CN105440043A

CN105440043A - 一种冰片酯基咔咯衍生物及其制备方法

Info

Publication number: CN105440043A
Application number: CN201510486057.1A
Authority: CN
Inventors: 徐海军; 喻笑笑; 徐莉; 姚建峰; 黄超伯
Original assignee: Nanjing Forestry University
Current assignee: Nanjing Forestry University
Priority date: 2015-08-06
Filing date: 2015-08-06
Publication date: 2016-03-30

Abstract

本发明公开了一种冰片酯基咔咯衍生物及其制备方法，该冰片酯基咔咯具有式(I)通式，其中，R为五氟苯基、2，6-二氯苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基或4-溴苯基。制备方法为在氩气保护下，芳醛和二吡咯甲烷衍生物在催化剂和氧化剂作用下通过一步反应生成冰片酯基咔咯衍生物。该制备方法具有反应步骤简单、反应选择性好、得率较高等优点。

Description

一种冰片酯基咔咯衍生物及其制备方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，涉及一种冰片酯基咔咯衍生物的制备方法。

背景技术

冰片是一种天然手性化合物，可用作合成新型功能有机化合物的手性源。冰片具有许多药理活性及作用，如镇痛、消炎、抗菌等。冰片还可携多种药物透过血-脑屏障，使药物针对靶器官有效地发挥作用；同时，冰片能改善缺血脑组织能量代谢，提高缺血脑组织内乳酸脱氢酶、三磷酸腺苷酶的活力，进而减轻脑的缺血后再灌注损伤，如冰片衍生物对大老鼠血管舒张起着衰减作用。近年来，以天然冰片为原料进行化学修饰合成冰片衍生物作为药物的研究也有一些报道。例如，水杨酸冰片酯具有良好的抗炎效果和丹参冰片脂可以减少β-淀粉样蛋白的低聚物和防止细胞毒性及用于治疗阿尔茨海默氏病的先导药物。尽管冰片衍生物表现出非常有趣的生物活性，但是有关以冰片为手性助剂合成新型冰片衍生物和其性质的研究并不多。因此，开展冰片新型衍生物的合成和应用研究，应具有重要的科学价值和广阔的应用前景。

咔咯是一类非常重要的多功能化合物，它们具有独特的光化学、电化学、光物理和光生物性质，在精细化工催化剂、太阳能电池、电化学传感器及医药等方面都有较好的应用前景。特别是近年来，将咔咯化合物用作癌肿瘤的检测试剂和光动力冶疗(PDT)的光敏剂的研究引起了较多的关注。咔咯化合物作为光敏剂，接受光照，通过一系列反应将能量传递给生物分子使其氧化，从而导致肿瘤细胞丧失生理功能和死亡。将天然冰片与咔咯分子有效组合在同一个分子中合成具有良好生物活性的新型手性咔咯衍生物，可以使其即具有冰片的性质，又具有咔咯分子的性能，然而这方面的研究还没有报道。因此，无论从合成还是应用研究方面都值得开展更深入、更有成效的研究工作。

发明内容

发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种冰片酯基咔咯衍生物。本发明的另一目的是提供一种上述冰片酯基咔咯衍生物的制备方法。

技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：

冰片酯基咔咯衍生物，其结构通式如下：

式中，R为等。

一种制备上述冰片酯基咔咯衍生物的方法，步骤如下：

(1)在反应容器中加入对甲酸冰片酯苯甲醛、二吡咯衍生物和催化剂TFA，在氩气保护下，以无水DCM作溶剂，在室温及避光条件下反应4小时，用无水DCM稀释6倍，然后加DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌)氧化0.5小时。

(2)减压蒸除有机溶剂，残余物经硅胶柱层析分离，再经CHCl₃-CH₃OH重结晶，得到纯的化合物。具体化学反应式如下：

上述步骤(1)中，对甲酸冰片酯苯甲醛与二吡咯衍生物摩尔比为1∶3；

上述步骤(1)中，所述催化剂为三氟乙酸，所述氧化剂为2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌或四氯对苯醌；

上述步骤(1)中，反应条件为：无水、无氧及室温条件下反应；

上述步骤(2)中，洗脱剂为二氯甲烷-石油醚(60-90)、氯仿；

上述步骤(2)中，采用扩散法重结晶。

本发明的有益效果

与现有技术相比，本发明的冰片酯基咔咯衍生物制备方法具有的优点有：(1)本方法可通过改变二吡咯meso位上不同取代基，可制备得到5、15位不同取代基的冰片酯基咔咯衍生物。(2)本发明反应选择性好、产率高；还具有操作简便经济、污染少等优点。(3)制备的冰片酯基咔咯衍生物在生物医学、功能材料等领域有着广泛应用前景，对提高我国生物质资源的应用价值具有重要意义。

附图说明

图1为本发明实施例1的ESI-MS谱；

图2为本发明实施例1的核磁共振氢谱；

图3为本发明实施例1的紫外-可见吸收光谱；

图4为本发明实施例2的ESI-MS谱；

图5为本发明实施例2的核磁共振氢谱；

图6为本发明实施例2的紫外-可见吸收光谱；

图7为本发明实施例3的ESI-MS谱；

图8为本发明实施例3的核磁共振氢谱；

图9为本发明实施例3的紫外-可见吸收光谱；

图10为本发明实施例4的ESI-MS谱；

图11为本发明实施例4的核磁共振氢谱；

图12为本发明实施例4的紫外-可见吸收光谱；

图13为本发明实施例5的ESI-MS谱；

图14为本发明实施例5的核磁共振氢谱；

图15为本发明实施例5的紫外-可见吸收光谱；

具体实施方式

下面结合具体实例对本发明做进一步地解释，但具体实施事例并不对本发明做任何限定。

用¹H-NMR、UV-Vis及ESIMASS表征并证实卟啉衍生物的结构。检测所用仪器为：BrukerARX600型核磁共振仪(TMS为内标，氘代氯仿为溶剂)，岛津UV-3100型紫外-可见分光光度计(扫描范围400～800nm，光路狭缝2nm)，美国ThermoELECTRONCORPORATION质谱工作站。

实施例1

5，15-二(4-溴苯基)-10-(4-苯甲酸冰片酯)咔咯的合成：将5-(4-溴苯基)二吡咯甲烷(0.8404g，2.8mmol)和对甲酸冰片酯基苯甲醛(0.2690g，0.94mmol)加入500mL三口烧瓶，并加入干燥处理的二氯甲烷(70mL)进行溶解。氩气保护下，逐滴加入TFA(0.002mL)，在室温，避光搅拌反应4h后，加入DDQ(0.8630g，3.8mmol)，撤除氩气氧化0.5h，反应物减压旋蒸除去溶剂，残留物进行硅胶柱层析分离，后经甲醇和氯仿重结晶后得到产物。产率：15.9％。Esi-MS：calcdforC₄₈H₄₁Br₂N₄O₂863.14，found：863.14(M+H⁺)(图1)；¹HNMR(600MHz，CDCl₃)δ8.73(d，J＝3.0Hz，2H)，8.50-8.44(m，6H)，8.26(d，J＝2.4Hz，2H)，8.11-8.09(m，6H)，7.96-7.89(m，4H)，5.33-5.29(m，1H)，2.65-2.61(m，1H)，2.37-2.32(m，1H)，1.93-1.88(m，1H)，1.85-1，82(m，1H)，1.56-1.51(m，1H)，1.48-1.42(m，1H)，1.28-1.25是(m，1H)，1.07(s，6H)，1.00(s，3H)(图2)；UV-vis：289nm，418nm，578nm，615nm，652nm(图3)。

实施例2

5，15-二-(五氟苯基)-10-(4-苯甲酸冰片酯)咔咯的合成：将5-五氟苯基二吡咯(0.8738g，2.8mmol)和甲酸冰片酯基苯甲醛(0.2690g，0.94mmol)加入500ml三口烧瓶，并加入干燥处理的DCM(70mL)进行溶解。氩气保护下，逐滴加入TFA(0.002mL)，在室温，避光搅拌反应4h后，加入300mLDCM稀释，再加入DDQ(0.8630g，3.8mmol)，撤除氩气氧化0.5h，反应物减压旋蒸除去溶剂，残留物进行硅胶柱层析分离，后经甲醇和氯仿重结晶后得到产物。产率：10.6％。Esi-MS：calcdforC₄₈H₃₃F₁₀N₄O₄887.24，found：887.24(M+H⁺)(图4)；¹HNMR(600MHz，CDCl₃)δ9.12(d，J＝3.6Hz，2H)，8.72(d，J＝3.6Hz，2H)，8.58(d，J＝4.2Hz，2H)，8.56(s，2H)，8.45(d，J＝9.6Hz，2H)，8.27(d，J＝9.6Hz，2H)，5.30-5.28(m，1H)，2.61-2.60(m，1H)，2.33-2.30(m，1H)，1.91-1.88(m，1H)，1.84-1.83(m，1H)，1.52-1.44(m，2H)，1.33-1.30(m，1H)，1.06(s，6H)，0.99(s，3H)(图5)；UV-vis：277nm，410nm，562nm，613nm，644nm(图6)。

实施例3

5，15-二-(2，6-二氯苯基)-10-(4-苯甲酸冰片酯)咔咯的合成：制备方法同实施例1，产率：21.0％。Esi-MS：calcdforC₄₈H₃₉C₁₄N₄O₄843.16，found：843.16(M+H⁺)(图7)；¹HNMR(600MHz，CDCl₃)δ9.01(d，J＝4.2Hz，2H)，8.57-8.54(m，4H)，8.43-8.42(m，4H)，8.28(d，J＝6.6Hz，2H)，7.78(d，J＝8.4Hz，4H)，7.67-7.64(m，2H)，5.30-5.28(m，1H)，2.64-2.58(m，1H)，2.33-2.29(m，1H)，1.91-1.85(m，2H)，1.83-1.82(m，1H)，1.46-1.41(m，2H)，1.32-1.29(m，1H)，1.05(s，6H)，0.98(s，3H)(图8)；UV-vis：279nm，412nm，561nm，609nm，639nm(图9)。

实施例4

5，15-二-(4-硝基苯基)-10-(4-苯甲酸冰片酯)咔咯的合成：制备方法同实施例1，产率：18.8％。Esi-MS：calcdforC₄₈H₄₁N₆O₆795.29，found：795.29(M-H⁺)(图10)；¹HNMR(600MHz，CDCl₃)δ9.05(s，2H)，8.89(s，2H)，8.70-8.67(m，3H)，8.65-8.58(m，3H)，8.57-8.50(m，3H)，8.47-8.46(m，1H)，8.32(d，J＝8.4Hz，2H)，8.28-8.26(m，1H)，7.72(s，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，6.49-6.43(m，3H)，5.35-5.28(m，1H)，2.64-2.60(m，1H)，2.33-2.29(m，1H)，1.92-1.88(m，1H)，1.85-1.82(m，1H)，1.56-1.46(m，2H)，1.30-1.29(m，1H)，1.06(s，6H)，0.99(s，3H)(图11)；UV-vis：275nm，434nm，593nm，629nm，661nm(图12)。

实施例5

5，15-二-(4-氰基苯基)-10-(4-苯甲酸冰片酯)咔咯的合成：制备方法同实施例1，产率：12.2％。Esi-MS：calcdforC₅₀H₄₁N₆O₄756.31，found：756.31(M+H⁺)(图13)；¹HNMR(600MHz，CDCl₃)δ9.03(s，2H)，8.84(s，2H)，8.60-8.59(m，4H)，8.47(s，6H)，8.26(s，2H)，8.13(s，4H)，5.32-5.30(m，1H)，2.64-2.60(m，1H)，2.33-2.29(m，1H)，1.92-1.88(m，1H)，1.85-1.84(m，1H)，1.46-1.40(m，2H)，1.25-1.21(m，1H)，1.06(s，6H)，0.97(s，3H)(图14)；UV-vis：293nm，418nm，590nm，631nm，669nm(图15)。

Claims

1.一种冰片酯基咔咯衍生物，其特征在于，结构式如下：

式中，R为等。

2.权利要求1所述一种冰片酯基咔咯衍生物的制备方法，其特征在于，步骤如下：

1)在反应容器中加入对甲酸冰片酯苯甲醛、二吡咯甲烷衍生物及无水二氯甲烷，在氩气保护下室温搅拌15分钟；然后在避光条件下，将催化剂三氟乙酸加入，搅拌4小时后，用二氯甲烷稀释6倍，再加入DDQ搅拌0.5小时。其中，对甲酸冰片酯苯甲醛与二吡咯衍生物摩尔比为1∶3；

2)反应溶液经减压蒸馏除去有机溶剂，黑色残留物用少量二氯甲烷-石油醚混合溶剂溶解，使用硅胶柱进行层析分离，洗脱剂为二氯甲烷-石油醚、二氯甲烷，收集第一深绿色带即为粗产品，再经CHCl₃-CH₃OH重结晶得到纯产物。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述步骤1)中，反应在室温、无水、避光条件进行，且需氩气保护。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述步骤1)中，催化剂为三氟乙酸。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述步骤1)中，对甲酸冰片酯苯甲醛与二吡咯衍生物摩尔比为1∶3。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述步骤2)中，柱层析分离洗脱剂依次为二氯甲烷-石油醚、二氯甲烷，填料为硅胶。