CN115368431B - 三萜类化合物及其制备方法与用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有下式I的三萜类化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、氘代物、14C标记物、溶剂化物、代谢产物或前药，其制备方法简单、重现性好、纯度高，具有较好的治疗神经退行性疾病的作用。

Description

三萜类化合物及其制备方法与用途
技术领域
本发明涉及药物技术领域，涉及三萜类化合物及其制备方法，本发明还涉及三萜类化合物在治疗神经退行性疾病方面的用途。
背景技术
阿尔茨海默病(AD)，又称原发性老年痴呆，是发生在中老年人群，不可逆、渐进性精神行为表现异常的神经退行性疾病，随年龄增加发病率明显增高，据估计折磨世界上两千万以上的人，并且其是最普遍的痴呆形式，给社会和家庭带来巨大的经济负担和人文问题。
阿尔茨海默病是一种进行性痴呆，主要表现为进行性认知障碍和记忆力损害，脑内乙酰胆碱(ACh)水平下降，并且由积聚的蛋白质分解产物所形成的大块沉积物即淀粉样斑和神经原纤维缠结积聚在脑中。
目前对于老年性痴呆并无特别有效的治疗药物，市场上已有或即将面世的治疗药物主要为胆碱能药物，常见的就是胆碱酯酶抑制剂。例如他克林是第一个被批准用于老年痴呆治疗的药物，但是由于肝毒性较大，目前已经基本退出临床使用。其他的类似药物多奈哌齐、卡巴拉汀等虽然安全性都有进一步提升，但副作用依旧不少。此外来自于中药千层塔提取物中的石杉碱甲也是一种高选择性胆碱酯酶抑制剂，具有较好的改善记忆和认知功能的作用，具有抗老年痴呆作用。
除了胆碱酯酶抑制剂之外，非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体阻断药-美金刚(memantine)可短期缓解临床症状与体征，但不能达根治目的。因此，研制和发现能够阻断阿尔茨海默病进程并逆转其发病的治疗方法，即显得至关重要。
目前原发性老年痴呆症的发病机理尚不十分清楚，原发性老年痴呆的动物模型的建立和药物研究方法也还不够成熟。目前所使用的动物研究模型主要为以下几种：①自然衰老动物模型；②长时间吸入高浓度臭氧所致脑衰老动物模型；③长期注射D-半乳糖所致衰老模型；④加速老化小鼠模型，损毁中枢胆碱能神经元实验性AD动物模型；⑤化学药物整体应用所致记忆障碍模型，例如腹腔注射东莨菪碱可使脑内ACh水平明显下降，诱导AD动物模型；⑥转基因小鼠模拟SDAT型痴呆模型等。观察方法主要为：避暗法、穿梭法、跳台法、迷宫法、电迷路法等都能较好的评价实验动物的学习能力和空间探索能力。
绞股蓝(Gynostemma pentaphyllum Makino.)又名七叶胆、福音草等，是葫芦科绞股蓝属植物。其中，绞股蓝皂苷是绞股蓝中的主要活性成分。药理实验和临床应用表明，具有降血脂、抗肿瘤、保护肝脏及增强肌体免疫功能等作用，主要用于治疗肝癌、肺癌、子宫癌、皮肤癌等癌细胞的增殖，另外对人体有滋补、镇静、催眠、抗紧张、促食欲、降胆固醇、降转氨酶等作用。
老年痴呆目前并无良好的预防或/和治疗药物。本发明人通过研究发现绞股蓝中的一类具有全新化学骨架结构的三萜类化合物具有较好的改善学习记忆的能力，可能在制备预防或/和治疗神经退行性疾病中具有广阔前景。绞股蓝中的三萜类化合物本身药理活性广泛，来自于天然植物，安全可靠，目前未见本发明所涉及的三萜类化合物用于治疗或/和预防神经退行性疾病的相关报道。
发明内容
本发明的主要目的是提供一种疗效确切、副作用少、天然安全的治疗神经退行性疾病的药物，以解决现有技术中的常见的药物例如他克林、多奈哌齐和卡巴拉汀等副作用明显、工艺复杂且成本较高的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种下式I的三萜类化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、氘代物、14C标记物、溶剂化物、代谢产物或前药，
其中，R1、R2、R3、R4和R5相同或不同且各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-12烷氧基、C2-12烯基、C2-12卤代烯基、C2-12炔基、C2-12卤代炔基、氰基、氨基或羧基。
进一步地，R1、R2、R3、R4和R5相同或不同且各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8卤代烯基、C2-8炔基或C2-8卤代炔基。
进一步地，R1、R2、R3、R4和R5相同或不同且各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、C1-5烷氧基、C2-5烯基、C2-5卤代烯基、C2-5炔基或C2-5卤代炔基。
进一步地，R1、R2、R3、R4和R5相同或不同且各自独立地选自氢、卤素、羟基或甲基；
进一步地，该卤素为氟、氯或溴；
进一步地，该卤素为氯。
进一步地，该三萜类化合物具有以下结构式：
进一步地，该三萜类化合物是通过酸水解法对绞股蓝水提取物进行水解得到的。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，包含上述三萜类化合物和药学上可接受的辅料。
进一步地，该辅料选自以下中的一种或多种：防腐剂、润滑剂、稀释剂、悬浮剂、促溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、芳香剂、着色剂、缓冲剂、崩解剂、润滑剂、掩蔽剂和抗氧化剂。
进一步地，该药物组合物进一步包含以下药物中的一种或多种：美金刚、他克林、石杉碱甲、利伐斯的明、多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀。
根据本发明的另一方面，提供了一种制备上述三萜类化合物的方法，其中该方法包括如下步骤：
(1)取适量的绞股蓝干燥全草作为原料，用水超声或回流提取1至3次，每次1至3小时，合并提取液，减压浓缩得到水提取物；
(2)添加一定体积比的0.5％至3％酸溶液至该水提取物，超声或回流提取0.5至3小时，过滤，水洗得到中性的沉淀；
(3)该沉淀经硅胶柱层析得到式I的三萜类化合物。
进一步地，该步骤(1)中提取所用的水用量按质量计，分别为绞股蓝干燥全草质量的1至5倍。
进一步地，该步骤(2)中的该酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、乙酸、丙酸、丙二酸和丁酸中的一种或多种；
进一步地，该步骤(3)中的该柱层析是采用粒度为100至400目的硅胶；
进一步地，该柱层析的洗脱流动相为石油醚-乙酸乙酯体积比为5:1至1:1的混合溶剂。
进一步地，该酸溶液与所述水提取物的体积比为1:3至1:10。
根据本发明的另一方面，提供了一种上述三萜类化合物或上述药物组合物在制备用于治疗神经退行性疾病的药物中的用途。
进一步地，该神经退行性疾病为智力缺陷疾病。
进一步地，该神经退行性疾病选自以下疾病中的一种或多种：阿尔茨海默氏症、路易小体痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森氏病相关的痴呆、与β-淀粉样蛋白相关的痴呆、学习能力缺陷、认知缺陷、记忆力缺陷、以及注意力缺陷与其引起的多动障碍和/或机能亢进病症。
本发明的有益效果：
绞股蓝为葫芦科(Cucurbitaceae)绞股蓝属植物绞股蓝[Gynostemmapentaphyllum(Thunb.)Makino]的干燥全草，为多年生攀缘草本，主要分布于中国、日本、朝鲜等国。现代药学研究表明，其主要药效成分是绞股蓝皂苷(Gypenoside，Gyp)，与人参皂苷的结构一样或十分接近。我们研究发现，从绞股蓝干燥全草中提取分离得到的一类具有新的化学结构的三萜类化合物在改善学习记忆能力方面的效果优于石杉碱甲，将其开发为治疗神经退行性疾病的药物可以扩大绞股蓝的应用范围，提高绞股蓝植物资源的利用价值。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，还可以根据这些附图获得其他的附图，而并不超出本申请要求保护的范围。
图1是Gypensapogenin I的化学结构式。
图2是Gypensapogenin I的氢谱。
图3是Gypensapogenin I的碳谱。
图4是Gypensapogenin I的单晶衍射图。其中O1、O2和O3分别代表三个氧元素。
具体实施方式
下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能如权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学物理手册，75th Ed.，1994来定义。另外，有机化学一般原理见“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999，和“March’s Advanced Organic Chemistry”，Michael B.Smith和Jerry March，John Wiley&Sons，New York：2007，因此所有的内容都融合了参考文献。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本发明所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本发明所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。
正如背景技术部分所描述的，现有的用于治疗神经退行性疾病或病症的常见药物例如他克林、多奈哌齐和卡巴拉汀等存在副作用明显、工艺复杂且成本较高的问题。为了解决上述问题，本发明提供了一种下式I的三萜类化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、氘代物、14C标记物、溶剂化物、代谢产物或前药，
其中，R1、R2、R3、R4和R5相同或不同且各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-12烷氧基、C2-12烯基、C2-12卤代烯基、C2-12炔基、C2-12卤代炔基、氰基、氨基或羧基。
本发明所使用的术语“盐”是指在制药上可接受的并且具有母体化合物的所需药理学活性的本发明化合物的盐。这类盐包括：与无机酸或与有机酸形成的酸加成的盐，所述的无机酸诸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；所述的有机酸诸如乙酸，丙酸，己酸，环戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，萘磺酸，樟脑磺酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸等；或在母体化合物上存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子或碱土金属离子取代时形成的盐；或与有机碱形成的配位化合物，所述的有机碱诸如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡糖胺等。
本发明所使用的术语“酯”是指本发明的化合物在体内(in vivo)水解的酯并且包括容易在人体内分解留下母体化合物或其盐的酯。合适的酯基包括例如衍生自药学上可接受的脂肪族羧酸(尤其链烷酸、链烯酸、环链烷酸和链烷二酸)的酯基，其中各烷基或烯基部分宜具有6个以下碳原子。特定酯的代表性实例包括(但不限于)甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
本发明所使用的术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
本发明所使用的术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergybarrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。
当本发明化合物或其前药的互变异构(例如，酮-烯醇互变异构)现象存在时，既要求保护它们分别的单个形式(例如，酮或烯醇形式)，也要求保护其任意比例的混合物。这同样适用于它们的立体异构体，例如，对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何(顺/反)异构体、阻转异构体等。
如有需要，可根据本领域已知的方法(例如液相色谱法)对互变异构体进行分离。这同样适用于它们的对映异构体，例如，采用手性固定相分离。此外，对映异构体可通过转化为非对映异构体进行分离，即与对映异构纯的辅助化合物偶连，随后分离所得的非对映异构体并裂解辅助残基。或者，本发明化合物的任何对映异构体可用光学纯原料由立体选择性合成获得。
本发明所使用的术语“氘代物”是指式I化合物基团中的一个或多个氢被氘所取代所生成的含氘化合物。
本发明所使用的术语“14C标记物”指在本发明化合物中，放射性核素碳-14(即14C)取代化合物中它的稳定同位素碳-12(即12C)，并以碳-14(即14C)作为标记的放射性标记化合物。
某些同位素标记的本发明的化合物(如用3H和14C标记的那些)用于化合物中和/或底物组织分布试验中。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易于制备和检测而特别优选。而且，含较重的同位素的取代基如氘(即2H)可具有某些治疗优势，这是因为其更好的代谢稳定性(如增加的体内半衰期或减小的剂量需求)并因此可在某些情况下优选使用。同位素标记的本发明的化合物可通常通过本领域公知的那些方法来制备，通过用合适的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂。
本发明所使用的术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸、乙醇胺或其混合物。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。当所述溶剂为水时，可以使用术语“水合物”。在一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与一个水分子相结合，比如一水合物；在另一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与多于一个的水分子相结合，比如二水合物；在又一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与少于一个的水分子相结合，比如半水合物。应注意，本发明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。
本发明所使用的术语“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式I所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。
除非另作说明，本发明的化合物所有合适的药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、氘代物、14C标记物、溶剂化物、代谢产物或前药都包含在本发明范围内。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1至C12烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、C7烷基、C8烷基、C9烷基、C10烷基、C11烷基和C12烷基。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1-12个碳原子、饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。在一些实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一些实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2(2-甲基丙基))，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3(1-甲基丙基))，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)等等。
本发明使用的术语“卤代”是指一个或多个卤素取代基，即一个或多个氯，氟，溴或碘原子。
本发明使用的术语“烯基”或“烯基基团”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“顺”和“反”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、1-丙烯基(即，丙烯基，-CH＝CH-CH3)等等。
本发明使用的术语“炔基”或“炔基基团”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(即，丙炔基，-C≡C-CH3)，等等。
在一种优选的实施方式中，R1、R2、R3、R4和R5相同或不同且各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8卤代烯基、C2-8炔基或C2-8卤代炔基。
在一种优选的实施方式中，R1、R2、R3、R4和R5相同或不同且各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、C1-5烷氧基、C2-5烯基、C2-5卤代烯基、C2-5炔基或C2-5卤代炔基。
在一种优选的实施方式中，R1、R2、R3、R4和R5相同或不同且各自独立地选自氢、卤素、羟基或甲基；
在一种优选的实施方式中，该卤素为氟、氯或溴；
在一种优选的实施方式中，该卤素为氯。
在一种优选的实施方式中，该三萜类化合物具有以下结构式：
在一种优选的实施方式中，该三萜类化合物是通过酸水解法对绞股蓝水提取物进行水解得到的。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，包含上述三萜类化合物和药学上可接受的辅料。
采用有效剂量的本发明的上述三萜类化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、氘代物、14C标记物、溶剂化物、代谢产物或前药以及药学上可接受的辅料用于生产药物组合物。活性化合物的剂量可随给药途径、患者的年龄和体重、待治疗疾病的性质和严重程度和类似因素而变化。
本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。
在一种优选的实施方式中，该辅料选自以下中的一种或多种：防腐剂、润滑剂、稀释剂、悬浮剂、促溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、芳香剂、着色剂、缓冲剂、崩解剂、润滑剂、掩蔽剂和抗氧化剂。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的辅料一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
在本领域技术人员的理解范围内，所提及的辅料仅具有说明性特性且并不旨在具有限制性特性。
其中，防腐剂的非限制性实例包括但不限于苯甲酸、EDTA、酚酸、山梨酸、苯甲醇、异丙醇、氯化苯甲乙氧铵、溴硝丙二醇、尼泊金丁酯、溴化十六烷基三甲铵、氯己定、三氯叔丁醇、氯甲酚、甲酚、羟苯乙酯、甘油、亚胺脲(imidurea)、尼泊金甲酯、苯酚、苯氧基乙醇、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸钾、丙二醇、尼泊金丙酯、苯甲酸钠、丙酸钠、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠及其混合物。
其中，润滑剂的非限制性实例包括但不限于硬脂酸钙、低芥子酸菜籽油、甘油基棕榈酸硬脂酸酯、氢化植物油、氧化镁、矿物油、泊咯沙姆、聚乙二醇、聚乙烯醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酰基富马酸钠、硬脂酸、灭菌的玉米淀粉、滑石粉、硬脂酸锌及其混合物。
其中，稀释剂的非限制性实例包括但不限于磷酸钙、硫酸钙、羧甲基纤维素钙、纤维素、醋酸纤维素、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精、葡萄糖、果糖、甘油基硬脂酸棕榈酸酯(glycerylpalmitostearate)、高岭土、乳糖醇、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、麦芽糖、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、粉状纤维素、预胶化淀粉、硅酸化微晶纤维素、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖、滑石、氢化植物油及其混合物。
其中，悬浮剂的非限制性实例包括但不限于海藻酸、膨润土、卡波姆(carbomer)、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素、糊精、明胶、瓜尔胶、黄原胶、高岭土、硅酸铝镁、麦芽糖醇、甲基纤维素、聚山梨酯(polysorbate)、聚维酮、藻酸丙二酯、藻酸钠、脱水山梨醇酯、黄芪胶及其混合物。
其中，促溶剂的非限制性实例包括但不限于氯化苯甲烃铵、海狸油、环糊精、聚氧乙烯醚、甘油基单硬脂酸酯、卵磷脂、泊咯沙姆、聚山梨醇酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、脱水山梨醇酯、硬脂酸及其混合物。
其中，稳定剂的非限制性实例包括但不限于阿拉伯胶、白蛋白、聚乙烯醇、海藻酸、膨润土、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、硅胶、环糊精、甘油基单硬脂酸酯、羟丙基甲基纤维素、硅酸铝镁、丙二醇、丙二醇藻酸酯、藻酸钠、蜡、黄原胶及其混合物。
其中，润湿剂的非限制性实例包括但不限于甘油、丙二醇、山梨醇、甘油三乙酸酯及其混合物。
其中，崩解剂的非限制性实例包括但不限于海藻酸、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、微晶纤维素、硅胶、交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)、交联聚维酮(crospovidone)、硅酸铝镁、甲基纤维素、波拉克林(polacrilin)、聚维酮、藻酸钠、羟乙酸淀粉钠、淀粉及其混合物。
其中，乳化剂的非限制性实例包括但不限于果胶、大豆卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、蓖麻油和泊洛沙姆。
其中，甜味剂的非限制性实例包括但不限于糖醇，例如山梨糖醇、木糖醇；单糖，包括蔗糖、葡萄糖、果糖和乳糖；山梨糖醇、甘露糖醇、甘油、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇糖浆、异麦芽糖醇、乳糖醇；以及糖的混合物，包括葡萄糖浆；转化糖浆、高含糖量的糖浆；以及麦芽或麦芽提取物。
其中，着色剂的非限制性实例包括但不限于二氧化钛、黄酮染料、异喹啉染料、多烯着色剂、吡喃着色剂、萘醌染料、醌和蒽醌染料、苯并吡喃染料、苯并吡喃酮染料以及靛类染料和吲哚着色剂。其实例为焦糖着色、胭脂树红、叶绿酸、胭脂虫红、甜菜苷、姜黄、番红花、红辣椒、番茄红素、露兜树和蝶豆花。
其中，崩解剂的非限制性实例包括但不限于改性纤维素胶、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮、乙醇酸淀粉、微晶纤维素、预胶凝化淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物、烷基纤维素酯、羟烷基纤维素酯、羧基烷基纤维素酯、藻酸盐、微晶纤维素及其多晶型、离子交换树脂、树胶、甲壳素、壳聚糖、粘土、结冷胶、交联泼拉克林共聚物、琼脂、明胶、糊精、丙烯酸聚合物、羧甲基纤维素钠/钙、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、虫胶或其混合物。
其中，抗氧化剂的非限制性实例包括但不限于维生素E(即生育酚)、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、依地酸和依地酸盐。
在一种优选的实施方式中，该药物组合物进一步包含以下药物中的一种或多种：美金刚、他克林、石杉碱甲、利伐斯的明、多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀。
本发明化合物可以与一种或多种其他用于治疗神经退行性疾病的附加治疗剂同时，或在其之前或之后给药。本发明化合物可以与其他附加治疗剂通过相同或不同给药途径分别给药，或与之以同一药物组合物形式给药。
其中，美金刚为新型非竞争性NMDA受体拮抗剂，对N-甲基-D-天冬氨酸受体发挥选择拮抗作用，调节其兴奋性，从而起到保护神经细胞功能的作用；盐酸美金刚具有促进脑源性神经释放营养因子的作用，促进神经细胞功能及认知功能的恢复，临床用于治疗中、重度老年性痴呆，震颤麻痹综合征。
其中，他克林属于胆碱酯酶抑制剂药，其抑制脑内AChE，增加脑内ACh含量；促进脑内ACh的释放；增加大脑皮质和海马的N-R密度；促进脑组织对葡萄糖的利用，改善学习、记忆能力的降低，临床用于治疗阿尔茨海默痴呆(与磷脂酰胆碱合用)，可延缓病程6～12个月，提高患者的认知能力和自理能力。
其中，石杉碱甲是从石杉科植物蛇足石杉(Huperzia serrata(Thunb.ex Murray)Trev.)中提取的一种石松生物碱，20世纪80年代发现其在治疗老年性痴呆症(Alzheimerdisease，AD)、增强学习记忆作用、改善空间记忆障碍等方面具有显著功效，成为全球关注的研究热点之一。近年来，石杉碱甲药理作用的研究不断深化扩展，显示出多方位、多角度的抗衰促智作用。主要表现为：抑制乙酰胆碱酶活性、调节氧自由基系统、保护大脑缺氧缺血损伤、提高学习记忆能力等。动物试验和临床研究均表明，石杉碱甲作为一种胆碱酯酶抑制剂，对真性胆碱酯酶即乙酰胆碱酯酶(AChE)具有选择性抑制作用，容易透过血脑屏障，具有促进记忆再现和增强记忆保持的作用。
其中，利伐斯的明既是乙酰胆碱酯酶竞争性抑制剂，具有促进胆碱能神经传导的作用；也是一种氨基甲酸酯乙酰胆碱酯酶抑制剂，可假性不可逆地同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶，提高脑中乙酰胆碱的水平，对海马和脑皮质有高度的区域选择性，临床上用于轻到中度的阿尔茨海默型痴呆和阿尔茨海默病的治疗。
其中，多奈哌齐属六氢吡啶类氧化物，是第二代特异的可逆性中枢乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，对外周AChE作用很小，其通过抑制AChE活性，使突触间隙乙酰胆碱(ACh)的分解减慢，从而提高ACh的含量，改善阿尔茨海默病(AD)患者的认知功能，其抑制乙酰胆碱酯酶活性的强度是抑制丁酰胆碱酯酶的570倍，具有较高的选择性，临床上用于轻度或中度阿尔茨海默型痴呆症状的治疗。
其中，加兰他敏为AchE抑制剂，其注射液和片剂已成功地用于小儿麻痹后遗症、重症肌无力、肠麻痹的治疗及作为抗箭毒类药物和手术麻醉后的催醒剂。随着人们对老年性痴呆的发病机理认识的深入，认为老年性痴呆是由于大脑皮质胆碱乙酰基转移酶(CAT)缺损而引起的，痴呆的严重程度和记忆的缺损与皮质的胆碱能传导有关，于是80年代初开始了用AchE抑制剂的加兰他敏治疗老年性痴呆的研究。1987年美国的Davis Binnie率先获得了用加兰他敏治疗老年性痴呆的专利。此后，很多国家相继开展了大量的与此相关的药效学和药代动力学实验。试验结果表明，作为第二代胆碱酯酶抑制剂的加兰他敏在神经突触中通过与乙酰胆碱竞争结合乙酰胆碱酯酶，阻断此酶对乙酰胆碱的降解，进而增加脑内乙酰胆碱的浓度。
其中，卡巴拉汀通过抑制乙酰胆碱酯酶来增加脑中释放胆碱能的神经元的功能，从而改善阿尔茨海默病患者的认知作用，其在脑内的海马和皮质区有高度选择性作用。此外，卡巴拉汀还可以减慢淀粉样蛋白p-淀粉样前体蛋白(APP)片段的形成，而淀粉样斑块是阿尔茨海默病的主要病理特征之一。
根据本发明的另一方面，提供了一种制备上述三萜类化合物的方法，其中该方法包括如下步骤：
(1)取适量的绞股蓝干燥全草作为原料，用水超声或回流提取1至3次，每次1至3小时，合并提取液，减压浓缩得到水提取物；
(2)添加一定体积比的0.5％至3％酸溶液至该水提取物，超声或回流提取0.5至3小时，过滤，水洗得到中性的沉淀；
(3)该沉淀经硅胶柱层析得到式I的三萜类化合物。
在一种优选的实施方式中，该步骤(1)中提取所用的水用量按质量计，分别为绞股蓝干燥全草质量的1至5倍。
在一种优选的实施方式中，该步骤(2)中的该酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、乙酸、丙酸、丙二酸和丁酸中的一种或多种；
在一种优选的实施方式中，该步骤(3)中的该柱层析是采用粒度为100至400目的硅胶；
在一种优选的实施方式中，该柱层析的洗脱流动相为石油醚-乙酸乙酯体积比为5:1至1:1的混合溶剂。
在一种优选的实施方式中，该酸溶液与所述水提取物的体积比为1:3至1:10。
根据本发明的另一方面，提供了一种上述三萜类化合物或上述药物组合物在制备用于治疗神经退行性疾病的药物中的用途。
在一种优选的实施方式中，该神经退行性疾病为智力缺陷疾病。
在一种优选的实施方式中，该神经退行性疾病选自以下疾病中的一种或多种：阿尔茨海默氏症、路易小体痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森氏病相关的痴呆、与β-淀粉样蛋白相关的痴呆、学习能力缺陷、认知缺陷、记忆力缺陷、以及注意力缺陷与其引起的多动障碍和/或机能亢进病症。
在本发明中，术语“治疗”也包括“预防”，除非存在与此相反的具体说明。术语“治疗(的)”和“治疗(地)”应该作相应的理解。
本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
本发明使用的术语“预防”指疾病或障碍的风险的减少(即：使疾病的至少一种临床症状在主体内停止发展，该主体可能面对或预先倾向面对这种疾病，但还没有经历或表现出疾病的症状)。
本发明还提供了一种预防神经退行性疾病的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的上述三萜类化合物或上述药物组合物。
本发明所使用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有意义的患者益处的各活性组分的总量。当使用单独的活性成分单独给药时，该术语仅指该成分。当组合应用时，该术语则是指不论组合、依次或同时给药时，都引起治疗效果的活性成分的组合量。由此意味着在适当的给予时，任何量的化合物足以在它给予的患者中达到所希望的预防或者治疗效果。通常，取决于待预防或者治疗的病症以及给予的途径。在给予日剂量为约0.01mg到约100mg/kg动物体重时即可以获得大致满意的结果，优选给予单一日剂量。对于大型哺乳动物而言，总的日剂量为约0.1mg到约1000mg，优选为约0.2mg到约50mg。在70kg的成年人情况中，总的日剂量大致为约0.2mg到200mg。所述剂量方案可以调整从而能提供最佳治疗响应。给予的量，给予的途径和进一步的治疗方案可能由治疗的临床医师决定，取决于例如：年龄、性别、患者的一般病症以及待治疗的疾病/症状的性质和严重性等因素。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。
实施例
制备实施例一
绞股蓝干燥全草50Kg，加水100L回流提取2小时，减压浓缩至5L，加1％盐酸水溶液1L，回流1小时，过滤，收集沉淀，经硅胶柱层析，以石油醚-乙酸乙酯(2:1)洗脱，重结晶得到4.3g的Gypensapogenin I。
制备实施例二
绞股蓝干燥全草50Kg，加水200L回流提取1小时，减压浓缩至5L，加2％盐酸水溶液1L，回流1小时，过滤，收集沉淀，经硅胶柱层析，以石油醚-乙酸乙酯(1:1)洗脱，重结晶得到4.1g的Gypensapogenin I。
制备实施例三
绞股蓝干燥全草50Kg，加水100L回流提取2小时，减压浓缩至5L，加1.5％盐酸水溶液1L，回流3小时，过滤，收集沉淀，经硅胶柱层析，以石油醚-乙酸乙酯(3:1)洗脱，重结晶得到3.2g的Gypensapogenin I。
Gypensapogenin I的氢谱、碳谱和质谱数据：
1H-NMR(CDCl3,400M)δH:5.88,4.38,3.82,3.15,2.20,2.15,2.10,1.94,1.90,1.80,1.78,1.71,1.70,1.60,1.55,1.25,1.23,1.20,1.12,1.10,0.86,0.84,0.83；
13C-NMR(CDCl3,100M)δC:201.0,149.9,132.8,130.0,106.8,83.9,74.3,73.8,48.3,47.1,44.9,39.1,38.3,37.5,32.6,32.0,31.9,31.1,27.1,26.5,26.4,25.9,25.3,25.2,24.0,22.5,20.2,19.0,15.0,12.6；
ESI-MS：453.7(C30H44O3+H)。
Gypensapogenin I的单晶衍射数据：
C30H44O3(M＝452.65g/mol)的晶体数据：该晶体属正交晶系，空间群P212121(编号19)， Z＝4，T＝150.00(10)K，μ(Cu Kα)＝0.575mm-1，Dcalc＝1.187g/cm3，测量的7830次反射(3.922°≤2Θ≤148.812°)，4370次唯一的(Rint＝0.0546,Rsigma＝0.0659)，这些数据是在所有计算中使用的。最终R1为0.1277(I>2σ(I))，wR2为0.3306(所有数据)。
药理活性评价
取6～8周，雄性，C57BL/6J小鼠30只(购自北京华阜康生物科技股份有限公司)，适应性饲养1周后，随机分成6组，每组5只。分别为正常对照组、模型对照组、阳性对照组、高剂量组、中剂量组、低剂量组。正常对照组、模型对照组分别每天灌胃0.5％CMC-Na(购自于成都市科龙化工试剂厂，分析纯，批号：41927)溶液(给药体积，0.2ml/10g)，阳性对照组每天灌胃石杉碱甲(购自于上海复旦复华药业有限公司，批号201003)溶液(给药体积，0.2ml/10g)，药物组分别灌胃不用浓度的药液(给药体积，0.2ml/10g)。连续给药2周后，除正常组外，腹腔注射东莨菪碱(成都埃法生物科技有限公司，批号DST210405-034，纯度大于98％)溶液1mg/kg，注射体积0.1ml/10g，连续注射5天。通过Y迷宫试验，以小鼠受到电击后逃避到安全区的次数作为考察指标，考察老鼠簕提取物对小鼠学习记忆能力的影响(实验结果见表1)。
表1小鼠Y迷宫学习记忆能力试验结果
(△△△表示与正常对照组比较p<0.001；**表示与模型组比较p<0.01；*表示与模型组比较p<0.05)
试验结果表明：小鼠通过腹腔注射东莨菪碱后，模型组小鼠的学习记忆能力，与正常组相比，明显下降；而阳性对照组合给药组小鼠，相比模型组小鼠的学习记忆能力得到了明显的改善，其中石杉碱甲和高中剂量GypensapogeninI组的正确次数显著提高。
以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体结构及特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。
以上对本申请实施例进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本申请的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明仅用于帮助理解本申请的方法及其核心思想。同时，本领域技术人员依据本申请的思想，基于本申请的具体实施方式及应用范围上做出的改变或变形之处，都属于本申请保护的范围。综上所述，本说明书内容不应理解为对本申请的限制。

Claims (14)

1.一种以下结构式的三萜类化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的三萜类化合物，其中所述三萜类化合物是通过酸水解法对绞股蓝水提取物进行水解得到的。
3.一种药物组合物，包含权利要求1或2所述的三萜类化合物和药学上可接受的辅料。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述辅料选自以下中的一种或多种：防腐剂、润滑剂、稀释剂、悬浮剂、促溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、芳香剂、着色剂、缓冲剂、崩解剂、润滑剂、掩蔽剂和抗氧化剂。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含以下药物中的一种或多种：美金刚、他克林、石杉碱甲、利伐斯的明、多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀。
6.一种制备权利要求1或2所述的三萜类化合物的方法，其中所述方法包括如下步骤：
(1)取适量的绞股蓝干燥全草作为原料，用水超声或回流提取1至3次，每次1至3小时，合并提取液，减压浓缩得到水提取物；
(2)添加一定体积比的0.5％至3％酸溶液至所述水提取物，超声或回流提取0.5至3小时，过滤，水洗得到中性的沉淀；
(3)所述沉淀经硅胶柱层析得到权利要求1所示的三萜类化合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述步骤(1)中提取所用的水用量按质量计，分别为绞股蓝干燥全草质量的1至5倍。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述步骤(2)中的所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、乙酸、丙酸、丙二酸和丁酸中的一种或多种。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述步骤(3)中的所述柱层析是采用粒度为100至400目的硅胶。
10.根据权利要求6所述的方法，其中所述柱层析的洗脱流动相为石油醚-乙酸乙酯体积比为5:1至1:1的混合溶剂。
11.根据权利要求6所述的方法，其中所述酸溶液与所述水提取物的体积比为1:3至1:10。
12.权利要求1或2所述的三萜类化合物或权利要求3至5中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗神经退行性疾病的药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述神经退行性疾病为智力缺陷疾病。
14.根据权利要求12所述的用途，其中所述神经退行性疾病选自以下疾病中的一种或多种：阿尔茨海默氏症、路易小体痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森氏病相关的痴呆、与β-淀粉样蛋白相关的痴呆、学习能力缺陷、认知缺陷、记忆力缺陷、以及注意力缺陷与其引起的多动障碍和/或机能亢进病症。
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Inventor after: Tan Daopeng

Inventor after: He Yuqi

Inventor after: Lu Yanliu

Inventor after: Qin Lin

Inventor after: Zhang Qianru

Inventor after: Lu Anjing

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GR01 Patent grant
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