ES2292643T3 - Tratamiento de los efectos colaterales de la estatina. - Google Patents
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Abstract
Uso de uridina uno de sus precursores biológicos seleccionados de monofostato de uridina, trifosfato de uridina, ácido orótico, dihidroorotato, triacetil uridina y N-carbamoilaspartato, o una sal, éster o tautómero de éste y por lo menos un compuesto de Fórmula (I) en donde R1 se selecciona de H o alquilo C1-16; R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionados de H, hidroxi, alquilo C1-16.alcoxi C1-6, alquenilo C1-6, alquenoxi C1-6, alquinilo C1-6 o alquinoxi C1-6; y R4 es alquilo, alquenilo, alcoxi, alquenoxi, alquilol o alquenilol; En preparación de un medicamento para el tratamiento de uno o más efectos colaterales de terapia de droga.
Description
Tratamiento de los efectos colaterales de la
estatina.
La presente invención se relaciona de manera
general con el tratamiento del dolor muscular y/o la fatiga y con
métodos para el tratamiento de efectos colaterales de la terapia de
estatina. En particular, la invención se relaciona con el uso de
ciertas benzoquinonas sustituidas, por ejemplo coenzimas Q,
particularmente con enzima Q10 (Q10) en terapia de combinación con
otros agentes tales como uridina, sus sales, ésteres, tautómeros o
ciertos precursores biológicos de estos ("compuestos relacionados
con la uridina"). La invención también está dirigida a
composiciones, usos y paquetes o kits de combinación relacionados
con los métodos de tratamiento.
Existen numerosas terapias de droga tales como
la AZT, corticosteroides, agentes quimioterapéuticos para el cáncer
y drogas hipercolesterolémicas, que son conocidas por dar origen a
efectos colaterales potencialmente serios. Estos efectos pueden
deshabilitarse y pueden durar durante el tratamiento de la droga
causante o aun después de que se completa el tratamiento con la
droga no afectando solo la capacidad individual de trabajar si no
también el desempeño en tareas simples involucradas en la vida
diaria. Un grupo particular de drogas cuyos efectos colaterales son
bien reconocidos son las estatinas que son comúnmente utilizadas
para tratar hipercolesterolemia, una causa principal de enfermedad
cardiovascular.
La enfermedad cardiovascular es un término que
comprende un amplio rango de enfermedades y síndromes que se
relacionan con el daño de la función del corazón y su red asociada
de vasos sanguíneos dentro del cuerpo. A pesar de décadas de
declinación de la taza de muerte un tercio de todas las muertes en
los Estados Unidos la enfermedad cardiovascular es aun la causa
simple más común de muerte que cuenta aproximadamente un tercio de
todas las muertes de los Estados unidos en 1997. La enfermedad
cardiovascular tiene muchas causas y se caracteriza por
interacciones complejas entre los órganos del corazón, los vasos
sanguíneos, los periféricos y los tejidos. Algunos tipos de
enfermedad cardiovascular tal como la enfermedad cardiaca coronaria
o el ataque puede ocurrir de manera precisa sin advertencia, a
menudo con severas consecuencias, que incluyen la muerte.
Médicamente estas son manejadas con tratamiento agresivo (drogas y
cirugía) seguidas por tratamiento crónico para evitar la
recurrencia. Otros tipos de enfermedades cardiovasculares tales como
la hipertensión (presión sanguínea alta) y la hiperlipidemia
(colesterol alto) progresan lentamente, a menudo sin síntomas
notorios, y se deben manejar mediante dieta y terapia crónica de
droga a largo plazo.
Aunque el colesterol es un componente esencial
de un cuerpo que funciona de manera saludable, se requiere para la
formación de las membranas funcionales, las hormonas esteroides y
los ácidos biliares, los niveles excesivos, particularmente cuando
se asocian con lipoproteínas de baja densidad (los LDL), constituyen
un riesgo para la salud. Se ha establecido de manera clara que
existe una relación de causa a efecto entre la hipercolesterolemia
(exceso de los niveles del colesterol en la sangre) y la enfermedad
y mortalidad de la enfermedad de arteria coronaria (corazón). De
las muertes que resultan de la enfermedad cardiovascular, más de
los tres cuartos se pueden atribuir a la aterosclerosis y a sus
complicaciones.
La aterosclerosis es una enfermedad generalizada
de las arterias que desarrolla de una manera libre de síntomas
durante muchos años. El resultado más común de la aterosclerosis es
la enfermedad cardiaca coronaria, seguido por ataque y enfermedad
vascular periférica. La concentración de colesterol elevada en la
sangre es un factor de riesgo principal en el desarrollo de la
aterosclerosis. En situaciones de niveles de colesterol de sangre
excesivos el colesterol se deposita gradualmente sobre las paredes
de la arteria junto con otras grasas, dando como resultado el
acumulamiento que afecta el flujo libre de la sangre, con resultados
potencialmente severos. Para disminuir los altos niveles de
colesterol, los pacientes son tratados con un rango de drogas,
comúnmente conocidos como las estatinas, que incluyen la
atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina,
cerivastatina y fluvastatina. Estos actúan disminuyendo los niveles
de colesterol en la sangre/tejido.
Las estatinas también se han reportado de manera
reciente por tener una utilidad potencial en el tratamiento de la
demencia (The Lancet, 2000: 356; 1627-1631) y varios
canceres, por ejemplo, de la próstata, piel, pulmón, colon, vejiga,
útero y riñón (Arch. Intern. Med. 2000, 160:
2363-2368).
Sin embargo, existe un número de efectos
colaterales potencialmente serio asociados con la terapia de la
estatina, que incluyen la rabdomiolisis, dolor de cabeza, dolor de
articulación, fiebre, dolor muscular, dolor de espalda, cólico
abdominal, afecciones del sueño, rinitis, sinusitis, estimulación
del reflejo de tos, mareo y fatiga. De las contraindicaciones para
este grupo de drogas, dos de las más comunes son la fatiga y/o el
dolor muscular (a menudo denominado "mialgia"). En casos
severos estos síntomas pueden conducir a la sensación indeseable de
la terapia vital. En casos raros, se ha reportado desgaste muscular
severo (rabdomiolisis) el riesgo de efectos colaterales adversos
durante el tratamiento con las estatinas se incrementan con
administración con otras drogas tales como la ciclosporina, los
derivados de ácido fibrico (por ejemplo gemfibrozii), ertiromicina,
niacina y otros antifúngicos. Síntomas similares a aquellos
experimentados por pacientes que tienen terapia con estatina
también se pueden experimentar por pacientes que tiene terapia con
otras drogas, o se pueden experimentar como resultado de un estado
de enfermedad.
Así, subsiste la necesidad del tratamiento del
dolor muscular y fatiga general y especialmente para el tratamiento
de los efectos colaterales asociados con ciertas terapias de droga,
particularmente los efectos colaterales asociados con la terapia de
estatina.
Se ha encontrado que ciertas benzoquinonas
sustituidas, tales como las Coenzimas Q, particularmente Q10, se
pueden utilizar para tratar el dolor y la fatiga muscular y para
tratar los efectos colaterales adversos asociados con algunas
terapias de droga. En particular, el reverso o la prevención de los
efectos colaterales adversos relacionados con la terapia de
estatina se puede lograr al administrar ciertas benzoquinonas
sustituidas simultáneamente, secuencialmente o separadamente con la
administración de la uridina, ciertos de sus precursores biológicos
o una sal, éster o tautómero de este. Estos compuestos pueden por lo
tanto suministrar una terapia adjunta útil a ciertas terapias de
droga.
La US5316765, EP0383432 y la US 4929437 describe
el uso de ubiquinona Q10 (el compuesto preferido de fórmula (I))
para tratar los efectos colaterales de la terapia de estatina; la
W09316704 el uso de ubiquinona Q10 para tratar los efectos
colaterales del tratamiento de cáncer.
La BE1005939, DE2462312 y la BASE DE DATOS WPI
Sección Ch, semana 198345 Derwent Publication Ltd., Londres, GB;
Clase B03, AN 1983-813471 XP002311568 & SU 988
814A (ORDZHONIKIDZE CHEM-PHARM) 15 de enero 1983
describe el uso de ácido orótico para el tratamiento de condiciones
como la fatiga bajo estrés físico, fatiga, migraña. Sin embargo,
estos documentos no mencionan de ninguna forma el tratamiento de los
efectos colaterales de la administración de droga. De estos
documentos no es posible predecir si el ácido orótico podría ser
efectivo para tratar estos síntomas específicos, dejando solo su
uso en combinación con compuestos de fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo a una modalidad de la presente
invención se suministra el uso de uridina, uno de sus precursores
biológicos seleccionados de monofosfato de uridina, trifosfato de
uridina, ácido orótico, dihidroorotato, triacetil uridina y
N-carbamoilaspartato, o una sal, éster o tautómero
de este y por lo menos un compuesto de fórmula (I)
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\vskip1.000000\baselineskip
En
donde
R_{1} se selecciona de H o alquilo
C_{1-16};
R_{2} y R_{3} son cada uno
independientemente seleccionado de H, hidroxi, alquilo
C_{1-16}, alcoxi C_{1-6},
alquenilo C_{1-6}, alquenoxi
C_{1-6}, alquinilo C_{1-6} o
alquinoxi C_{1-6}, y
R_{4} es alquilo, alquenilo, alcoxi,
alquenoxi, alquilol o alquenilol;
En preparación de un médicamente para el
tratamiento de uno o más efectos colaterales de terapia de
droga.
De acuerdo con otra modalidad de la presente
invención se suministra una composición que comprende uridina, uno
de sus precursores biológicos seleccionado de monofosfato de
uridina, trifosfato de uridina, ácido orótico, dihidroorotato,
triacetil uridina y N-carbamoilaspartato, o una sal,
éster o tautómero de este y por lo menos un compuesto de fórmula
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R_{1} se selecciona de H o alquilo
C_{1-16};
R_{2} y R_{3} son cada uno
independientemente seleccionados de H, hidroxi, alquilo
C_{1-16}, alcoxi C_{1-6},
alquenilo C_{1-6}, alquenoxi
C_{1-6}, alquinilo C_{1-6} o
alquinoxi C_{1-6}; y
R_{4} es alquilo, alquenilo; alcoxi,
alquenoxi, alquilol o alquenilol;
y por lo menos una estatina, preferiblemente la
por lo menos una estatina seleccionada de atorvastatina,
simvastatina, pravastatina, lovastatina, cerivastatina y
fluvastatina.
En una modalidad adicional de la presente
invención se suministra un paquete o kit de combinación que
comprende uridina, uno de sus precursores biológicos seleccionados
de monofosfato de uridina, trifosfato de uridina, ácido eróticos,
dihidroorotato, triacetil uridina y
N-carbamoilaspartato, o una sal, éster o tautómero
de éstos y por lo menos un compuesto de Fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
En
donde
R_{1} se selecciona de H o alquilo
C_{1-16};
R_{2} y R_{3} son cada uno
independientemente seleccionados de H, hidroxi, alquilo
C_{1-16}, alcoxi C_{1-6},
alquenilo C_{1-6}, alquenoxi
C_{1-6}, alquinilo C_{1-6} o
alquinoxi C_{1-6}; y
R_{4} es alquilo, alquenilo, alcoxi,
alquenoxi, alquilol o alquenilol;
Y por lo menos una estatina, preferiblemente la
por lo menos una estatina seleccionada de atorvastatina,
simvastatina, pravastatina, lovastatina, cerivastatina y
fluvastatina, en donde dicho paquete o kit se adapta para la
administración simultánea, secuencial o separada de la estatina,
uridina, uno de sus precursores biológicos o una sal, éster o
tautómero de éste y el compuesto de fórmula (I).
La Figura i describe gráficamente la ausencia
creciente de dolor muscular en un paciente que toma Q 10 como se
determinó durante un período de 30 días.
A lo largo de esta especificación y
reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo requiera de
otra manera, la palabra "comprende" y las variaciones tales
como "comprenden" y "que comprende" será entendida por
implicar la inclusión de un estado entero o etapa o grupo de enteros
pero no la exclusión de ningún otro entero o etapa o grupo de
enteros.
Como se utiliza aquí, el término alquilo se
refiere residuos de hidrocarburo completamente saturados de cadena
recta o cíclica ramificada preferiblemente, cadena recta o alquilo
ramificado. Ejemplos de alquilo de cadena recta y ramificada
incluyen alquilo C_{1-20}, tal como metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, amilo, isoamilo,
sec-amilo, 1,2-dimetilpropilo,
1,1-dimetilpropilo, hexilo,
4-metilpentilo, 1-metilpentilo,
2-metilpentilo, 3-metilpentilo,
1,1-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
3,3-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
1,2,2-trimetilpropilo,
1,1,2-trimetilpropilo, heptilo,
5-metilhexilo, 1-metilhexilo,
2,2-dimetilpentilo,
3,3-dimetilpentilo,
4,4-dimetilpentilo,
1,2-dimetilpentilo,
1,3-dimetilpentilo,
1,4-dimetilpentilo,
1,2,3-trimetilburilo,
1,1,2-trimetilburilo,
1,1,3-trimetilburilo, octilo,
6-metilheptilo, 1-metilheptilo,
1,1,3,3-tetrametilbutilo, nonilo, 1-, 2-, 3-, 4-,
5-, 6- o 7-metil-octilo, 1-, 2-,
3-, 4- o 5-etilheptilo, 1-, 2-, o
3-propilhexilo, decilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-
y 8-metilnonilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- o
6-etiloctilo, 1-, 2-, 3- o
4-propilheptilo, undecilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,
7-, 8 o 9 metildecilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-etilnonilo, 1-, 2-, 3-, 4- o
5-propiloctilo, 1-, 2- o
3-butilheptilo, 1-pentilhexilo,
dodecilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- o
10-metilundecilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u
8-etildecilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- o
6-propilnonilo, 1-, 2-, 3- o
4-butiloctilo,
1-2-pentilheptilo y similares. Otros
ejemplos de alquilo incluyen alquilo C_{21-25},
alquilo C_{26-30}, alquilo
C_{31-35}, alquilo C_{36-40},
alquilo C_{41-46}, alquilo
C_{50-55}, y alquilo C_{56-60}.
Ejemplos de alquilo cíclico incluye grupos alquilo mono o
policíclicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, y
similares.
Como se utiliza aquí el término "alquenilo"
denota grupos formados de residuos de hidrocarburo de cadena recta,
ramificada o cíclica que contienen por lo menos un doble enlace
carbono-carbono que incluye grupos alquilo o
cicloalquilo etilenicamente mono, di o polisaturados como se
definieron previamente. Ejemplos de alquenilo incluyen alquenilo
C_{1-20}, tal como vinilo, alilo,
1-metilvinilo, butenilo,
iso-butenilo,
3-metil-2-butenilo,
1-pentenilo, ciclopentenilo,
1-metil-ciclopentenilo,
1-hexenilo, 3-hexenilo,
ciclohexenilo, 1-heptenilo,
3-heptenilo, 1-octenilo,
ciclooctenilo, 1-nonenilo,
2-nonenilo, 3-nonenilo,
1-decenilo, 3-decenilo,
1,3-butadienilo, 1-4,pentadienilo,
1,3-ciclopentadienilo,
1,3-hexadienilo, 1,4-hexadienilo,
1,3-ciclohexadienilo,
1,4-ciclohexadienilo,
1,3-cicloheptadienilo,
1,3,5-cicloheptatrienilo y
1,3,5,7-ciclooctatetraenilo.
Otros ejemplos de grupos alquenilo incluyen
alquenilo C_{10-15}, alquenilo
C_{16-20}, alquenilo C_{21-25},
alquenilo C_{26-30}, alquenilo
C_{31-35}, alquenilo C_{36-40},
alquenilo C_{41-45}, alquenilo
C_{46-50}, alquenilo C_{51-55},
alquenilo C_{56-60}, alquenilo
C_{61-65}, alquenilo C_{66-70} y
alquenilo C_{71-80}. Cada uno de estos puede
contener uno o más ramas alquilo o alquenilo.
Ejemplos particulares de alquenilo incluyen:
- cadenas de isoprenoides de fórmula (a):
donde n =
1-20
cadenas de (poli)alquenilo de fórmula
(b), (c), (d), (e) o (f):
\newpage
donde n =
1-20
\vskip1.000000\baselineskip
donde n =
1-20
\vskip1.000000\baselineskip
donde n =
1-20
\vskip1.000000\baselineskip
donde n =
1-20
donde n =
1-20.
Como se utiliza aquí el término "alquinilo"
denota grupos formados de residuos de hidrocarburo de cadena recta,
ramificada o cíclica que contienen por lo menos un triple enlace
carbono-carbono que incluye grupos alquilo o
cicloalquilo etilénicamente mono, di o poli insaturados como se
definieron previamente. Al menos que el número de átomos de carbono
se especifique el término preferiblemente se refiere a alquinilo
C_{1-20}. Ejemplos incluyen etinilo,
1-propinilo, 2-propinilo, isómeros
de butinilo e isómeros de pentinilo.
Los término "alcoxi", "alquenoxi" y
"alquinoxi" denotan respectivamente grupos alquilo, alquenilo,
y alquinilo como se definieron aquí anteriormente cuando están
enlazados por oxígeno. Los términos "alquilol" y
"alquenilol" denota grupos alquilo y alquenilo,
respectivamente, sustituidos en una o más posiciones por
hidroxilo.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se apreciará que uno o más de los compuestos de
fórmula (I) u otros compuestos de la invención pueden tener un
centro asimétrico y por lo tanto pueden existir in más de una forma
estereoisomérica. La invención se extiende a cada una de estas
formas individualmente o mezclas de éstas, incluyendo racematos.
En una forma preferida de la invención, en la
Fórmula (I) R_{1} es hidrógeno, metilo, etilo, o propilo,
preferiblemente hidrógeno o metilo.
En otra forma preferida, R_{2} y R_{3} son
independientemente seleccionados de H, alquilo
C_{1-6} o alcoxi C_{1-6},
particularmente H, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi o propoxi,
preferiblemente H, metilo o metoxi. En otra forma preferida R_{2}
y R_{3} son iguales y ambos pueden ser H, metilo o metoxi.
En aún otra forma preferida de la invención
R_{4} es una cadena lateral isoprenoide de fórmula (a).
Particularmente preferida es una cadena lateral de fórmula (a) en
donde n es 6 a 10. Una forma preferida es donde n es 10.
Los compuestos particularmente preferidos son
aquellos donde R_{1} es hidrógeno o metilo, y R_{2} y R_{3}
son ambos hidrógeno o metilo o metoxi. Los compuestos
particularmente preferidos son aquellos donde R_{1} es metilo y
R_{2} y R_{3} son ambos metoxi.
Otra clase preferida de compuestos de Fórmula
(I) son los compuestos de Coenzima Q, también conocidos como las
ubiquinonas, que incluyen Coenzimas Q6, Q7, Q8, Q9, Q10 y Q11. Un
compuestos particularmente preferido es la Coenzima Q10, que
también se puede denominar como Coenzima Q_{10} y que se pueden
denominar aquí como Q10.
Los compuestos de la Fórmula (I) pueden estar
comercialmente disponibles (ejemplo Q10) o se pueden sintetizar
utilizando métodos conocidos en química orgánica u obtenidos por
medios microbiológicos o se pueden derivar de los compuestos
obtenidos por uno cualquiera o más de estos medios.
Mediante la frase "uridina", sus
precursores biológicos o una sal, éster, tautómero de éste se
pretende abarcar uridina y compuestos que luego de la
administración al humano o animal se convertirían in vivo a
uridina o a un compuesto que tenga actividad equivalente dentro del
sistema humano o animal a uridina. La conversión in vivo a
uridina o a un compuesto que tenga actividad equivalente a la
uridina puede involucrar una o más etapas de conversión química.
Por conveniencia, a lo largo de esta especificación esta clase de
compuestos se denominarán como "compuestos relacionados con la
uridina". Claramente, dentro de esta clase existe un número de
subclases de compuestos relacionados con la uridina que incluyen
precursores biológicos de uridina o sales, ésteres, tautómeros o
análogos de éstos precursores biológicos. Como se entenderá bien por
una persona experta el término "precursor biológico" pretende
definir compuestos que se convertirían con una o más etapas a
uridina en un sistema humano o animal. Preferiblemente, la
conversión será de uno a cuatro pasos, preferiblemente uno o dos
pasos. En esta invención los precursores biológicos de uridina son
monofosfato de uridina, trifosfato de uridina, ácido orótico,
dihidroorotato, triacetil uridina y
N-carbamoilaspartato. Las sales de tales compuestos
con los cationes biológicamente aceptables tales como los iones de
magnesio, sodio, potasio, así como también los tautómeros, tales
como los tautómeros seto-enol y los ésteres de tales
compuestos también están abarcados por la invención. Una sal
particularmente preferida de ácido orótico es orotato de
magnesio.
Los métodos y composiciones de la invención se
pueden utilizar para tratar humanos, mamíferos u otros sujetos
animales. La invención se considera como particularmente adecuada
para el tratamiento de sujetos humanos. Los sujetos no humanos
pueden incluir primates, animales de rebaño, animales domésticos de
compañía y animales de prueba en laboratorio.
Los compuestos de la Fórmula (I) se administran
en una cantidad efectiva de tratamiento. La referencia a una
cantidad efectiva de tratamiento pretende incluir una cantidad la
cual, cuando se administra de acuerdo con el régimen de
dosificación deseado, logrará por lo menos parcialmente el efecto
terapéutico deseado o inhibirá, detendrá o retrasará de otra manera
la afección de la fatiga, el dolor muscular o un efecto colateral
del tratamiento de la droga de preocupación. El término
"tratamiento" por lo tanto abarca los tratamientos
profilácticos.
Puede ocurrir la dosificación a intervalos de
horas, días o semanas y puede continuar tanto como se mantenga o se
requiera el efecto terapéutico deseado. Las dosis adecuadas y los
regímenes de dosificación se pueden determinar por un profesional
de la salud apropiado y puede depender en la causa particular del
efecto colateral, la severidad de la condición así como también la
salud general, edad y peso del sujeto.
Las dosis adecuadas de los compuestos de Fórmula
(I) pueden descansar en el rango de 10 mg a 4000 mg por día (es
decir, por un período de 24 horas), tales como 50 a 2000 mg por día.
Particularmente las dosis adecuadas pueden descansar en el rango de
100 a 1000 mg por día. Preferiblemente los compuestos de Fórmula (I)
se administran de una vez a cuatro veces por día. Algunos regímenes
de administración de ejemplo son como sigue: 1 x 200 mg, 1 x 250
mg, 1 x 300 mg o 1 x 400 mg por día, o dos veces al día, por ejemplo
2 x 100 mg, 2 x 150 mg o 2 x 200 mg de formas de Dosis que pueden
ser de un tamaño adecuado (por ejemplo, 10 mg, 50 mg o 100 mg). En
una modalidad preferida de la invención Q10 se administra dos veces
al día como dos dosis cada una de 150 mg (que podría por ejemplo
comprender 3 x 50 mg de cápsulas de gel suave) para dar una
administración total de 300 mg por día.
Las dosis adecuadas de los compuestos
relacionados con uridina pueden descansar en el rango de 10 mg a 10
g por día, tal como 500 a 5 g por día. Las dosis particularmente
adecuadas pueden descansar en el rango de 1000 a 4000 mg por día.
Preferiblemente la uridina o los compuestos relacionados se
administran de una vez a cuatro veces por día. Algunos regímenes de
administración de ejemplo son como sigue: 1 x 800 mg, 1 x 1200 mg, 1
x 1600 mg o 1 x 2000 mg
por día, o dos veces al día, por ejemplo, 2 x 400 mg, 2 x 600 mg, 2 x 800 o 2 x 1000 mg. Las formas de dosis pueden ser de cualquier tamaño adecuado (por ejemplo, 200 mg, 400 mg o 1000 mg). En una modalidad preferida de la invención el orotato de magnesio se administra dos veces al día como dos dosis cada una de 800 mg (que podría por ejemplo comprender tabletas de 2 x 400 mg) para dar una administración total de 1600 mg por día.
por día, o dos veces al día, por ejemplo, 2 x 400 mg, 2 x 600 mg, 2 x 800 o 2 x 1000 mg. Las formas de dosis pueden ser de cualquier tamaño adecuado (por ejemplo, 200 mg, 400 mg o 1000 mg). En una modalidad preferida de la invención el orotato de magnesio se administra dos veces al día como dos dosis cada una de 800 mg (que podría por ejemplo comprender tabletas de 2 x 400 mg) para dar una administración total de 1600 mg por día.
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Las composiciones de la invención se pueden
utilizar para tratar cualquier tipo de fatiga muscular o dolor que
surja de ciertas condiciones o enfermedades, cirugía, daño o como un
efecto colateral de ciertas terapias de droga. El dolor muscular
y/o la fatiga asociada con las condiciones o enfermedades tales como
CFS, fibromialgia, síndrome de dolor miofascial, infecciones
virales, miolisis, rabdomiolisis, y enfermedades neuromusculares se
pueden tratar mediante los compuestos de Fórmula (I),
preferiblemente en conjunto con compuestos relacionados con
uridina.
Un ejemplo de un grupo de drogas terapéuticas
caracterizado por los efectos colaterales tratables por la presente
invención es las estatinas, de las cuales algunos ejemplos notables
son atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina,
cerivastatina y fluvastatina. Como se indicó anteriormente, los
efectos colaterales comunes asociados con la terapia de estatina
incluyen rabdomiolisis, dolor de cabeza, dolor de articulación,
fiebre, dolor muscular, dolor de espalda, cólico abdominal,
afecciones del sueño, rinitis, sinusitis, estimulación de la tos
refleja, mareos y fatiga. Otros ejemplos de drogas terapéuticas
para las cuales la fatiga muscular y/o el dolor u otros síntomas
tratables por medio de los métodos de la invención pueden ser un
efecto colateral son el AZT, las drogas para terapia de
hipercolesterolemia (diferente de las estatinas, tales como los
agentes que se unen al ácido biliar tales como colestiramina y
colestipol u otros tales como niacina, probucol o los inhibidores
de HMG-CoA reductaza que no son estatinas), drogas
para terapia de hiperlipidemia, corticosteroides y drogas
quimioterapéuticas de cáncer. Otros ejemplos específicos de drogas
que pueden dar origen a los efectos colaterales tratables mediante
los métodos de la presente invención son el gemfibrocil,
fenofibrato, ciprofibrato, bezafibrato, betametasona, cortisona,
prednisolona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona,
adriamicina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina,
doxorubicina, fludarabina, mitozantrona, epirubicina, tamoxifena,
goserelina, carboplatina, cisplatina y etopósido u sus sales,
análogos o derivados. Así, los compuestos de fórmula (I)
particularmente Q10, preferiblemente combinados con compuestos
relacionados con uridina, pueden ser un tratamiento adjunto útil
donde las drogas tales como las estatinas, u otras se utilizan para
tratar, por ejemplo, SIDA, hipercolesterolemia, hiperlipidemia,
demencia o cánceres tales como cáncer de próstata, pile, pulmón,
mama, colon, vejiga, útero, y cánceres de riñón.
El por lo menos un compuesto de fórmula (I)
puede ser administrada en conjunto (o separadamente, simultáneamente
o secuencialmente) con otros agentes activos y en particular con
uno o más compuestos antioxidantes adicionales o compuestos, tales
como Vitamina C o E, carotenoides o carnitina, o sus derivados o
análogos.
Un compuesto de fórmula (I) se puede administrar
solo o en combinación con un compuesto relacionado con uridina y/o
en conjunto con la droga terapéutica (por ejemplo un compuesto de
estatina) y opcionalmente con agente activo adicional o anti
oxidante. La combinación de componentes que constituyen el
tratamiento se pueden administrar simultáneamente (como formas de
dosis discretas o como con una composición simple), secuencialmente
o separados por un intervalo de tiempo adecuado. Donde los
componentes se administran como formas de dosis discretas, es decir
no como composiciones íntimas, cada componente se puede administrar
en la misma forma o en una forma diferente, por ejemplo oral,
nasal, parenteral, rectal, vaginal o dérmica. Cuando los compuestos
se administran simultáneamente, secuencialmente o separadamente,
los componentes se pueden suministrar como formas de dosis
discretas. Opcionalmente los componentes de la combinación se pueden
suministrar en una forma de kit donde el kit está preferiblemente
en forma compartimentalisada adaptados para la administración
discreta de los componente.
Alternativamente, cuando los componentes de la
combinación se administran simultáneamente, ellos se pueden
suministrar como una composición simple que contienen los dos o más
componentes o se pueden suministrar en una forma de kit, donde el
kit está compartimentalisado para la administración simultanea de
los componentes.
Donde el compuesto de fórmula (I) los compuestos
relacionados con uridina y/o anti oxidantes u otros agentes activos
y/o la droga terapéutica se administran como formas de dosis
discretas cada uno se puede formular junto con uno o más aditivos
farmacéuticamente aceptables para formar composiciones. Donde los
componentes de la terapia son administrados como una composición
simple, la composición puede opcionalmente comprender uno o más
aditivos farmacéuticamente aceptables.
La formulación de las composiciones
farmacéuticas son bien conocidas por aquellos expertos en la
técnica. Tales composiciones pueden contener cualquier aditivos
adecuados tales como portadores, diluyentes o excipientes, que son
farmacéuticamente aceptables en el sentido de ser compatibles con
otros ingredientes de la composición y no dañinos al sujeto. Los
aditivos adecuados incluyen todos los disolventes convencionales,
aceites, medios de dispersión, llenadores, portadores sólidos,
recubrimientos, agentes antifúngicos y antibacterianos, agentes de
penetración de la dermis (donde se ha apropiado) tensoactivos,
agentes isotónicos y de absorción y similares. Se entenderá que las
composiciones de la invención también podrán incluir otros agentes
fisiológicamente activos suplementarios. Detalles adicionales de
los aditivos farmacéuticamente aceptables se pueden encontrar en la
Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edición, Mack Publishing
Co., Easton Pensilvania, USA, cuya descripción se incluye aquí en su
totalidad
como referencia.
como referencia.
Las composiciones pueden ser convenientemente
presentadas en forma de dosis unitaria y se pueden preparar
mediante métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. Tales
métodos incluyen la etapa de llevar la asociación el ingrediente
activo con el portador, que constituye uno o más ingredientes
accesorios. En general, las composiciones son preparadas al llevar
uniforme e íntimamente en asocio el ingrediente activo con los
portadores líquidos de los portadores sólidos finamente divididos o
ambos, y luego si es necesario conformar el producto.
Los compuestos y las composiciones de la
invención se pueden presentar para la administración oral (aunque
otras formas tales como parenteral, rectal, vaginal y dérmica, puede
bajo circunstancias adecuadas también ser contemplado) y pueden
estar presentes como unidades discretas tales como capsulas, sacos
de polvo o gránulos o tabletas que contienen cada uno una cantidad
predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos
como una disolución o una suspensión en liquido acuoso o no acuoso
aceites; pasta; o como emulsión liquida de aceite en agua o una
emulsión liquida de agua en aceite. Una tableta puede ser hecha de
ante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes
accesorios. Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas al
comprimir en una maquina adecuada el ingrediente activo en una forma
de flujo libre tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado
con un ligador (por ejemplo diluyente inerte, desintegrante
preservativo (por ejemplo glicolato de almidón de sodio, polivinil
pirrolidona reticulada, carboximetil celulosa de sodio reticulada)
agentes de superficie activa o de dispersión. Las tabletas moldeadas
pueden ser hechas al moldear en una maquina adecuada una mezcla del
compuesto de polvo humedecido con un diluyente liquido inerte. Las
tabletas pueden opcionalmente ser recubiertas o marcada o se puede
formular con el fin de suministrar liberación lenta o controlada
del ingrediente activo que se utilice allí, por ejemplo,
hidroxipropilmetil celulosa en proporciones varias para suministrar
el perfil de liberación deseado. Las tabletas pueden ser
opcionalmente suministradas con un recubrimiento entérico, para
suministrar la liberación en partes del intestino diferentes del
estomago. Los compuestos se pueden presentar en la forma de
capsulas de gelatina dura o suave.
Se debe entender que además de los ingredientes
activos particularmente mencionados anteriormente, las composiciones
de esta invención pueden incluir otros agentes o aditivos
convencionales en la técnica estando relacionado con el tipo de
composición en cuestión, por ejemplo, aquellos adecuados para la
administración oral pueden incluir tales agentes adicionales como
ligadores, endulzantes, espesantes, agentes de sabor, agentes
dispersantes, agentes de recubrimiento, preservativos, lubricantes
y/o agentes de retraso del tiempo. Los endulzantes adecuados
incluyen sucrosa, lactosa, glucosa, aspartame o sacarina. Los
agentes desintegrantes adecuados incluyen almidón de maíz, metil
celulosa, polivinilpirrolidona, goma xantano, bentonita, ácido
alginico o azúcar. Los agentes de saborización adecuados incluyen
aceite de menta, aceite de gabulteria, sabores de cereza, naranja o
frambuesa. Los agentes de recubierto adecuados incluyen polímeros o
copolímeros de ácido acrílico y/o ácido metacrílico y/o sus
ésteres, ceras, alcoholes grasos, zein, shellac o gluten. Los
preservantes adecuados incluyen benzoato de sodio, vitamina E, alfa
tocoferol, ácido ascórbico, metil parabeno, propil parabeno y
bisulfito de sodio. Los lubricantes adecuados incluyen estearato de
magnesio, ácido esteárico, oleato de sodio, cloruro de sodio o
talco. Los agentes de retraso de tiempo adecuados pueden incluir
gliceril monoestearato o gliceril diestearato.
Los compuestos de la invención también pueden
estar presentes para uso en composiciones veterinarias. Estos
pueden ser preparados mediante cualquier medio adecuado conocido en
la técnica. Ejemplos de tales composiciones incluyen aquellas
adaptadas para:
(a) administración oral, aplicación externa (por
ejemplo soluciones que incluyen soluciones acuosas y no acuosas o
suspensiones) tabletas, bolos, polvos, gránulos, pelmazos para
mezcla con alimento, pastas para aplicación a la lengua;
(b) administración parenteral, por ejemplo
inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa como una solución
o suspensión estéril
(c) aplicación tópica por ejemplo cremas,
ungüentos, geles, lociones, etc.
Aquellos expertos en la técnica apreciaran que
la invención descrita aquí es susceptible de variaciones y otras
modificaciones diferentes de aquellas específicamente descritas. Se
debe entender que la invención incluye todas las tales variaciones
y modificaciones que caben dentro del espíritu y alcance de esta
descripción general. La invención también incluye todas las etapas,
características, composiciones y compuestos denominados o indicados
en esta especificación, individual o colectivamente, y cualquiera y
todas las combinaciones de cualquiera de dos o más de dichas etapas
o características.
La invención será descrita ahora con referencia
con los siguientes ejemplos que están destinados al propósito de
ilustración solamente y no están destinados para limitar la
generalidad descrita anteriormente.
El paciente, un macho blanco de aproximadamente
54 años de edad ha sufrido durante un número de años de dolor
muscular no explicado que inició en las piernas y gradualmente se
esparció a otros músculos del esqueleto. Durante lo peor de los
síntomas, el paciente fue incapaz de elevar sus brazos por encima de
su cabeza y fue incapaz de manejar un carro. Caminar era también
difícil.
Al paciente se le prescribieron drogas
antiinflamatorias y supresoras del dolor que no suministraron un
alivio significativo. El paciente se diagnosticó eventualmente de
sufrir de un número de infecciones virales. Citomegalovirus (CMV),
virus de Epstein Barr (EBV) y hepatitis A.
El paciente inició un régimen de 150 mg por día
de Coenzima Q10. Con varias aplicaciones el paciente reportó que el
dolor muscular se había aliviado notablemente y su sensación general
de bienestar se había mejorado. La mejora se reportó como
permanente siempre y cuando el paciente se mantuviera tomando Q10.
En una ocasión, el paciente paró la toma de Q10 y el dolor del
músculo regresó. Cuando el paciente recomenzó el tratamiento con
Q10 el dolor disminuyó en un corto periodo de tiempo.
El paciente una hembra blanca de aproximadamente
44 años de edad, había sufrido durante números años de síndrome de
fatiga crónica. La condición era suficientemente severa de tal forma
que ella era incapaz de continuar su carrera de enseñanza y las
tareas diarias se desarrollaban generalmente con un sentido general
de fatiga y dolor muscular. El dolor muscular se contrae de manera
general con los analgésicos de venta libre (sin prescripción) que
contiene 500 mg de paracetamol y 8 mg de fosfato de codeína,
2-4 tabletas por día.
La tabla 1 suministra un resumen de los niveles
autoevaluados por el paciente de la sensación general de bienestar,
la capacidad para desarrollar las tareas diarias y el nivel de (como
ausencia relativa de) dolor muscular durante un régimen de
dosificación de 2 x 50 mg por día de Q10 (50 mg tomado cada uno al
desayuno y a la comida). Los niveles fueron calificados por el
paciente en una escala de 0-10, con 0 representando
incapacidad severa o dolor y 10 representando la ausencia completa
de dolor o fatiga/desempeño excelente.
La figura 1 describe los niveles de dolor
autoevaluados (ausencia de esta) para el paciente, durante un
periodo de 30 días, en una escala de 1 a 10, donde 0 es dolor
severo y 10 se relaciona con ausencia de dolor (bienestar). En el
día 1 el paciente comercia a tomar 100 mg de Q10 por día hasta el
día 10 cuando la dosis se incremento a 200 mg por día.
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La tabla 2 destaca los datos para cuatro
pacientes (numerados #1-#4) que llevan terapia de estatina para el
tratamiento de hipercolesterolemia y que han reportado sufrir de
varios niveles de dolor muscular y fatiga. Este estudio está en
desarrollo, pero los resultados de adelante siguen el estudio con
estos cuatro pacientes de semana menos 1 (WK(-1)) a semana más 4
(WK(+4)).
Los pacientes fueron contactados o atendidos o
fueron a la clínica en las semanas -1, 0, +1, +2 y +4. En la
clínica en la primera semana (WK(-1)) los detalles de la medicación
con estatina fueron registrados y se anotaron las dosis diarias.
Los pacientes también fueron calificados para el dolor utilizando el
Cuestionario de Dolor de McGill (Melzack, R., 1975 "The Mc Gill
Pain Questionnaire: Major Properties and Scoring Methods". Pain
1:277-299, the disclosure of which is included
herein in its entirety by way of referente) escalas para el Indice
de Calificación de Dolor (PRI) e Intensidad de Dolor Presente (PPI).
El índice PRI, que comprende dos calificaciones, calificaciones
mayores indican niveles crecientes de dolor. El índice PPI el dolor
presente les da una calificación de 0 a 5, donde 0 representa no
dolor y 5 representa un dolor agudísimo. SE SALTO ESTE PARRAFO. Los
pacientes fueron calificados en WK (-1) por fatiga utilizando la
escala de impacto de fatiga (Fisk, J.D. et al, 1994,
"Measuring the functional impact of fatige: Inicial Validation of
the Fatige Impact Scale" Clinical Infectious Disease, 18 (suppl
1): S79-83, cuya descripción se incluye aquí en su
totalidad por vía de referencia). Las calificaciones PRI, PPI y FIS
se condujeron posteriormente en la semana +1, +2 y +4. En las
semanas +1 y +2 los pacientes fueron contactados por teléfono y se
les solicito envía por correo sus cuestionarios de auto evaluación a
la clínica.
En la WK (0) y la WK(+4) fueron tomadas muestras
de sangre de los pacientes para determinar los niveles de línea
base individual de Q10 (Q10) (\mug/ml) (para monitorear el
cumplimiento del paciente) la concentración de creatina quinasa
(CK) (unidades/L) (como una medición de la sangre del tramo
muscular) y la concentración de alanina aminotrasferasa (ALT)
(unidades/L) (como una medida del daño del hígado) así como también
los niveles de lípidos del suero. Los pacientes #1-#4 la
administración de Q10 no afecto significativamente la terapia de
estatina con respecto a los niveles de colesterol del suero, el
colesterol HDL o el colesterol LDL y triglicéridos.
Se debe notar que el rango normal de
concentración que creatinina quinasa en la sangre es de
0-200 unidades/L y el rango normal de concentración
en la sangre de alanina aminotrasferasa es 0-40
unidades/L.
Comenzando en la WK (0) y continuando a través
del estudio los pacientes se les solicito tomar una dosis diaria de
300 mg de Coenzima Q10 (Q10), que se administro como capsulas de gel
suave de 3 x 50 mg (comercialmente disponible de R.P. Scherer),
mañana y tarde.
Los resultados de los parámetros mencionados
anteriormente se muestran en la tabla 2. Las disminuciones
marginales de las calificaciones de PRI y FIS se han notado para
pocos pacientes, aunque estas disminuciones no han sido de gran
significancia. Es posible que las mediciones del dolor y fatiga del
paciente puedan disminuir con el tratamiento prolongado.
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\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
La tabla 3 destaca los datos para cuatro
pacientes (numerados #i-#iv) que quieren terapia de estatina para
tratamiento de hipercolesterolemia y que ha reportado sufrir de
varios niveles de dolor y fatiga muscular. Este estudio está en
proceso pero los resultados de adelante siguen el estudio en
relación con estos cuatro pacientes de la semana menos 1 (WK(-1)) a
la semana +4 (WK(+4)).
Los pacientes fueron contactados o fueron
atendidos en la clínica en las semanas -1, 0, +1, +2 y +4. En la
primera semana los detalles clínicos (WK(-1)) los de la medicación
de estatina fueron registrados y anotadas las dosis diarias. Los
pacientes fueron calificados para el dolor utilizando el
Cuestionario de Dolor de McGill (Melzack, R., 1975 "The Mc Gill
Pain Questionnaire: Major Properties and Scoring Methods". Pain
1:277-299, cuya descripción se incluye aquí en su
totalidad por vía de referencia) las escalas para el Índice de
Calificación de Dolor (PRI) y la Intensidad de Dolor Presente
(PPI). El índice PRI, que comprende dos calificaciones, las
calificaciones mayores indican niveles crecientes de dolor. El
índice PPI el dolor presente les da una calificación de 0 a 5,
donde 0 representa no dolor y 5 representa un dolor agudísimo. Los
pacientes fueron calificados en semana (-1) por fatiga utilizando
la escala de impacto de fatiga (Fisk, J.D. et al, 1994,
"Measuring the functional impact of fatige: Inicial Validation of
the Fatige Impact Scale" Clinical Infectious Disease, 18 (suppl
1): S79-83, cuya descripción se incluye aquí en su
totalidad por vía de referencia). Para determinar las
calificaciones PRI, PPI y FIS fueron conducidos posteriormente las
semanas +1, +2 y +4. En las semanas +1 y +2 los pacientes fueron
contactados por teléfono y se les solicito envía por correo sus
cuestionarios de auto evaluación a la clínica.
En la WK (0) los pacientes comenzaron a tomar
dosis diarias de 300 mg de Coenzima Q10 (como se describió en el
ejemplo 3) y 1600 mg de orotato de magnesio, administrado como
tabletas 2 x 400 mg, mañana y noche.
Las muestras de sangre fueron tomadas de la WK
(0) y la WK(+4) para determinar los niveles de línea base
individuales de Q10 (Q10) (\mug/ml) y monitorear de esta manera
el cumplimiento del paciente. Como con el ejemplo 3, las muestras
de sangre tomadas en WK(0) y la WK (+4) también fueron
utilizados para determinar la concentración de creatina quinasa
(CK) (unidades/L) y la concentración de alanina aminotraferasa (ALT)
(unidades/L), así como también los niveles de lípido en el suero.
En los pacientes #1-#4 la coadministración no condujo a un efecto
significativo de la terapia de estatina con respecto a los niveles
de colesterol en el suero, el colesterol HDL o el colesterol LDL y
triglicéridos.
Como se puede ver de los resultados mostrados en
la tabla 3 calificaciones de dolor PRI y PPI significativamente
mejores y calificaciones de fatiga SI se registraron en virtualmente
todos los pacientes que tuvieron la terapia combinada, que
parecerían demostrar actividad sinérgica para tratar dolo y fatiga,
dando como resultado la administración combinada de Q10 y orotato
de magnesio.
Se debe notar que el rango normal de
concentración que creatinina quinasa en la sangre es de
0-200 unidades/L y el rango normal de concentración
en la sangre de alanina aminotrasferasa es 0-40
unidades/L.
Paciente #i exhibió un nivel de creatinina
quinasa anormalmente alto en el suero en la WK (0), la ilustración
del tramo muscular (411 unidades/L). Después de cuatro semanas de
tratamiento de Q10 y orotato de magnesio combinados el nivel de CK
cayo hasta un rango normal (181 unidades/L). Estos resultados
resaltan los efectos benéficos de la terapia de combinación sobre
el tramo muscular.
Los pacientes #i y #ii exhibieron suero
anormalmente alto ALT en la WK(0) (42 unidades/L),
ilustrativos del daño al hígado. Después de cuatro semanas de
tratamiento de Q10 y orotato de magnesio combinados los niveles de
ALT cayeron al rango normal (31.32 unidades/L, respectivamente).
Estos resultados resaltan los efectos benéficos de la terapia
combinada sobre el daño al hígado.
Claims (17)
1. Uso de uridina uno de sus precursores
biológicos seleccionados de monofostato de uridina, trifosfato de
uridina, ácido orótico, dihidroorotato, triacetil uridina y
N-carbamoilaspartato, o una sal, éster o tautómero
de éste y por lo menos un compuesto de Fórmula (I)
en
donde
R_{1} se selecciona de H o alquilo
C_{1-16};
R_{2} y R_{3} son cada uno
independientemente seleccionados de H, hidroxi, alquilo
C_{1-16}.alcoxi C_{1-6},
alquenilo C_{1-6}, alquenoxi
C_{1-6}, alquinilo C_{1-6} o
alquinoxi C_{1-6}; y
R_{4} es alquilo, alquenilo, alcoxi,
alquenoxi, alquilol o alquenilol;
En preparación de un medicamento para el
tratamiento de uno o más efectos colaterales de terapia de
droga.
2. Uso de acuerdo a la reivindicación 1, en
donde la terapia es para hipercolesterolemia, hiperlipidemia, es
una terapia de corticosterioide o es una quimioterapia de
cáncer.
3. Uso de acuerdo a la reivindicación 2, en
donde la terapia de droga es terapia de estatina.
4. El uso de acuerdo a cualquier reivindicación
previa donde dicho efecto colateral es uno o más de rabdomiolisis,
dolor de cabeza, dolor de articulación, fiebre, dolor muscular,
dolor de espalda, cólico abdominal, afección del sueño, rinitis,
sinusitis, estimulación de tos refleja, mareo y fatiga,
preferiblemente dicho efecto colateral es dolor muscular.
5. El uso de acuerdo a cualquier reivindicación
previa en donde el compuesto de la Fórmula (I) es Coenzima Q10.
6. El uso de acuerdo a cualquier reivindicación
precedente en donde el precursor de uridina es ácido orótico o una
sal, éster o tautómero de éste; preferiblemente la sal de un
precursor de uridina es orotato de magnesio.
7. Uso de acuerdo a cualquier reivindicación
precedente en donde opcionalmente uno o más aditivos
farmacéuticamente aceptables se utilizan en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de uno o más efectos colaterales de
terapia de droga.
8. Uso de acuerdo a cualquier reivindicación
precedente en donde el medicamento comprende además por lo menos
una estatina, preferiblemente por lo menos la estatina seleccionada
de atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina,
cerivastatina y fluvastatina.
9. Uso de acuerdo a cualquier reivindicación
precedente en donde el precursor de uridina es ácido orótico o una
sal, éster o tautómero de éste, preferiblemente la sal de un
precursor de uridina es orotato de magnesio.
10. Uso de acuerdo a cualquier reivindicación
precedente en donde el medicamento es un paquete o kit de
combinación en donde dicho paquete o kit se adapta para la
administración simultánea, secuencial o separada de uridina, uno de
sus precursores biológicos o una sal, éster o tautómero de éste y el
compuesto de Fórmula (I).
11. Uso de acuerdo a la reivindicación 10 en la
cual el paquete o kit de combinación comprende adicionalmente por
lo menos una estatina, en donde dicho paquete o kit está adaptado
para la administración simultánea, secuencial o separada de la
estatina, uridina, uno de sus precursores biológicos o una sal,
éster o tautómero de éste y el compuesto de Fórmula (I).
12. Una composición que comprende uridina uno de
sus precursores biológicos seleccionados de monofosfato de uridina,
trifosfato de uridina, ácido orótico, dihidroorotato, triacetil
uridina y N-carbamoilaspartato, o una sal; éster o
tautómero de éste y por lo menos un compuesto de Fórmula (I).
en
donde
R_{1} se selecciona de H o alquilo
C_{1-16};
R_{2} y R_{3} son cada uno
independientemente seleccionados de H, hidroxi, alquilo
C_{1-16}, alcoxi C_{1-6},
alquenilo C_{1-6}, alquenoxi
C_{1-6}, alquinilo C_{1-6} o
alquinoxi C_{1-6}; y
R_{4} es alquilo, alquenilo, alcoxi,
alquenoxi, alquilol o alquenilol;
y por lo menos una estatina, preferiblemente por
lo menos la estatina seleccionada de atorvastatina, simvastatina,
pravastatina, lovastatina, cerivastatina, y fluvastatina.
13. La composición de acuerdo a la
reivindicación 12 en donde el compuesto de la Fórmula (I) es
Coenzima Q10.
14. La composición de acuerdo a cualquiera de
las reivindicaciones 12 o 13 en donde el precursor de uridina es
ácido orótico o una sal, éster o tautómero de éste, preferiblemente
la sal de un precursor de uridina es orotato de magnesio.
15. La composición de acuerdo a una cualquiera
de las reivindicaciones 12 a 14 que comprende además uno o más
aditivos farmacéuticamente aceptables.
16. El uso de una composición de acuerdo a
cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15 como un medicamento.
17. Un paquete o kit de combinación que
comprende uridina, uno de sus precursores biológicos seleccionados
de monofosfato de uridina, trifosfato de uridina, ácido orótico,
dihidroorotato, triacetil uridina y
N-carbamoilaspartato, o una sal, éster o tautómero
de éste y por lo menos un compuesto de la Fórmula (I)
en
donde
R_{1} se selecciona de H o alquilo
C_{1-16};
R_{2} y R_{3} son cada uno
independientemente seleccionados de H, hidroxi, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
alquenilo C_{1-6}, alquenoxi
C_{1-6}, alquinilo C_{1-6} o
alquinoxi C_{1-6}; y
R_{4} es alquilo, alquenilo, alcoxi,
alquenoxi, alquilol o alquenilol;
y por lo menos una estatina, preferiblemente por
lo menos la estatina seleccionada de atorvastatina, simvastatina,
pravastatina, lovastatina, cerivastatina, y fluvastatina, en donde
dicho paquete o kit se adapta para la administración simultánea,
secuencial o separada de la estatina, uridina, uno de sus
precursores biológicos o una sal, éster o tautómero de éstos y el
compuesto de la Fórmula (I).
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