CN103874490A - 咔咯和他汀类药物的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明实施方式涉及治疗患者心血管疾病的方法，包括给予有效量的他汀类药物或其药用盐与有效量的咔咯过渡金属络合物、其光学活性异构体或其药用盐的组合。进一步实施方式涉及包含他汀类药物和咔咯的药物组合物。

Description

咔咯和他汀类药物的组合
相关领域
本申请要求在美国法典第35编第119(e)项（35U.S.C.119(e)）下于2011年8月15日提交的美国临时专利US61/523,476的权益，将其公开内容通过引用结合于此。
技术领域
本发明的实施方式涉及包含咔咯和他汀类药物的药物组合。
背景技术
心血管疾病（CVD）是指涉及心脏和/或血管的一类疾病。本类疾病是在全球发病率和死亡率的首要动因。最突出的CVD是动脉粥样硬化，这是由于其中脂肪物质的积累导致动脉壁变厚的一种病症。由于动脉粥样硬化斑块的发展，其会引起动脉管腔的完全闭合，导致向下游组织的血液供应不足。该堵塞通常会发生在冠状动脉或大脑的动脉中，分别导致心肌梗死或中风。
在循环系统中由脂蛋白输送包括胆固醇在内的脂质物质，其两个主要类别为高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL）。HDL通常被称为“好的胆固醇”，因为其操作以从动脉去除过量的胆固醇并将其运送至肝脏。LDL通常被称为“坏的胆固醇”，因为其将胆固醇递送至组织，从而有利于在动脉巨噬细胞中的胆固醇积聚，这是动脉粥样硬化斑块发展的第一步。患有通常被称为高胆固醇血症的胆固醇水平高于正常水平特别是LDL胆固醇的病症的患者在患动脉粥样硬化的风险中为很高。其中控制高胆固醇血症的一种方式是限制饮食中的胆固醇摄入。然而，在许多患者中，控制饮食中的胆固醇摄入在降低胆固醇水平中是不充分的。药物如他汀类药物通常被给予至高胆固醇血症患者以降低CVD的风险。
他汀类药物是抑制酶HMG-CoA还原酶（从头合成（de novo synthesis）胆固醇的关键酶）的化合物，从而降低细胞内的胆固醇产生（A.Rosanoff2004）。这引起从血流到细胞的增加胆固醇摄取，从而降低血清胆固醇和CVD风险。市场上销售的第一个他汀类药物是洛伐他汀，其由默克公司由真菌土曲霉（Aspergillus terreus）分离并销售。在自然存在的真菌如蚝蘑（oyster mushrooms）和红曲米（red yeast rice）中鉴定了其他的他汀类药物。在洛伐他汀后，开发了其他的他汀类药物且它们在高胆固醇血症患者及CVD的高危患者中的应用变得常见。其他的他汀类药物包括阿托伐他汀、西立伐他汀，氟伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀。他汀类药物是目前全世界最常用的处方药。
除了血液中的脂蛋白浓度，脂蛋白氧化物（lipoprotein oxidation）也在动脉粥样硬化的发展中发挥着重要作用。氧化的LDL（OXLOL）以非控制方式由动脉巨噬细胞摄取，从而导致动脉中的胆固醇积累（B.Fuhrman2002）。此外，当其氧化后，HDL的有益的抗动脉粥样硬化效应被破坏（Smith2010）。发现降低LDL和HDL的氧化的抗氧化剂在降低动脉粥样硬化中具有体内效果。例如，抗氧化剂番茄红素、白藜芦醇、儿茶素及维生素E和维生素C的混合物在转基因小鼠中降低动脉粥样硬化（L.Verschuren2011）。
虽然他汀类药物和抗氧化剂被证明对动脉粥样硬化和冠状动脉心脏疾病具有有益影响，但当他汀类药物与一些抗氧化剂被组合给予时，不仅相对于每个成分的单独使用没有出现组合益处，而且组合中的成分出现相互干扰。该组合作为抗动脉粥样硬化剂比当没有组合给予时的他汀类药物和抗氧化剂表现出较差效果。例如，在具有低HDL的患者中，当与接受辛伐他汀/烟酸与抗氧化剂β-胡萝卜素、维生素C、维生素E和硒组合的一组患者相比时，辛伐他汀和烟酸的有益效果被减弱（M.C.Cheung2001）。另一项研究显示，接受阿托伐他汀与抗氧化维生素E组合的患者比单独接受阿托伐他汀的患者在促炎性细胞因子的表达方面经历较低的减少（D.Tousoulis2005）。
发明内容
本发明的实施方式提供了用于治疗受试者的CVD的方法，包括给予有效量的他汀类药物或其药用盐与有效量的咔咯过渡金属络合物、其光学活性异构体或其药用盐的组合。
咔咯是具有包含19个碳原子和4个氮原子的收缩卟啉环（contractedporphyrin ring）、并且能结合过渡金属的有机分子。咔咯的过渡金属络合物被发现具有抗氧化作用。咔咯的铁（Ⅲ）络合物（其结构式如下所示，也称为1-Fe）是有效的催化抗氧化剂（I.Aviv-Harel2009）。
Figure BDA0000491531320000031
已表明1-Fe自发结合至HDL和LDL以保护其免受氧化和硝化（A.Haber2008）（A.Haber2011）。不同于似乎干扰他汀类药物的作用的其他抗氧化剂，由本发明人示出当与他汀类药物组合使用时咔咯协同地降低胆固醇水平。
“组合”是指在体内在相同时间基本上有效的两种药物。两种药物可基本上在同一时间给予或两种药物可在不同时间给予，但在同一时间对身体产生影响。例如，“组合”包括在给予他汀类药物之前给予咔咯，且随后给予他汀类药物，而在体内咔咯的功能基本上是现存的。
本发明实施方式提供了用于以组合递送他汀类药物以及咔咯的药物组合物。该组合物可选地包含：咔咯的过渡金属络合物、其光学活性异构体或其药用盐；他汀类药物或其药用盐；以及至少一种药用载体。
根据本发明实施方式使用他汀类药物以及咔咯的组合用于治疗CVD的方法比用没有咔咯的他汀类药物或没有他汀类药物的咔咯治疗CVD更有效。可看出根据本发明实施方式的方法可使用相对降低剂量的他汀类药物在治疗CVD中提供有益治疗效果，潜在地改善与他汀类药物相关的副作用。
在讨论中除非另有说明，否则修饰本发明实施方式的一个或多个特征的状况或关系特性的形容词如“基本上”和“约”应该理解为指该状况或特性被定义为在用于其预定应用的实施方式中操作的可接受的公差内。
提供本发明内容用来以用简化形式介绍在以下详细描述中进一步描述的概念的选择。本发明内容并不旨在标识所要求保护的主题的关键特征或必要特征，也不是旨在用于限制所要求保护的主题的保护范围。
附图说明
图1A示出描绘相对于J774.A1巨噬细胞中的咔咯剂量和咔咯细胞内浓度的胆固醇生物合成的图示；
图1B示出描绘在不存在药剂和存在咔咯（1-Fe）、他汀类药物（氟伐他汀[FS]或普伐他汀[PS]）以及咔咯和他汀类药物的组合（FS或PS）下在J774.A1巨噬细胞中的胆固醇生物合成的柱状图，以及
图2A和图2B示出描绘20微摩尔1-Fe（2A）、15微摩尔的1-Fe（2B）、FS、PS以及1-Fe和FS或PS的组合对抑制HMG-CoA还原酶-催化反应（这是通过其在人体中形成对胆固醇的前体的酶诱导生化反应）的影响的柱状图。
具体实施方式
给予两种药物以治疗特定病症引起一些潜在问题。当两种药物被引入体内时，每种药物可影响另一种的吸收、分布和消除，并且因此改变另一种的效果。因此，当给予两种药物以治疗相同的病症时，不可预知补充每一种在人类受试者中对另一种是否没有影响或是否干扰另一种的治疗活性。例如，如上所述，尽管当彼此独立给予时他汀类药物和抗氧化剂在防止动脉粥样硬化中是有利的，但当组合给予时其降低了彼此的有益效果。
他汀类药物目前被批准用于许多剂量。它被推荐用于患者以在较低剂量开始他汀类药物的治疗，例如，每日10-20毫克（mg）的辛伐他汀，并如果在一段时间给予后较低的剂量无效则增加剂量。具有CVD高风险的某些患者被建议以中等剂量开始治疗，例如，每天40毫克辛伐他汀。虽然被批准用于治疗CVD，但作为单药治疗的他汀类药物与健康风险和潜在的副作用相关。美国食品和药物管理局最近发布了安全公告，警告公众关于在服用辛伐他汀（FDA n.d.）的最高批准剂量（80mg）的患者中肌肉损伤的增加风险。此外，与服用中等剂量的他汀类药物相比，服用辛伐他汀或阿托伐他汀的80mg高剂量在超过五年后增加12%的发展2型糖尿病的机会（D.D.Waters2011）（D.Preiss2011）。
根据本发明实施方式，当用他汀类药物或其药用盐与有效量的咔咯的过渡金属络合物、可选地其光学活性异构体或其药用盐进行组合的组合治疗CVD时，需要较小剂量的他汀类药物以获得与当给予他汀类药物而没有咔咯时的相同治疗效果。因此，当根据本发明实施方式治疗时，可降低与他汀类药物的治疗相关的副作用。例如，通过给予中剂量或低剂量的他汀类药物与咔咯的过渡金属络合物的组合可获得高剂量他汀类药物治疗的有益影响而没有相关副作用。在本发明实施方式中他汀类药物选自由以下组成的组：阿伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗伐他汀和辛伐他汀。
包括咔咯的药物组合物已公开于US6,730,666中，其通过引用并入本文。咔咯的制造方法描述于US6,541,628中，其通过引用并入本文。
在本发明实施方式中咔咯的过渡金属络合物具有下式：
Figure BDA0000491531320000061
其中R1、R2和R3各自独立地为碳环芳环或杂环芳环，每个环包含5或6个原子；
M是选自由Mn、Fe、Ru、Co、V、Cr和Cu组成的组的过渡金属；
X1、X2、X3和X4各自独立地为H或卤素；
E2、E3、E17和E18各自独立地为H、卤素、SO2Cl、SO3H、SO2NR4R5、CO2H、CO2R、COCl、CONR4R5、CHO、CH=C(CO2H)2、CH=C(CN)CO2H）或NO2，R是烷基或芳基且R4和R5各自独立地为H、烷基、芳基或连同它们所连接于其上的N原子形成可选地包含选自由O、S和N组成的组的另外的杂原子的饱和的5-6元环。
在本发明的实施方式中，过渡金属为Fe；R1、R2和R3各自为五氟苯基；E2和E17为SO3H；X1、X2、X3和X4各自为H；且E3和E18为H。
在本发明实施方式中，过渡金属为Fe；R1、R2和R3各自为4-硝基苯基；E2和E17为SO3H；X1、X2、X3和X4各自为H；且E3和E18为H。
在本发明实施方式中，过渡金属为Mn；R1、R2和R3各自为五氟苯基；E2和E17为SO3H；X1、X2、X3和X4各自为H；且E3和E18为H。
在本发明实施方式中，过渡金属为Mn；R1、R2和R3各自为4-硝基苯基；E2和E17为SO3H；X1、X2、X3和X4各自为H；且E3和E18为H。
在本发明的实施方式中，以与他汀类药物或其药用盐相同的剂量形式给予咔咯的过渡金属络合物、其光学活性异构体或其药用盐。
在本发明的实施方式中，以与他汀类药物或其药用盐不同的剂量形式给予咔咯的过渡金属络合物、其光学活性异构体或其药用盐。在本发明的实施方式中，在与咔咯的过渡金属络合物、其光学活性异构体或其药学可接受的盐相同的时间给予他汀类药物或其药用盐。在本发明的实施方式中，在咔咯的过渡金属络合物、其光学活性异构体或其药学可接受的盐之前给予他汀类药物或其药用盐。在本发明的实施方式中，在咔咯的过渡金属络合物、其光学活性异构体或其药学可接受的盐之后给予他汀类药物或其药用盐。
在本发明的实施方式中，通过口服、直肠、阴道、局部、经鼻、经眼、经皮、皮下、肌内、腹膜内或静脉内的给予途径分别给予咔咯的过渡金属络合物、其光学活性异构体或其药用盐以及他汀类药物或其药用盐。
根据本发明实施方式的药物组合物可方便地以单位剂量形式存在并通过任何药学领域中熟知的方法制备。在本发明的实施方式中，单位剂量形式是以片剂、胶囊剂、锭剂、干糊片（wafer）、贴剂、安瓿、小瓶或预充式注射器的形式。
通常以包含至少一种本发明的活性成分（咔咯或他汀类药物）以及药用载体或稀释剂的药物组合物形式给予本发明的组合物。因此，可以任何常规口服、肠胃外或经皮剂量的形式单独或一起给予本发明的组合物。
用于口服给予的药物组合物可采取溶液剂、悬混剂、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂等等的形式。与各种崩解剂例如淀粉和优选地马铃薯淀粉或木薯淀粉和某些复杂的硅酸盐，连同粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶一起使用包含各种赋形剂如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂。此外，润滑剂例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石通常在压片目的中是非常有用的。类似类型的固体组合物也用作在软和硬填充的明胶胶囊中的填料；在这方面优选的材料也包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。对于口服给予，当水性悬混剂和/或酏剂是期望的时候，本发明的成分可与各种甜味剂、调味剂、着色剂、乳化剂和/或悬混剂，以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油和它们的各种类似的组合物组合。
也可在受控制的释放制剂（如缓慢释放或快速释放制剂）中给予根据本发明实施方式的组合物。可利用本领域技术人员所熟知的方法制备本发明组合物的受控制的释放剂量制剂。
为了肠胃外给予的目的，可使用在芝麻或花生油或在水性丙二醇中的溶液，以及相应的水溶性盐的无菌水溶液。如果需要，这些水溶液可被适当缓冲，并且首先用足够的盐水或葡萄糖等渗提供液体稀释液。这些水溶液特别适用于静脉内、肌内、皮下和腹膜内的注射目的。
根据本发明实施方式的药物组合物可以包含0.1%-95%，优选地1%-70%的一种或多种本发明的活性成分。在任何情况下，在治疗将被治疗的受试者的病症或疾病的有效量中，待给予的组合物或制剂可以包含根据本发明实施方式的活性成分的量。
由于本发明实施方式涉及利用可单独给予的活性成分的组合治疗疾病和病症，可以以试剂盒的形式包装单独的药物组合物。试剂盒可以包括两个分开的药物组合物咔咯和他汀类药物。当优选地以不同的剂型（例如，口服和非肠道）给予单独的成分、以不同的剂量间隔给予单独的成分或当处方医师需要组合的单独成分的滴度（titration）时，试剂盒形式特别有利。
在本发明的实施方式中，咔咯的过渡金属络合物、其光学活性异构体或其药用盐的日剂量为0.1毫克和1500毫克之间（表示为等效于在盐的情况下的活性咔咯）。在本发明的实施方式中，根据以下表1给予他汀类药物的日剂量：
表1：
Figure BDA0000491531320000091
在本发明的实施方式中，以低于表1所示剂量的剂量给予他汀类药物的日剂量。
在本发明的实施方式中，在睡前给予他汀类药物。
本发明的实施方式提供了用于治疗患者CVD的方法，包括给予有效量的他汀类药物或其药用盐与有效量的抗氧化剂的组合，抗氧化剂是与烟酸组合的咔咯的过渡金属络合物、其光学活性异构体或其药用盐。
本发明的实施方式提供了用于治疗受试者CVD的方法，包括给予有效量的咔咯的过渡金属络合物、其光学活性异构体或其药用盐与他汀类药物或其药用盐的组合，其中CVD选自由以下组成的组：冠状动脉心脏疾病、原发性高脂血症、混合型血脂异常、高甘油三酯血症、异常β脂蛋白血症（dysbetalipoproteinemia）、纯合子型家族性高胆固醇血症、杂合子型家族性高胆固醇血症、动脉粥样硬化、充血性心脏衰竭、心肌梗死、心肌缺血和再灌注。
本发明的实施方式提供了用于治疗具有与CVD相关的风险因素的受试者的CVD的方法，包括给予有效量的咔咯的过渡金属络合物、其光学活性异构体或其药用盐与他汀类药物或其药用盐的组合，其中与CVD有关的风险因素是选自由以下组成的组：升高的总胆固醇、升高的LDL胆固醇、升高的VLDL胆固醇、升高的载脂蛋白B、升高的甘油三酯、减少的HDL胆固醇、升高的氧化HDL、升高的氧化LDL、肥胖、吸烟、2型糖尿病、1型糖尿病、心肌梗死病史、血管重建术病史、中风病史和心绞痛病史。
实施例1：胆固醇生物合成模型
动脉巨噬细胞内的胆固醇累积是动脉粥样硬化发展中的步骤（M.Aviram2004）。他汀类药物能降低动脉巨噬细胞中的胆固醇生物合成水平。采用的胆固醇生物合成模型确定了各种药剂（单独的普伐他汀、单独的氟伐他汀、不同浓度的单独1-Fe、与普伐他汀组合的1-Fe和与氟伐他汀组合的1-Fe）对减少巨噬细胞中的胆固醇生物合成的效果。
在加湿培养箱中在包含5%FCS（胎牛血清）的DMEM（达乐伯克氏（Dulbecco）改良的伊格尔培养基）中培养小鼠J774.A1巨噬细胞。根据已知步骤制备1-Fe（A.Mahammed2005）（I.Saltsman2002）。通过用0、5μM、20μM或50μM（微摩尔）1-Fe孵育J774.A1巨噬细胞24小时确定不同浓度的1-Fe对从乙酸盐（乙酸酯，acetate）的胆固醇生物合成和对1-Fe细胞摄取的影响。然后通过化学发光法确定细胞内咔咯浓度，并且通过测量并入胆固醇的乙酸盐测定胆固醇的生物合成。该化学发光法涉及破裂细胞并在将1mM（毫摩尔）鲁米诺和10mM H2O2（pH=13）加入破裂的细胞后在430nm（纳米）处检查发射。通过用含2%BSA的（牛血清白蛋白）DMEM过夜孵育细胞，然后于37℃（摄氏度）下在含2%BSA的DMEM中用同位素标记的[3H]乙酸盐（1毫居里/毫升）（AmershamInternational，Bucks，UK）孵育3小时完成乙酸盐并入胆固醇。然后在己烷:异丙醇（3:2，体积比）中萃取细胞脂质，并通过硅胶板上的薄层色谱（TLC）用己烷:乙醚:乙酸（80:20:1.5，体积比）进行上层相分离。通过碘蒸气（利用适当的标准）可视化未酯化的胆固醇斑点，将其刮至闪烁计数瓶中并在β-计数器中计数。将0.1M（摩尔）的NaOH（氢氧化钠）加至该细胞的残余物中，并且次日通过Lowry法测定细胞蛋白。
如图1A中的实线所示，通过巨噬细胞从乙酸盐合成的胆固醇量（表示为每分钟计数/毫克的细胞蛋白质）下降为1-Fe增加的剂量，平行于1-Fe细胞摄取的增加（由虚线表示，以每105个细胞的1-Fe的皮摩尔测得），指示1-Fe对抑制胆固醇生物合成的剂量依赖性效果。这与金属卟啉的研究（（就结构和活性而言）最密切相关的一类化合物）形成鲜明对比，这实际上增加了在处理大鼠中肝胆固醇的水平（Chandra2000）。
为了确定他汀类药物和1-Fe对胆固醇生物合成的组合影响，在没有咔咯和他汀类药物（对照）或用以下制剂孵育J774.A1巨噬细胞（2xl06细胞/孔）24小时：单独的20μM1-Fe、200μM普伐他汀（PS）、连同200μMPS的20μM1-Fe、20μM氟伐他汀（FS）、或连同20μM FS的20μM1-Fe。在除去测试化合物的非内化部分（级分，fraction）后，如上所述确定来自乙酸盐的胆固醇生物合成。
胆固醇的巨噬细胞生物合成的减少被测定为：对于单独的1-Fe的35%、对于单独的PS的10%、对于1-Fe和PS的45%、对于单独的FS的25%和对于1-Fe和FS的70%。该结果示于图1B。结果表明1-Fe与他汀类药物中的任一种的结合的积极作用，并表明与阻碍他汀类药物活性的其他抗氧化剂相反，咔咯和他汀类药物的组合可降低胆固醇生物合成远远超出由单独的他汀类药物的可行水平。
由于咔咯治疗解决了胆固醇的氧化问题，其实施可不仅提高胆固醇的量，也可通过由于咔咯的明显催化抗氧化活性降低oxLDL和oxHDL的量而提高脂蛋白的质量。
实施例2：咔咯-他汀类药物的协同作用
在人类中，甲羟戊酸作为胆固醇生物合成的前体之一。在由酶HMG-CoA还原酶（HMGCR）催化的反应中，由3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A（HMG-CoA）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）合成甲羟戊酸。本发明人建议他汀类药物和咔咯两种对由酶HMGCR催化的反应具有抑制作用，从而减少甲羟戊酸的合成，其反过来降低胆固醇的生物合成。
使用下面的体外方法测试单独和组合的1-Fe和他汀类药物氟伐他汀和普伐他汀对甲羟戊酸生产的影响。
将HMGCR催化反应的底物、NADPH（400μM）和HMGCR（200μM）混合在含100mM磷酸钠缓冲液、1mM乙二胺四乙酸（EDTA）、10mM二硫苏糖醇、2%二甲亚砜和1mM硫酸镁的活性缓冲液中，将具有6.8的pH的1-Fe、PS或FS（单独或作为咔咯的他汀类药物组合）的混合物加至不同浓度的底物混合物中，随后加入HMGCR（0.48μM）。然后在37℃下孵育反应物15分钟，随后将80μl（微升）注入反相GraceSmart RP18高性能液相色谱柱（HPLC）。用具有5.8-6的pH的含不同浓度的10mM四丁基乙酸铵和乙腈的10mM乙酸铵缓冲液洗脱该柱。由于甲羟戊酸在UV范围内没有吸光率（吸光值）而在反应混合物中难以确定甲羟戊酸浓度，在减去通过注射单独的底物混合物所确定的在商业HMG-CoA中作为杂质存在的CoA的基线量后、通过在反应中形式的CoA副产物的量计算各个反应的产率。由相对于不添加抑制剂的酶反应产率的每个反应产率计算抑制百分比。表2列出了在两个独立测试（每个进行三次）中对于每个抑制剂的平均抑制百分比。该结果也示于图2A和图2B中。
表2
Figure BDA0000491531320000131
1-Fe、PS和FS抑制在HMGCR催化反应中的CoA形成。对于1-Fe和他汀类药物的组合效果的分析，以提供低反应抑制的低浓度使用他汀类药物，5μM PS和1μM FS分别提供17%和9%抑制。1-Fe与他汀类药物的组合是高度协同的。例如，单独的20μM1-Fe产生32%反应抑制，但与任一他汀类药物的组合提供超过98%的抑制。即使当以15μM的低浓度使用1-Fe，即单独提供仅8%的反应抑制，与任一他汀类药物的组合效果仍高于90%。
该实施例表明他汀类药物可被用于与咔咯如1-Fe组合以提供高水平的HMGCR抑制，从而治疗CVD并通过控制胆固醇水平降低CVD的风险。该实施例进一步表明他汀类药物和1-Fe的低剂量可组合使用，以实现高的HMGCR抑制效果，同时限制与高浓度的他汀类药物给予相关的风险。
根据本发明的实施方式，本发明还提供了用于治疗受试者CVD的方法，包括给予有效量的咔咯的过渡金属络合物、其光学活性异构体或其药用盐与他汀类药物或其药用盐的组合。可选地，CVD选自由以下组成的组：冠状动脉心脏疾病、原发性高脂血症、混合型血脂异常、高甘油三酯血症、异常β脂蛋白血症、纯合子型家族性高胆固醇血症、杂合子型家族性高胆固醇血症、动脉粥样硬化、充血性心脏衰竭、心肌梗塞、心肌缺血和再灌注。可选地，受试者具有与选自由以下组成的组的CVD相关的风险因素：升高的总胆固醇、升高的LDL胆固醇、升高的VLDL胆固醇、升高的载脂蛋白B、升高的甘油三酯、减少的HDL胆固醇、升高的氧化HDL、升高的氧化LDL、肥胖、吸烟、2型糖尿病、1型糖尿病、心肌梗死病史、血管重建术病史、中风病史和心绞痛病史。可选地，咔咯的过渡金属络合物具有结构：
Figure BDA0000491531320000141
其中R1、R2和R3各自独立地为碳环芳环或杂环芳环，每个环包括5或6个原子；M是选自由Mn、Fe、Ru、Co、V、Cr和Cu组成的组的过渡金属；X1、X2、X3和X4各自独立地为H或卤素；E2、E3、E17和E18各自独立地为H、卤素、SO2Cl、SO3H、SO2NR4R5、CO2H、CO2R、COCl、CONR4R5、CHO、CH=C(CO2H)2、CH=C(CN)CO2H）或NO2，R是烷基或芳基且R4和R5各自独立地为H、烷基、芳基或连同它们连接于其上的N原子形成可选地包含选自由O、S和N组成的组的另外杂原子的饱和的5-6元环。可选地，M为Fe或Mn。
可选地，R1、R2和R3各自为五氟苯基；E2和E17为SO3H；X1、X2、X3和X4各自为H；且E3和E18为H。可选地，R1、R2和R3各自为4-硝基苯基；E2和E17为SO3H；X1、X2、X3和X4各自为H；且E3和E18为H。
可选地，他汀类药物选自由以下组成的组：阿伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗伐他汀和辛伐他汀。可选地，日咔咯剂量为0.1毫克至1500毫克之间，可选地在1毫克至100毫克之间。可选地，在同一时间给予咔咯的过渡金属络合物、其光学活性异构体或其药用盐以及他汀类药物或其药用盐。可选地，以相同的剂型给予咔咯的过渡金属络合物、其光学活性异构体或其药用盐以及他汀类药物或其药用盐。可选地，他汀类药物的日剂量为低剂量。可选地，通过口服途径给予咔咯的过渡金属络合物、其光学活性异构体或其药用盐以及他汀类药物或其药用盐。
可选地，在他汀类药物的延长治疗方案后受试者具有风险因素。可选地，延长治疗为超过三个月，可选地超过一年。可选地，用高剂量他汀类药物治疗受试者。可选地，风险因素选自由以下组成的组：升高的总胆固醇、升高的LDL胆固醇、升高的VLDL胆固醇、升高的载脂蛋白B、升高的甘油三酯、减少的HDL胆固醇、升高的氧化HDL和升高的氧化LDL。可选地，有效量的咔咯的过渡金属络合物、其光学活性异构体或其药用盐与他汀类药物或其药用盐的组合有效降低受试者的至少一种风险因素。
根据本发明的实施方式进一步提供了用于治疗正经历使用他汀类药物的治疗的受试者的CVD的方法，包括：给予有效量的咔咯的过渡金属络合物、其光学活性异构体或其药用盐；并且以比咔咯给予前所给予的剂量低的剂量持续受试者的他汀类药物治疗。可选地，在开始咔咯治疗后给予的他汀类药物剂量为低剂量。可选地，受试者在咔咯给予开始之前经受他汀类药物治疗的不期望的副作用。可选地，不期望的副作用选自由以下组成的组：升高的肝酶、肌肉痛、肌肉痉挛、肌痛、肌炎、肌病、横纹肌溶解症和肾功能衰竭。
根据本发明的实施方式进一步提供了用于降低受试者的胆固醇水平的方法，包括给予受试者：有效量的咔咯的过渡金属络合物、其光学活性异构体或其药用盐与他汀类药物或其药用盐的组合。可选地，胆固醇水平指总胆固醇水平、LDL水平、氧化LDL水平、氧化HDL水平或高甘油三酯。
根据本发明的实施方式进一步提供了药物组合物，包含：咔咯的过渡金属络合物、其光学活性异构体或其药用盐；他汀类药物或其药用盐；以及药用载体。可选地，药物组合物是以片剂或胶囊的形式。可选地，咔咯的过渡金属络合物具有结构：
其中R1、R2和R3各自独立地为碳环芳环或杂环芳环，每个环包含5或6个原子；M是选自由Mn、Fe、Ru、Co、V、Cr和Cu组成的组的过渡金属；X1、X2、X3和X4各自独立地为H或卤素；E2、E3、E17和E18各自独立地为H、卤素、SO2Cl、SO3H、SO2NR4R5、CO2H、CO2R、COCl、CONR4R5、CHO、CH=C(CO2H)2、CH=C(CN)CO2H）或NO2，R是烷基或芳基且R4和R5各自独立地为H、烷基、芳基或连同它们连接于其上的N原子形成可选地包含选自由O、S和N组成的组的另外杂原子的饱和的5-6元环。可选地，M为Fe或Mn。可选地，R1、R2和R3各自为五氟苯基；E2和E17为SO3H；X1、X2、X3和X4各自为H；且E3和E18为H。可选地，R1、R2和R3各自为4-硝基苯基；E2和E17为SO3H；X1、X2、X3和X4各自为H；且E3和E18为H。可选地，他汀类药物选自由以下组成的组：阿伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗伐他汀和辛伐他汀。可选地，相对于药物组合物的总重量，活性成分的按重量计的百分比为在1%至70%之间。
在本申请的说明书和权利要求中，每个动词“包含”、“包括”和“具有”以及其组合被用于指示该动词的一个或多个目标不一定是动词的一个或多个主语的成分、元素或部件的完整列表。
在本申请中通过举例的方式提供本发明的实施方式的描述并且其不旨在限制本发明的保护范围。所描述的实施方式包括不同的特征，并非所有的这些都需要在本发明的所有实施方式中。一些实施方式利用仅一些特征或特征的可能组合。对于本领域技术人员，将发生被描述的各种本发明实施方式，以及包括在所描述的实施方式中指出特征不同组合的本发明实施方式。本发明的保护范围仅由权利要求限定。
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Claims (34)

1.一种用于治疗受试者的心血管疾病的方法，包括给予有效量的咔咯的过渡金属络合物、其光学活性异构体或其药用盐与他汀类药物或其药用盐的组合。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述心血管疾病选自由以下组成的组：冠状动脉心脏疾病、原发性高脂血症、混合型血脂异常、高甘油三酯血症、异常β脂蛋白血症，纯合子型家族性高胆固醇血症、杂合子型家族性高胆固醇血症、动脉粥样硬化、充血性心脏衰竭、心肌梗死、心肌缺血和再灌注。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者具有与选自由以下组成的组的心血管疾病相关的风险因素：升高的总胆固醇、升高的LDL胆固醇、升高的VLDL胆固醇、升高的载脂蛋白B、升高的甘油三酯、减少的HDL胆固醇、升高的氧化HDL、升高的氧化LDL、肥胖、吸烟、2型糖尿病、1型糖尿病、心肌梗死病史、血管重建术病史、中风病史和心绞痛病史。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述咔咯的过渡金属络合物具有结构：
Figure FDA0000491531310000011
其中R1、R2和R3各自独立地为碳环芳环或杂环芳环，每个环包含5或6个原子；
M是选自由Mn、Fe、Ru、Co、V、Cr和Cu组成的组的过渡金属；
X1、X2、X3和X4各自独立地为H或卤素；
E2、E3、E17和E18各自独立地为H、卤素、SO2Cl、SO3H、SO2NR4R5、CO2H、CO2R、COCl、CONR4R5、CHO、CH=C(CO2H)2、CH=C(CN)CO2H）或NO2，R是烷基或芳基且R4和R5各自独立地为H、烷基、芳基或连同它们连接于其上的N原子形成可选地包含选自由O、S和N组成的组的另外杂原子的饱和的5-6元环。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，M为Fe或Mn。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其中，R1、R2和R3各自为五氟苯基；E2和E17为SO3H；X1、X2、X3和X4各自为H；并且E3和E18为H。
7.根据权利要求4或5所述的方法，其中，R1、R2和R3各自为4-硝基苯基；E2和E17为SO3H；X1、X2、X3和X4各自为H；并且E3和E18为H。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述他汀类药物选自由以下组成的组：阿伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗伐他汀和辛伐他汀。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述日咔咯剂量为在0.1毫克至1500毫克之间。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述日咔咯剂量为在1毫克至100毫克之间。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在相同时间给予所述咔咯的过渡金属络合物、其光学活性异构体或其药用盐以及所述的他汀类药物或其药用盐。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，以相同的剂型给予所述咔咯的过渡金属络合物、其光学活性异构体或其药用盐以及所述的他汀类药物或其药用盐。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述他汀类药物的所述日剂量为低剂量。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，通过所述口服途径给予所述咔咯的过渡金属络合物、其光学活性异构体或其药用盐以及所述的他汀类药物或其药用盐。
15.根据权利要求1所述的方法，其中，在他汀类药物的延长治疗方案后受试者具有风险因素。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述延长治疗为超过三个月。
17.根据权利要求15所述的方法，其中，所述延长治疗为超过一年。
18.根据权利要求15至17中任一项所述的方法，其中，用高剂量他汀类药物治疗所述受试者。
19.根据权利要求15至18中任一项所述的方法，其中，所述风险因素选自由以下组成的组：升高的总胆固醇、升高的LDL胆固醇、升高的VLDL胆固醇、升高的载脂蛋白B、升高的甘油三酯、减少的HDL胆固醇、升高的氧化HDL、升高的氧化LDL。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，给予有效量的咔咯的过渡金属络合物、其光学活性异构体或其药用盐与他汀类药物或其药用盐的组合有效降低所述受试者的至少一种风险因素。
21.一种用于治疗正经历使用他汀类药物的治疗的受试者的心血管疾病的方法，包括：
给予有效量的咔咯的过渡金属络合物、其光学活性异构体或其药用盐；并且以比咔咯给予前所给予的所述剂量低的剂量持续受试者的他汀类药物的治疗。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，在开始所述咔咯治疗后所给予的所述他汀类药物的剂量为低剂量。
23.根据权利要求21或22所述的方法，其中，所述受试者在咔咯给予开始之前经受他汀类药物治疗的不期望的副作用。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述不期望的副作用选自由以下组成的组：升高的肝酶、肌肉痛、肌肉痉挛、肌痛、肌炎、肌病、横纹肌溶解症和肾功能衰竭。
25.一种用于降低受试者的胆固醇水平的方法，包括给予受试者：
有效量的咔咯的过渡金属络合物、其光学活性异构体或其药用盐与他汀类药物或其药用盐的组合。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述胆固醇水平为所述总胆固醇水平、所述LDL水平、所述氧化LDL水平、所述氧化HDL水平或高甘油三酯。
27.一种药物组合物，包含：
咔咯的过渡金属络合物、其光学活性异构体或其药用盐；
他汀类药物或其药用盐；以及
药用载体。
28.根据权利要求27所述的药物组合物，是以片剂或胶囊的形式。
29.根据权利要求27或28所述的药物组合物，其中，所述咔咯的过渡金属络合物具有结构：
Figure FDA0000491531310000051
其中R1、R2和R3各自独立地为碳环芳环或杂环芳环，每个环包含5或6个原子；
M是选自由Mn、Fe、Ru、Co、V、Cr和Cu组成的组的过渡金属；
X1、X2、X3和X4各自独立地为H或卤素；
E2、E3、E17和E18各自独立地为H、卤素、SO2Cl、SO3H、SO2NR4R5、CO2H、CO2R、COCl、CONR4R5、CHO、CH=C(CO2H)2、CH=C(CN)CO2H）或NO2，R是烷基或芳基且R4和R5各自独立地为H、烷基、芳基或连同它们连接于其上的N原子形成可选地包含选自由O、S和N组成的组的另外杂原子的饱和的5-6元环。
30.根据权利要求29所述的药物组合物，其中，M为Fe或Mn。
31.根据权利要求29或30所述的药物组合物，其中，R1、R2和R3各自为五氟苯基；E2和E17为SO3H；X1、X2、X3和X4各自为H；且E3和E18为H。
32.根据权利要求29或30所述的药物组合物，其中R1、R2和R3各自为4-硝基苯基；E2和E17为SO3H；X1、X2、X3和X4各自为H；且E3和E18为H。
33.根据权利要求27至32中任一项所述的药物组合物，其中，所述他汀类药物选自由以下组成的组：阿伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗伐他汀和辛伐他汀。
34.根据权利要求27至33中任一项所述的药物组合物，其中，相对于药物组合物的总重量，活性成分的按重量计的百分比为在1%至70%之间。
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