨大。目前临床上常用的抗炎药主要有糖皮质激素甾体类抗炎药和非甾体类抗炎药,长期大剂量使用会引起许多不良反应,例如易产生耐药性,疗效不佳、易反复发作,易引发并发症,易成瘾,以及具有免疫抑制副作用等。阿斯匹林等非甾体抗炎药,广泛用于解热、镇痛和抗类风湿等治疗,但由于疗效不佳及所共有的胃肠道和肾脏毒性使这类药物应用受到限制。对于非感染原因,包括粉尘、烟、酒、情志等引起的慢性上呼吸道炎症,西医治疗缺乏良策。近年对抗炎药物的探索研究中,中药已越来越凸显其药效好、无成瘾性、不良反应少等优势,引起人们的重视。
炎症是十分常见而复杂的病理过程,严重影响患病动物的健康,因此,开发安全有效的临床抗炎药物具有很大的临床价值,而药物的研发多以选择病变程度适中、容易复制、重现性好、经济的疾病动物模型,全面、客观地评价药效作用为前提。二甲苯是常用的化学致炎剂,可诱导组胺、激肽即纤维蛋白溶解酶等炎症介质释放,进而引起局部毛细血管通透性的增加、炎症细胞的浸润、急性渗出性炎性水肿等。中药创新药物研发中,常以二甲苯诱发小鼠耳壳急性肿胀,模拟机体急性炎症的病理状态,以评价药物抗炎作用。
绞股蓝(Gynostemma pentaphyllum Makino.)又名七叶胆、福音草等,是葫芦科绞股蓝属植物。其中,绞股蓝皂苷是绞股蓝中的主要活性成分。药理实验和临床应用表明,具有降血脂、抗肿瘤、保护肝脏及增强肌体免疫功能等作用,主要用于治疗肝癌、肺癌、子宫癌、皮肤癌等癌细胞的增殖,另外对人体有滋补、镇静、催眠、抗紧张、促食欲、降胆固醇、降转氨酶等作用。
本发明人通过研究发现绞股蓝中的一类具有全新化学骨架结构的三萜类化合物具有较好的抗炎作用,可能在制备预防或/和治疗炎性疾病和病症中具有广阔前景。绞股蓝中的三萜类化合物本身药理活性广泛,来自于天然植物,安全可靠,目前未见本发明所涉及的三萜类化合物用于治疗或/和预防炎性疾病和病症的相关报道。
发明内容
本发明的主要目的是提供一种疗效确切、副作用少、天然安全的治疗炎性疾病和病症的药物,以解决现有技术中的常见的药物易产生耐药性,疗效不佳、易反复发作,易引发并发症,易成瘾,以及具有免疫抑制副作用的问题。
为了实现上述目的,根据本发明的一个方面,提供了一种下式I的三萜类化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、氘代物、14C标记物、溶剂化物、代谢产物或前药,
其中,R1和R2是相同的或不同的且各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-12烷氧基、C2-12烯基、C2-12卤代烯基、C2-12炔基、C2-12卤代炔基、氰基、氨基或羧基。
进一步地,R1和R2是相同的或不同的且各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8卤代烯基、C2-8炔基或C2-8卤代炔基。
进一步地,R1和R2是相同的或不同的且各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、C1-5烷氧基、C2-5烯基、C2-5卤代烯基、C2-5炔基或C2-5卤代炔基。
进一步地,R1和R2是相同的或不同的且各自独立地选自氢、卤素、羟基或甲基。
进一步地,该卤素为氟、氯或溴。
进一步地,该卤素为氯。
进一步地,该三萜类化合物具有以下结构式:
进一步地,该三萜类化合物是通过酸水解法对绞股蓝水提取物进行水解得到的。
根据本发明的另一方面,提供了一种药物组合物,包含上述三萜类化合物和药学上可接受的辅料。
进一步地,该辅料选自以下中的一种或多种:防腐剂、润滑剂、稀释剂、悬浮剂、促溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、芳香剂、着色剂、缓冲剂、崩解剂、增稠剂、掩蔽剂和抗氧化剂。
进一步地,该药物组合物进一步包含抗炎药。
进一步地,该抗炎药为非甾体类抗炎药。
进一步地,该非甾体类抗炎药以下药物中的一种或多种:阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、芬必得、奇诺力、甲灭酸、氯灭酸、双氯灭酸、氟灭酸、双氯芬酸钠、炎痛喜康、保泰松、羟基保泰松、尼美舒利、罗非昔布和塞来昔布。
根据本发明的另一方面,提供了一种制备上述三萜类化合物的方法,其中该方法包括如下步骤:
(1)取适量的绞股蓝干燥全草作为原料,用水超声或回流提取1至3次,每次1至3小时,合并提取液,减压浓缩得到水提取物;
(2)添加一定体积比的0.5%至3%酸溶液至该水提取物,超声或回流提取0.5至3小时,过滤,水洗得到中性的沉淀;以及
(3)该沉淀经硅胶柱层析得到式I的三萜类化合物。
进一步地,该步骤(1)中提取所用的水用量按质量计,分别为绞股蓝干燥全草质量的1至5倍。
进一步地,该步骤(2)中的该酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、乙酸、丙酸、丙二酸和丁酸中的一种或多种。
进一步地,该步骤(3)中的该柱层析是采用粒度为100至400目的硅胶。
进一步地,该柱层析的洗脱流动相为环己烷-丙酮体积比为25:1至15:1的混合溶剂。
进一步地,该酸溶液与该水提取物的体积比为1:3至1:10。
进一步地,该步骤(2)中的该酸为盐酸。
根据本发明的另一方面,提供了上述三萜类化合物或上述药物组合物在制备用于治疗炎性疾病、病症和/或损伤的药物中的用途。
进一步地,该炎性疾病、病症和/或损伤为急性炎性疾病、病症和/或损伤。
进一步地,该炎性疾病、病症和/或损伤选自以下中的一种或多种:耳廓软骨膜炎、哮喘、过敏性鼻炎、鼻息肉、湿疹、牛皮癣、皮炎、神经性皮炎、搔痒症、结膜炎、风湿热、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、幼年型关节炎、痛风性关节炎、滑囊炎、腱鞘炎、关节囊炎、炎性肠病、自身免疫疾病、化学物质所诱导的炎症,和急性损伤诱导的炎症。
进一步地,该化学物质为二甲苯。
本发明的有益效果:
绞股蓝为葫芦科(Cucurbitaceae)绞股蓝属植物绞股蓝[Gynostemmapentaphyllum(Thunb.)Makino]的干燥全草,为多年生攀缘草本,主要分布于中国、日本、朝鲜等国。现代药学研究表明,其主要药效成分是绞股蓝皂苷(Gypenoside,Gyp),与人参皂苷的结构一样或十分接近。我们研究发现,从绞股蓝干燥全草中提取分离得到的一类具有新的化学结构的三萜类化合物具有明显的抗炎效果,将其开发为治疗炎症疾病和病症的药物可以扩大绞股蓝的应用范围,提高绞股蓝植物资源的利用价值。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案,下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例,对于本领域普通技术人员来讲,还可以根据这些附图获得其他的附图,而并不超出本申请要求保护的范围。
图1是Gypensapogenin II的化学结构式。
图2是Gypensapogenin II的氢谱。
图3是Gypensapogenin II的碳谱。
具体实施方式
下面将结合本申请实施例中的附图,对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例是本申请一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例,本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本申请保护的范围。
本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物,这些可能如权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质,这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的,化学元素根据元素周期表,CAS版本和化学物理手册,75th Ed.,1994来定义。另外,有机化学一般原理见“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和“March’s Advanced Organic Chemistry”,Michael B.Smith和Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007,因此所有的内容都融合了参考文献。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突,本发明所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此,本发明所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。
正如背景技术部分所描述的,现有的用于治疗炎性疾病和病症的常见药物易产生耐药性,疗效不佳、易反复发作,易引发并发症,易成瘾,以及具有免疫抑制副作用的问题。为了解决上述问题,本发明提供了一种下式I的三萜类化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、氘代物、14C标记物、溶剂化物、代谢产物或前药,
其中,R1和R2是相同的或不同的且各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-12烷氧基、C2-12烯基、C2-12卤代烯基、C2-12炔基、C2-12卤代炔基、氰基、氨基或羧基。
本发明所使用的术语“盐”是指在制药上可接受的并且具有母体化合物的所需药理学活性的本发明化合物的盐。合适的盐包括所有已知的可药用盐,包括与有机酸和无机酸形成的那些盐。因此,合适的盐包括由以下酸形成的那些盐:盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、枸橼酸、酒石酸、乳酸、戊酸、乙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、甲磺酸和苯磺酸。
本发明所使用的术语“酯”是指本发明的化合物在体内(in vivo)水解的酯并且包括容易在人体内分解留下母体化合物或其盐的酯。合适的酯基包括例如衍生自药学上可接受的脂肪族羧酸(尤其链烷酸、链烯酸、环链烷酸和链烷二酸)的酯基,其中各烷基或烯基部分宜具有6个以下碳原子。特定酯的代表性实例包括(但不限于)甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
本发明所使用的术语“立体异构体”是指具有相同化学构造,但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何(顺/反)异构体、阻转异构体,等等。
本发明所使用的术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中),则可以达到互变异构体的化学平衡。例如,质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化,如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。
当本发明化合物或其前药的互变异构(例如,酮-烯醇互变异构)现象存在时,既要求保护它们分别的单个形式(例如,酮或烯醇形式),也要求保护其任意比例的混合物。这同样适用于它们的立体异构体,例如,对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何(顺/反)异构体、阻转异构体等。
如有需要,可根据本领域已知的方法(例如液相色谱法)对互变异构体进行分离。这同样适用于它们的对映异构体,例如,采用手性固定相分离。此外,对映异构体可通过转化为非对映异构体进行分离,即与对映异构纯的辅助化合物偶连,随后分离所得的非对映异构体并裂解辅助残基。或者,本发明化合物的任何对映异构体可用光学纯原料由立体选择性合成获得。
本发明所使用的术语“氘代物”是指式I化合物基团中的一个或多个氢被氘所取代所生成的含氘化合物。公开的氘标记或替代治疗化合物可能改善了DMPK(药物代谢和药代动力学)特性,与分布、代谢和排泄(ADME)有关。用较重的同位素(如氘)替代可能具有某些治疗优势,因为代谢稳定性更强,例如增加体内半衰期、减少剂量要求和/或改善治疗指标。
本发明所使用的术语“取代”是指在指定的原子或基团上的任何一个或多个氢原子,只要不超过指定的原子的正常价,就用除氢以外的一个或多个取代基取代。
本发明所使用的术语“14C标记物”指在本发明化合物中,放射性核素碳-14(即14C)取代化合物中它的稳定同位素碳-12(即12C),并以碳-14(即14C)作为标记的放射性标记化合物。
某些同位素标记的本发明的化合物(如用3H和14C标记的那些)用于化合物中和/或底物组织分布试验中。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易于制备和检测而特别优选。而且,含较重的同位素的取代基如氘(即2H)可具有某些治疗优势,这是因为其更好的代谢稳定性(如增加的体内半衰期或减小的剂量需求)并因此可在某些情况下优选使用。同位素标记的本发明的化合物可通常通过本领域公知的那些方法来制备,通过用合适的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂。
本发明所使用的术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括,但并不限于,水,异丙醇,乙醇,甲醇,二甲亚砜,乙酸乙酯,乙酸、乙醇胺或其混合物。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。当所述溶剂为水时,可以使用术语“水合物”。在一实施方案中,一个本发明化合物分子可以与一个水分子相结合,比如一水合物;在另一实施方案中,一个本发明化合物分子可以与多于一个的水分子相结合,比如二水合物;在又一实施方案中,一个本发明化合物分子可以与少于一个的水分子相结合,比如半水合物。应注意,本发明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。
本发明所使用的术语“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定,其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化,还原,水解,酰氨化,脱酰氨作用,酯化,脱脂作用,酶裂解等等方法得到。相应地,本发明包括化合物的代谢产物,包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的术语“前药”,代表一个化合物在体内转化为式I所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯,在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类,脂肪族(C1-24)酯类,酰氧基甲基酯类,碳酸酯,氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基,即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯,如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。
除非另作说明,本发明的化合物所有合适的药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、氘代物、14C标记物、溶剂化物、代谢产物或前药都包含在本发明范围内。
在本说明书的各部分,本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出,本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如,术语“C1-12烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、C7烷基、C8烷基、C9烷基、C10烷基、C11烷基和C12烷基。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”,表示含有1-12个碳原子、饱和的直链或支链一价烃基基团,其中,所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。在一些实施方案中,烷基基团含有1-6个碳原子;在另一些实施方案中,烷基基团含有1-4个碳原子;还在一些实施方案中,烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团的实例包含,但并不限于,甲基(Me、-CH3),乙基(Et、-CH2CH3),正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3),异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2),正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3),异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2(2-甲基丙基)),仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3(1-甲基丙基)),叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)等等。
本发明使用的术语“卤代”是指一个或多个卤素取代基,即一个或多个氯,氟,溴或碘原子。
本发明使用的术语“烯基”或“烯基基团”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基,其中至少有一个不饱和位点,即有一个碳-碳sp2双键,其中,所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代,其包括“顺”和“反”的定位,或者“E”和“Z”的定位。在一实施方案中,烯基基团包含2-8个碳原子;在另一实施方案中,烯基基团包含2-6个碳原子;在又一实施方案中,烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括,但并不限于,乙烯基(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)、1-丙烯基(即,丙烯基,-CH=CH-CH3)等等。
本发明使用的术语“炔基”或“炔基基团”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基,其中至少有一个不饱和位点,即有一个碳-碳sp三键,其中,所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中,炔基基团包含2-8个碳原子;在另一实施方案中,炔基基团包含2-6个碳原子;在又一实施方案中,炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括,但并不限于,乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(即,丙炔基,-C≡C-CH3),等等。
在一种优选的实施方式中,R1和R2是相同的或不同的且各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8卤代烯基、C2-8炔基或C2-8卤代炔基。
在一种优选的实施方式中,R1和R2是相同的或不同的且各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、C1-5烷氧基、C2-5烯基、C2-5卤代烯基、C2-5炔基或C2-5卤代炔基。
在一种优选的实施方式中,R1和R2是相同的或不同的且各自独立地选自氢、卤素、羟基或甲基。
在一种优选的实施方式中,该卤素为氟、氯或溴。
在一种优选的实施方式中,该卤素为氯。
在一种优选的实施方式中,该三萜类化合物具有以下结构式:
在一种优选的实施方式中,该三萜类化合物是通过酸水解法对绞股蓝水提取物进行水解得到的。
根据本发明的另一方面,提供了一种药物组合物,包含上述三萜类化合物和药学上可接受的辅料。
采用有效剂量的本发明的上述三萜类化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、氘代物、14C标记物、溶剂化物、代谢产物或前药以及药学上可接受的辅料用于生产药物组合物。活性化合物的剂量可随给药途径、患者的年龄和体重、待治疗疾病的性质和严重程度和类似因素而变化。
本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用:口服,喷雾吸入,直肠用药,鼻腔用药,颊部用药,局部用药,非肠道用药,如皮下,静脉,肌内,腹膜内,鞘内,心室内,胸骨内和颅内注射或输入,或借助一种外植储器用药。其中优选口服、局部用药、腹膜内或静脉内给药方式。
在一种优选的实施方式中,该辅料选自以下中的一种或多种:防腐剂、润滑剂、稀释剂、悬浮剂、促溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、芳香剂、着色剂、缓冲剂、崩解剂、增稠剂、掩蔽剂和抗氧化剂。
当口服用药时,本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式,包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中,片剂使用的辅料一般包括乳糖和玉米淀粉,另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要,以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
用于口服给药的含水溶液剂可如下制备:将活性成分溶解在水中且根据需要而加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。用于口服给药的含水混悬剂可如下制备:将微细分散的活性成分与粘性物质如天然/合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和药物制剂领域已知的其它悬浮剂一起分散在水中。
当局部用药时,本发明化合物可制成皮肤外用制剂,该皮肤外用制剂作为可以包括任何在皮肤外部上涂抹的总称,各种剂型的医药品、化妆品可以包括在其中。根据所需目的,可以适当地进行选择。例如,可以制备成选自由润肤液、柔肤水、爽肤水、收敛水、乳液、牛奶润肤露、保湿乳液、营养乳液、按摩霜、营养霜、保湿霜、护手霜、粉底、精华液、营养精华液、面膜、香皂、泡沫洗面奶、卸妆乳、洁面霜、身体乳以及沐浴乳组成的组中的一种以上的剂型,但不限于此。
在本领域技术人员的理解范围内,所提及的辅料仅具有说明性特性且并不旨在具有限制性特性。
其中,防腐剂的非限制性实例包括但不限于苯甲酸、EDTA、酚酸、山梨酸、苯甲醇、异丙醇、氯化苯甲乙氧铵、溴硝丙二醇、尼泊金丁酯、溴化十六烷基三甲铵、氯己定、三氯叔丁醇、氯甲酚、甲酚、羟苯乙酯、甘油、亚胺脲(imidurea)、尼泊金甲酯、苯酚、苯氧基乙醇、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸钾、丙二醇、尼泊金丙酯、苯甲酸钠、丙酸钠、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠及其混合物。
其中,润滑剂的非限制性实例包括但不限于硬脂酸钙、低芥子酸菜籽油、甘油基棕榈酸硬脂酸酯、氢化植物油、氧化镁、矿物油、泊咯沙姆、聚乙二醇、聚乙烯醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酰基富马酸钠、硬脂酸、灭菌的玉米淀粉、滑石粉、硬脂酸锌及其混合物。
其中,稀释剂的非限制性实例包括但不限于磷酸钙、硫酸钙、羧甲基纤维素钙、纤维素、醋酸纤维素、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精、葡萄糖、果糖、甘油基硬脂酸棕榈酸酯(glycerylpalmitostearate)、高岭土、乳糖醇、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、麦芽糖、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、粉状纤维素、预胶化淀粉、硅酸化微晶纤维素、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖、滑石、氢化植物油及其混合物。
其中,悬浮剂的非限制性实例包括但不限于海藻酸、膨润土、卡波姆(carbomer)、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素、糊精、明胶、瓜尔胶、黄原胶、高岭土、硅酸铝镁、麦芽糖醇、甲基纤维素、聚山梨酯(polysorbate)、聚维酮、藻酸丙二酯、藻酸钠、脱水山梨醇酯、黄芪胶及其混合物。
其中,促溶剂的非限制性实例包括但不限于氯化苯甲烃铵、海狸油、环糊精、聚氧乙烯醚、甘油基单硬脂酸酯、卵磷脂、泊咯沙姆、聚山梨醇酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、脱水山梨醇酯、硬脂酸及其混合物。
其中,稳定剂的非限制性实例包括但不限于阿拉伯胶、白蛋白、聚乙烯醇、海藻酸、膨润土、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、硅胶、环糊精、甘油基单硬脂酸酯、羟丙基甲基纤维素、硅酸铝镁、丙二醇、丙二醇藻酸酯、藻酸钠、蜡、黄原胶及其混合物。
其中,润湿剂的非限制性实例包括但不限于甘油、丙二醇、山梨醇、甘油三乙酸酯及其混合物。
其中,崩解剂的非限制性实例包括但不限于海藻酸、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、微晶纤维素、硅胶、交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)、交联聚维酮(crospovidone)、硅酸铝镁、甲基纤维素、波拉克林(polacrilin)、聚维酮、藻酸钠、羟乙酸淀粉钠、淀粉及其混合物。
其中,乳化剂的非限制性实例包括但不限于果胶、大豆卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、蓖麻油和泊洛沙姆。
其中,甜味剂的非限制性实例包括但不限于糖醇,例如山梨糖醇、木糖醇;单糖,包括蔗糖、葡萄糖、果糖和乳糖;山梨糖醇、甘露糖醇、甘油、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇糖浆、异麦芽糖醇、乳糖醇;以及糖的混合物,包括葡萄糖浆;转化糖浆、高含糖量的糖浆;以及麦芽或麦芽提取物。
其中,着色剂的非限制性实例包括但不限于二氧化钛、黄酮染料、异喹啉染料、多烯着色剂、吡喃着色剂、萘醌染料、醌和蒽醌染料、苯并吡喃染料、苯并吡喃酮染料以及靛类染料和吲哚着色剂。其实例为焦糖着色、胭脂树红、叶绿酸、胭脂虫红、甜菜苷、姜黄、番红花、红辣椒、番茄红素、露兜树和蝶豆花。
其中,崩解剂的非限制性实例包括但不限于改性纤维素胶、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮、乙醇酸淀粉、微晶纤维素、预胶凝化淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物、烷基纤维素酯、羟烷基纤维素酯、羧基烷基纤维素酯、藻酸盐、微晶纤维素及其多晶型、离子交换树脂、树胶、甲壳素、壳聚糖、粘土、结冷胶、交联泼拉克林共聚物、琼脂、明胶、糊精、丙烯酸聚合物、羧甲基纤维素钠/钙、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、虫胶或其混合物。
其中,抗氧化剂的非限制性实例包括但不限于维生素E(即生育酚)、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、依地酸和依地酸盐。
其中,可能有利的是使用耐受较低pH范围的增稠剂。例如,经中和的增稠剂不能在低pH下赋予组合物制剂期望的增稠或感觉性质。另一方面,脂肪醇诸如鲸蜡醇和硬脂醇通常在低pH下是稳定的。
在一种优选的实施方式中,该药物组合物进一步包含抗炎药。
在一种优选的实施方式中,该抗炎药为非甾体类抗炎药。
其中,非甾体类抗炎药(Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs,NSAIDs)是一类不含有甾体结构的抗炎药,NSAIDs通过抑制前列腺素的合成,抑制白细胞的聚集,减少缓激肽的形成,抑制血小板的凝集等作用发挥消炎作用,对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状疗效肯定。
在一种优选的实施方式中,该非甾体类抗炎药以下药物中的一种或多种:阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、芬必得、奇诺力、甲灭酸、氯灭酸、双氯灭酸、氟灭酸、双氯芬酸钠、炎痛喜康、保泰松、羟基保泰松、尼美舒利、罗非昔布和塞来昔布。
本发明化合物可以与一种或多种其他用于治疗炎性疾病和病症的附加治疗剂同时,或在其之前或之后给药。本发明化合物可以与其他附加治疗剂通过相同或不同给药途径分别给药,或与之以同一药物组合物形式给药。
其中,阿司匹林的基本功效为镇痛解热、消炎抗风湿、治疗关节炎、抗血栓以及抑制血小板凝集等。其中在治疗关节炎方面,阿司匹林除治疗风湿性关节炎外,也用于治疗类风湿性关节炎,可改善症状,为进一步治疗创造条件;此外,阿司匹林用于骨关节炎、强直性脊椎炎、幼年型关节炎以及其他非风湿性炎症的骨骼肌肉疼痛,也能缓解症状。
其中,对乙酰氨基酚是非那西丁的体内代谢产物,通过抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素合成酶,减少前列腺素(PGE1)、缓激肽和组胺等的合成和释放。PGE1主要作用于神经中枢,它的减少将导致中枢体温调定点下降,体表温度感受器感觉相对较热,进而通过神经调节引起外周血管扩张、出汗而达到解热的作用,其抑制中枢神经系统前列腺素合成的作用与阿司匹林相似,同时也具有抗炎作用。
其中,吲哚美辛又称消炎痛,适用于解热、缓解炎性疼痛作用明显,故可用于急、慢性风湿性关节炎、痛风性关节炎及癌性疼痛(西药类癌痛药);也可用于滑囊炎、腱鞘炎及关节囊炎等;能抗血小板聚集,故可防止血栓形成,但疗效不如乙酰水杨酸。
其中,萘普生具有抗炎、解热、镇痛作用,为PG合成酶抑制剂。对于风湿性关节炎以及骨关节炎的疗效,类似阿司匹林。对因贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎镇痛药患者,萘普生可获得满意效果,同时抑制血小板的作用较小。
其中,萘普酮又称萘丁美酮,是一种非酸性、非离子性前体药物,口服吸收后,经肝脏转化为主要活性产物6-甲氧基-2-萘乙酸(6-MNA),该活性代谢物通过抑制前列腺素合成具有抗炎、镇痛和解热作用,可用于治疗各种急、慢性关节炎以及运动性软组织损伤、扭伤和挫伤、术后疼痛、牙痛、痛经等。
其中,尼美舒利是一种非甾体类抗炎药,可用于慢性关节炎(如骨关节炎等)的疼痛、手术和急性创伤后的疼痛、原发性痛经的症状治疗。
其中,罗非昔布为选择性抑制环氧化酶-2(COX-2)的活性,能阻断炎症组织中前列腺素的合成和致炎作用,可用于治疗骨性关节炎和类风湿性关节炎,并可用于缓解急性疼痛和治疗原发性痛经。
其中,塞来昔布用于缓解骨关节炎的症状和体征、缓解成人类风湿关节炎的症状和体征、治疗成人急性疼痛。
根据本发明的另一方面,提供了一种制备上述三萜类化合物的方法,其中该方法包括如下步骤:
(1)取适量的绞股蓝干燥全草作为原料,用水超声或回流提取1至3次,每次1至3小时,合并提取液,减压浓缩得到水提取物;
(2)添加一定体积比的0.5%至3%酸溶液至该水提取物,超声或回流提取0.5至3小时,过滤,水洗得到中性的沉淀;以及
(3)该沉淀经硅胶柱层析得到式I的三萜类化合物。
在一种优选的实施方式中,该步骤(1)中提取所用的水用量按质量计,分别为绞股蓝干燥全草质量的1至5倍。
在一种优选的实施方式中,该步骤(2)中的该酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、乙酸、丙酸、丙二酸和丁酸中的一种或多种。
在一种优选的实施方式中,该步骤(3)中的该柱层析是采用粒度为100至400目的硅胶。
在一种优选的实施方式中,该柱层析的洗脱流动相为环己烷-丙酮体积比为25:1至15:1的混合溶剂。
在一种优选的实施方式中,该酸溶液与该水提取物的体积比为1:3至1:10。
在一种优选的实施方式中,该步骤(2)中的该酸为盐酸。
根据本发明的另一方面,提供了上述三萜类化合物或上述药物组合物在制备用于治疗炎性疾病、病症和/或损伤的药物中的用途。
在一种优选的实施方式中,该炎性疾病、病症和/或损伤为急性炎性疾病、病症和/或损伤。
其中,急性炎性疾病、病症和/或损伤或称之为“急性炎症”起病急骤,持续时间短,仅几天到一个月,以渗出病变为其特征,炎症细胞浸润以粒细胞为主。鉴于抵抗病原微生物的两种主要成分,即白细胞和抗体均靠血液运输,因而在急性炎症中血液动力学改变、血管通透性增高和白细胞渗出这三种改变十分明显。结果造成富含蛋白质的渗出液、纤维蛋白及白细胞在损伤部位的血管外间隙积聚,这是急性炎症病理组织学的主要特征。
在一种优选的实施方式中,该炎性疾病、病症和/或损伤选自以下中的一种或多种:耳廓软骨膜炎、哮喘、过敏性鼻炎、鼻息肉、湿疹、牛皮癣、皮炎、神经性皮炎、搔痒症、结膜炎、风湿热、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、幼年型关节炎、痛风性关节炎、滑囊炎、腱鞘炎、关节囊炎、炎性肠病、自身免疫疾病、化学物质所诱导的炎症,和急性损伤诱导的炎症。
本发明的用途所包括的炎性疾病、病症和/或损伤是本领域已知的。每一种炎性疾病、病症和损伤的特征,包括相关并发症、病因和治疗,也都是本领域技术人员所掌握的。这包括本文未特别论述的炎性疾病、病症和/或损伤,只要它们与炎性疾病、病症和/或损伤有关。
在一种优选的实施方式中,该化学物质为二甲苯。
其中,二甲苯属于芳香烃类,为苯环上两个氨基被甲基取代的产物,是一种无色透明,具有芳香气味和挥发性的液体,是脂溶性物质能与乙醇、氯仿或乙醚任意混合,在水中不溶。二甲苯可经消化道、呼吸道和皮肤吸收,主要分布于脂肪组织和肾上腺,后依次为骨髓、脑、血液、肝脏和肾脏。二甲苯易透过血脑屏障影响神经系统,伴有头晕、恶心及头痛,影响造血功能,可引起血液系统疾病,是白血病的诱病因子,被世界卫生组织确认为有毒致癌物质。二甲苯常被用于化学致炎剂,可诱导激肽、纤维蛋白溶解酶和组胺等炎性介质的释放,引起组织局部毛细血管通透性增加、急性渗出性炎症水肿、炎性细胞浸润等。
炎症动物模型的成功构建是影响中药抗炎创新药物研究的重要因素之一。急性炎症模型常以二甲苯、组织型纤溶酶原激活剂(TPA)、花生四烯酸等物质作为致炎剂,而二甲苯由于致炎机制与临床常见急性炎症相似、操作简单、不需要特殊设备、见效快、复制成功率高且实验动物价格低廉等优点。广泛用于中药抗炎创新药物的抗炎效应评价和抗炎活性目标化合物的筛选等,也常被药理学等课程实验教学所选用。
在本发明中,术语“治疗”也包括“预防”,除非存在与此相反的具体说明。术语“治疗(的)”和“治疗(地)”应该作相应的理解。
本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症,在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中,“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数,包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中,“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中,“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
本发明使用的术语“预防”指疾病或障碍的风险的减少(即:使疾病的至少一种临床症状在主体内停止发展,该主体可能面对或预先倾向面对这种疾病,但还没有经历或表现出疾病的症状)。
本发明还提供了一种预防炎性疾病和病症的方法,该方法包括给予所述患者治疗有效量的上述三萜类化合物或上述药物组合物。
本发明所使用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有意义的患者益处的各活性组分的总量。当使用单独的活性成分单独给药时,该术语仅指该成分。当组合应用时,该术语则是指不论组合、依次或同时给药时,都引起治疗效果的活性成分的组合量。由此意味着在适当的给予时,任何量的化合物足以在它给予的患者中达到所希望的预防或者治疗效果。通常,取决于待预防或者治疗的病症以及给予的途径。在给予日剂量为约0.01mg到约100mg/kg动物体重时即可以获得大致满意的结果,优选给予单一日剂量。对于大型哺乳动物而言,总的日剂量为约0.1mg到约1000mg,优选为约0.2mg到约50mg。在70kg的成年人情况中,总的日剂量大致为约0.2mg到200mg。所述剂量方案可以调整从而能提供最佳治疗响应。给予的量,给予的途径和进一步的治疗方案可能由治疗的临床医师决定,取决于例如:年龄、性别、患者的一般病症以及待治疗的疾病/症状的性质和严重性等因素。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中,“患者”是指人。
需要说明的是,在不冲突的情况下,本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细描述,这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。
实施例
制备实施例一
绞股蓝药材50Kg,加水100L回流提取2小时,减压浓缩至5L,加1%盐酸水溶液1L,回流1小时,过滤,收集沉淀,经硅胶柱层析,以环己烷-丙酮(20:1)洗脱,重结晶得到Gypensapogenin II 1.6g。
制备实施例二
绞股蓝药材50Kg,加水150L回流提取1小时,减压浓缩至5L,加0.5%盐酸水溶液1L,回流1小时,过滤,收集沉淀,经硅胶柱层析,以环己烷-丙酮(25:1)洗脱,重结晶得到Gypensapogenin II 1.3g。
制备实施例三
绞股蓝药材50Kg,加水50L回流提取3小时,减压浓缩至5L,加1.5%盐酸水溶液1L,回流3小时,过滤,收集沉淀,经硅胶柱层析,以环己烷-丙酮(15:1)洗脱,重结晶得到Gypensapogenin II 1.2g。
制备实施例四
绞股蓝药材50Kg,加水100L回流提取1小时,减压浓缩至5L,加2%盐酸水溶液1L,回流2小时,过滤,收集沉淀,经硅胶柱层析,以环己烷-丙酮(20:1)洗脱,重结晶得到Gypensapogenin II 1.4g。
制备实施例五
绞股蓝药材50Kg,加水200L回流提取2小时,减压浓缩至5L,加2%盐酸水溶液1L,回流1.5小时,过滤,收集沉淀,经硅胶柱层析,以环己烷-丙酮(20:1)洗脱,重结晶得到Gypensapogenin II 1.5g。
Gypensapogenin II的氢谱、碳谱和质谱数据:
1H-NMR(CDCl3,400M)δH:5.30,3.43,2.67,2.47,2.31,2.16,2.00,1.64,1.52,1.22,1.02,0.97,0.91,0.77;
13C-NMR(CDCl3,100M)δC:181.2,132.6,126.4,79.3,79.2,57.5,52.3,51.8,50.1,42.4,41.9,41.1,40.8,40.7,38.6,37.0,32.3,29.9,29.5,27.4,27.0,25.7,24.6,22.9,20.0,18.8,17.8,17.7,17.6,17.0;
ESI-MS:475.3(C30H50O4+H)。
药理活性评价
1实验材料
1.1实验药物
阳性药阿司匹林肠溶片,批号:BJ10849,拜耳医药保健有限公司
受试药物Gypensapogenin II按上述方法制备。
1.2实验动物
1.2.1来源、种属、品系、合格证:ICR小鼠,清洁级,购自遵义医科大学实验动物中心,动物生产许可证号:SCXK(黔)2019-0001。
1.2.2体重:16-18g
1.2.3性别:雌雄各半
1.2.4数量:50只
1.2.5饲养:动物饲养于25±3℃,相对湿度60-75%,昼夜明暗交替时间12h,自由摄食、饮水,适应性饲养一周后用于实验。
1.3主要试剂
二甲苯:南京化学试剂有限公司,批号:13022010198,纯度级别:AR;
羧甲基纤维素纳:国药集团化学试剂有限公司,批号:30036328,纯度级别:CP。
1.4主要仪器
7mm打孔器;
25μl微量进样器:上海光正医疗仪器有限公司;
Sartorius分析天平:北京赛多利斯天平有限公司;
KQ-250E型超声波清洗器:昆山市超声仪器有限公司。
2实验方法
2.1动物分组
将50只小鼠随机分为5组,每组10只,雌雄各半,分别为:
①模型组:灌胃给予溶剂0.5%CMC-Na溶液;
②受试药Gypensapogenin II高剂量组:灌胃给予0.9g/kg/d Gypensapogenin II溶液;
③受试药Gypensapogenin II中剂量组:灌胃给予0.3g/kg/d Gypensapogenin II溶液;
④受试药Gypensapogenin II低剂量组:灌胃给予0.1g/kg/d Gypensapogenin II溶液;
⑤阳性药阿司匹林组:灌胃给予0.2g/kg/d阿司匹林溶液。
上述各组均连续给药5天,于末次给药后1h用二甲苯小鼠耳廓致炎,测定耳廓肿胀度。
3.3药物及试剂配制
①溶剂0.5%CMC-Na溶液:取烧杯量取500ml蒸馏水,称取2.5g羧甲基纤维素钠,撒于水面上,静置一天左右,即得澄清的0.5%CMC-Na溶液,4℃保存备用;
②受试药Gypensapogenin II高剂量组药液:精确称取0.9g Gypensapogenin II粉末置于小烧杯中,加入适量0.5%CMC-Na溶液,将烧杯置于超声波清洗器中使其充分超声混悬,再将药液移入容量瓶中,用0.5%CMC-Na溶液定容至20ml,摇匀,得45mg/ml的高浓度药液,低温保存备用;
③受试药Gypensapogenin II中剂量组药液:吸取配置好的高浓度药液5ml,加入10ml 0.5%CMC-Na溶液稀释,摇匀,得15mg/ml的中浓度药液,低温保存备用;
④受试药Gypensapogenin II低剂量组药液:吸取配置好的中浓度药液5ml,加入10ml 0.5%CMC-Na溶液稀释,摇匀,得5mg/ml的低浓度药液,低温保存备用;
⑤阳性药阿司匹林药液:取阿司匹林肠溶片一片(100mg)置于研钵中充分研磨后移入小烧杯中,加入适量0.5%CMC-Na溶液,将烧杯置于超声波清洗器中使其充分超声混悬,再将药液移入容量瓶中,用0.5%CMC-Na溶液定容至10ml,得浓度为10mg/ml的药液,现配现用。
2.4给药
模型组灌胃给予0.5%CMC-Na溶液,其他各组分别灌胃给予相应药物,给药体积为0.2ml/10g,连续给药五天。
2.5测定二甲苯致小鼠耳廓肿胀度和抑制率
每组动物末次给药后1h,将小鼠右耳廓两侧用微量进样器均匀涂布20μl二甲苯致炎,左耳廓作对照;致炎后1小时将小鼠脱颈椎处死,沿耳廓基线取下两耳,用打孔器于同一部位各取下一耳片用电子天平称重,致炎耳片重量减去对照侧耳片重量即为肿胀度,并计算抑制率。肿胀度为双侧耳片重量差(mg);抑制率=(模型组肿胀度-给药组肿胀度)/模型组肿胀度×100%。
3统计学处理方法
4实验结果
如表1所示,与模型组相比,Gypensapogenin II高、中、低剂量组均能显著抑制二甲苯所致小鼠耳廓肿胀(P<0.001,P<0.01),以Gypensapogenin II高、中剂量组作用最强(抑制率分别为65.58%和63.65%);阳性药阿司匹林组能显著地抑制二甲苯所致小鼠耳廓肿胀(抑制率为69.44%,P<0.001)。
注:与模型组比较,*p<0.05,**P<0.01,***P<0.001;肿胀度为双侧耳片重量差(mg);
抑制率=(模型组肿胀度-给药组肿胀度)/模型组肿胀度×100%
以上所述的仅是本发明的实施例,方案中公知的具体结构及特性等常识在此未作过多描述。应当指出,对于本领域的技术人员来说,在不脱离本发明的前提下,还可以作出若干变形和改进,这些也应该视为本发明的保护范围,这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准,说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。
以上对本申请实施例进行了详细介绍,本文中应用了具体个例对本申请的原理及实施方式进行了阐述,以上实施例的说明仅用于帮助理解本申请的方法及其核心思想。同时,本领域技术人员依据本申请的思想,基于本申请的具体实施方式及应用范围上做出的改变或变形之处,都属于本申请保护的范围。综上所述,本说明书内容不应理解为对本申请的限制。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的三萜类化合物,其中R1和R2是相同的或不同的且各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8卤代烯基、C2-8炔基或C2-8卤代炔基。
3.根据权利要求2所述的三萜类化合物,其中R1和R2是相同的或不同的且各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、C1-5烷氧基、C2-5烯基、C2-5卤代烯基、C2-5炔基或C2-5卤代炔基;
优选地,R1和R2是相同的或不同的且各自独立地选自氢、卤素、羟基或甲基;
更优选地,所述卤素为氟、氯或溴;
特别优选地,所述卤素为氯。
5.根据权利要求1所述的三萜类化合物,其中所述三萜类化合物是通过酸水解法对绞股蓝水提取物进行水解得到的。
6.一种药物组合物,包含权利要求1至5中任一项所述的三萜类化合物和药学上可接受的辅料;
优选地,所述辅料选自以下中的一种或多种:防腐剂、润滑剂、稀释剂、悬浮剂、促溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、芳香剂、着色剂、缓冲剂、崩解剂、增稠剂、掩蔽剂和抗氧化剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物,其中所述药物组合物进一步包含抗炎药;
优选地,所述抗炎药为非甾体类抗炎药;
更优选地,所述非甾体类抗炎药以下药物中的一种或多种:阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、芬必得、奇诺力、甲灭酸、氯灭酸、双氯灭酸、氟灭酸、双氯芬酸钠、炎痛喜康、保泰松、羟基保泰松、尼美舒利、罗非昔布和塞来昔布。
8.一种制备权利要求1至5中任一项所述的三萜类化合物的方法,其中所述方法包括如下步骤:
(1)取适量的绞股蓝干燥全草作为原料,用水超声或回流提取1至3次,每次1至3小时,合并提取液,减压浓缩得到水提取物;
(2)添加一定体积比的0.5%至3%酸溶液至所述水提取物,超声或回流提取0.5至3小时,过滤,水洗得到中性的沉淀;以及
(3)所述沉淀经硅胶柱层析得到式I的三萜类化合物。
9.根据权利要求8所述的方法,其中所述步骤(1)中提取所用的水用量按质量计,分别为绞股蓝干燥全草质量的1至5倍;
优选地,所述步骤(2)中的所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、乙酸、丙酸、丙二酸和丁酸中的一种或多种;
更优选地,所述步骤(3)中的所述柱层析是采用粒度为100至400目的硅胶;
特别优选地,所述柱层析的洗脱流动相为环己烷-丙酮体积比为25:1至15:1的混合溶剂;
尤其优选地,所述酸溶液与所述水提取物的体积比为1:3至1:10;
尤其特别优选地,所述步骤(2)中的所述酸为盐酸。
10.权利要求1至5中任一项所述的三萜类化合物或权利要求6或7所述的药物组合物在制备用于治疗炎性疾病、病症和/或损伤的药物中的用途;
优选地,所述炎性疾病、病症和/或损伤为急性炎性疾病、病症和/或损伤;
更优选地,所述炎性疾病、病症和/或损伤选自以下中的一种或多种:耳廓软骨膜炎、哮喘、过敏性鼻炎、鼻息肉、湿疹、牛皮癣、皮炎、神经性皮炎、搔痒症、结膜炎、风湿热、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、幼年型关节炎、痛风性关节炎、滑囊炎、腱鞘炎、关节囊炎、炎性肠病、自身免疫疾病、化学物质所诱导的炎症,和急性损伤诱导的炎症;
特别优选地,所述化学物质为二甲苯。
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