CN109256180B - 一种计算机辅助先导药物优化设计的敏感性分析算法 - Google Patents

一种计算机辅助先导药物优化设计的敏感性分析算法 Download PDF

Info

Publication number
CN109256180B
CN109256180B CN201810722477.9A CN201810722477A CN109256180B CN 109256180 B CN109256180 B CN 109256180B CN 201810722477 A CN201810722477 A CN 201810722477A CN 109256180 B CN109256180 B CN 109256180B
Authority
CN
China
Prior art keywords
energy
atom
charge
parameter
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201810722477.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109256180A (zh
Inventor
陈炜
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanchang Lide Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Nanchang Lide Biotechnology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanchang Lide Biotechnology Co ltd filed Critical Nanchang Lide Biotechnology Co ltd
Priority to CN201810722477.9A priority Critical patent/CN109256180B/zh
Publication of CN109256180A publication Critical patent/CN109256180A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109256180B publication Critical patent/CN109256180B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Abstract

本发明提供了一种计算机辅助分析现有先导药物弱点并做针对性优化设计的解决方案；该解决方案的核心是敏感性分析算法，该算法将亲和自由能表达式(a)和化学势表达式(b)对能量方程的参数ai求一阶导数或二阶导数，可得通式(I)和通式(II)；得到的相应的结果反映了有关亲和能对参数ai的敏感性的信息，可用来指导调整参数ai到最佳值以提高亲和力，即降低亲和自由能；研究人员可以根据调整好的参数ai修改相关的分子参数，然后根据新的分子参数在官能团数据库中查找相匹配的官能团来优化现有的先导药物；该算法可快速搜寻定位已知先导药物的不足之处，并且给出准确的改进解决方案，可有效节约先导药物的研发成本。

Description

一种计算机辅助先导药物优化设计的敏感性分析算法
技术领域
本发明属于生物医药领域，尤其涉及药物设计领域，可用于分析优化设计先导药物。
背景技术
快速预测先导药物分子结构的变化和其与靶标蛋白亲和力之间的关系对于先导药物优化非常重要。目前医药化学和计算化学研究人员在很大程度上只能依靠他们的经验来估计结构变化会产生的结果。这样的估计通常很容易出错，因为药物结构的变化会产生多方面的相互制约的效果，其结果常常出人意料，难以预测。
发明内容
为克服上述遇到的技术问题，本发明提供一种辅助先导药物优化设计的敏感性分析算法，该算法可快速发现已知先导药物的不足之处，并且给出准确的改进解决方案，可有效节约先导药物的研发成本。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种计算机辅助先导药物优化设计的敏感性分析算法，该算法将亲和自由能表达式(a)和化学势表达式(b)对能量方程的参数ai求一阶导数或二阶导数，可以得到通式(I)和通式(II)；
Figure GDA0001906270810000011
Figure GDA0001906270810000012
Figure GDA0001906270810000013
Figure GDA0001906270810000014
其中，L表示药物分子，R表示蛋白靶标，RL表示结合物；X＝L、R或RL，℃表示标准浓度，E(a，r)表示分子构象r和所有分子参数a为变量的能量，该能量为势能与溶剂化能之和，分子参数a包括平衡时键长、力常数、电荷和范德华参数等。
表达式(II)中，等式右侧角括号里的值是能量方程对参数ai求导的玻尔兹曼平均数，若参数ai为某原子j的电荷，则ai＝qj，那么
Figure GDA0001906270810000021
为原子j所在位置的平均静电势；在库伦点电荷-点电荷作用力和连续溶剂的能量模型下，可得通式(III)和通式(IV)；
Figure GDA0001906270810000022
Figure GDA0001906270810000023
其中，qj为原子j的电荷，N为体系中原子的数量，D为分子内部的介电常数，rjk为原子j和k之间的距离，
Figure GDA0001906270810000024
为溶剂在原子j处的反应场电势，Eother表示不随原子j的电荷而变化的其他能量项(例如，范德华能、键合能等)，φj为在原子j处的总静电势，它是库伦项和反应场项之和。
本发明的计算机辅助先导药物优化设计的敏感性分析算法可根据亲和自由能计算结果来计算所要求解的导数的平均值。
例如：
Figure GDA0001906270810000025
其中，zm是能量井m的构型积分，φjm是低能量构象m中原子j处的静电势；
因为zm的值已经算出，在自由能计算结果的基础上本发明的求导计算可以很快速地进行，静电势也就能计算得到。
因此，根据上面的表达式就可以计算出原子j处的平均势能的变化以及亲和自由能对这个原子电荷的导数；通过对药物分子上每个原子的电荷求导，可以得到有关亲和能对每个电荷的敏感度的信息，并指导如何调整每个原子的电荷到最佳值以提高亲和力。
例如，常识告诉我们如果一个药物分子的带负电荷的基团在蛋白受体的带正电荷的基团附近，那么增加该负电荷似乎可以增加亲和力；但本发明算法得出这并不是最佳的做法，因为该药物分子的负电荷基团在去溶剂化上损失的亲和力与其电荷成平方的关系，而其在静电作用力上的提高与其电荷只是线性关系；因此，药物分子上的电荷有一个最佳值，高于或低于该值都会导致亲和力的降低。
具体的最佳值取决于分子在发生亲和作用前后的形状变化以及整体电量的分布情况；同样地，自由能对其他参数求导；例如，对范德华参数求导可以确定哪些部分可以加入大的基团以提高范德华力；对二面角力常数求导可以确定哪些基团应该更加僵硬或柔软一些。
本发明的算法可发现已知先导药物的不足之处快速准确地给出最优解决方案，其具体有益效果在于：
(1)本发明的算法可提供有关参数的最佳值来提高先导药物亲和力，因此可以用来为药物分子上的某个位置的取代基选择提供指导；
(2)本发明的算法可捕捉到影响亲和力的诸多因素之间是如何相互作用的，此为该领域的研究人员的经验和直觉无法直接得到的关键数据；进而可帮助研究人员避开那些看似正确，实际上是错误的设计；
(3)本发明的算法可代替药物分子在药物优化设计上常常采用的猜想，从而大大减少所需的化学合成的工作量，更快达到提高先导药物亲和力的目标。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步说明。
本发明的算法具体应用方法分两步进行：
首先，根据该算法的求导计算结果修改相关的分子参数(如，原子电荷等)，然后根据新的分子参数在官能团数据库中查找相匹配的官能团来构建新的药物分子。
在第一步中，若只有一阶导数的数据，则采用最陡下降法对参数作最小化处理，最小化处理的每一步变化的大小将通过实验决定；若有二阶导数的数据，则可采用牛顿-拉夫森法对参数作最小化处理。
经第一步后，在求导对象是原子电荷的情况下药物分子将会有新的电荷分布。
在第二步中，引入网格技术，把药物分子放在网格当中，根据新的电荷分布计算每个网格点的静电势，然后与数据库中预先计算好的官能团的网格化的静电势相比较；可以使用同样的方法来优化范德华参数，根据优化了的参数来选择官能团；若有多个参数，则可以将这些优化的参数放在一起同时使用进而来选择官能团。
下面是具体应用该算法进行先导药物优化的一个实例：
通过高通量筛选，我们得到一种针对某靶标蛋白的先导药物，其具有以下的分子结构：
Figure GDA0001906270810000041
该先导药物IC50值只有42nM，优化目标是达到1nM以下。
通过对原子电荷的敏感性分析发现，吡唑环的电荷分配没有达到最佳值，尤其是-NH原子有改善的空间；对原子的范德华参数的敏感性分析得出了几乎同样的结果，需要对吡唑环上的官能团进行调整。
根据以上的敏感性分析得到的结果在数据库中匹配官能团，迅速找到了甲基来取代-NH上的氢原子，从而得到如下优化了的分子结构：
Figure GDA0001906270810000042
该分子对靶标蛋白的IC50值为0.37nM，其目前作为治疗精神分裂症的药物进入了临床II期。
以上所述仅表达了本发明的优选实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形、改进及替代，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (1)

1.一种计算机辅助先导药物优化设计的敏感性分析算法，其特征在于，将亲和自由能表达式(a)和化学势表达式(b)对能量方程的参数ai求一阶导数或二阶导数，可得通式(I)和通式(II)；
Figure FDA0003401296530000011
Figure FDA0003401296530000012
Figure FDA0003401296530000013
Figure FDA0003401296530000014
其中，X＝L(药物分子)、R(蛋白靶标)andRL(结合物)，C°表示标准浓度，E(a,r)表示分子构象r和所有分子参数a为变量的能量(势能+溶剂化能)方程；
表达式(II)中角括号里的值是能量方程对某个参数求导的玻尔兹曼平均数；以能量方程对电荷求一阶导数为例，所述参数ai为某原子j的电荷，ai＝qj，那么
Figure FDA0003401296530000015
为原子j所在位置的平均静电势；在库伦点电荷-点电荷作用力和连续溶剂的能量模型下，可得通式(III)和通式(IV)；
Figure FDA0003401296530000016
Figure FDA0003401296530000017
其中,qj为原子j的电荷，N为体系中原子的数量，D为分子内部的介电常数，rjk为原子j和k之间的距离，
Figure FDA0003401296530000018
为溶剂在原子j处的反应场电势，Eother表示不随原子j的电荷而变化的其他能量项，φj为在原子j处的总静电势，它是库伦项和反应场项之和。
CN201810722477.9A 2018-07-03 2018-07-03 一种计算机辅助先导药物优化设计的敏感性分析算法 Active CN109256180B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810722477.9A CN109256180B (zh) 2018-07-03 2018-07-03 一种计算机辅助先导药物优化设计的敏感性分析算法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810722477.9A CN109256180B (zh) 2018-07-03 2018-07-03 一种计算机辅助先导药物优化设计的敏感性分析算法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109256180A CN109256180A (zh) 2019-01-22
CN109256180B true CN109256180B (zh) 2022-02-11

Family

ID=65051969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810722477.9A Active CN109256180B (zh) 2018-07-03 2018-07-03 一种计算机辅助先导药物优化设计的敏感性分析算法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109256180B (zh)

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101131707A (zh) * 2006-08-25 2008-02-27 屹昂计算化学软件（上海）有限公司 分子力学力场参数的自动化生成方法
CN103413067A (zh) * 2013-07-30 2013-11-27 浙江工业大学 一种基于抽象凸下界估计的蛋白质结构预测方法
WO2014091480A2 (en) * 2012-12-11 2014-06-19 Farhi Asaf A method to calculate free energies
CN105209667A (zh) * 2013-03-12 2015-12-30 麦克德米德尖端有限公司 在强硫酸中的锰(iii)离子的电解生成
CN105297071A (zh) * 2015-10-29 2016-02-03 鹤山市嘉德环保科技有限公司 一种高能气体
CN105440043A (zh) * 2015-08-06 2016-03-30 南京林业大学 一种冰片酯基咔咯衍生物及其制备方法
CN106021938A (zh) * 2016-05-26 2016-10-12 杭州电子科技大学 一种Ag2Ga纳米针成型机理及尖端形貌控制研究方法
CN107177018A (zh) * 2017-05-31 2017-09-19 华中科技大学 一种金属单质作用的无配体原子转移自由基聚合方法
CN107423570A (zh) * 2017-08-02 2017-12-01 南昌立德生物技术有限公司 快速准确计算蛋白酶与药物分子之间亲和自由能的算法
CN107532309A (zh) * 2015-01-09 2018-01-02 威拓股份有限公司 用于制备含金属离子或准金属的化合物和过氧根、离子或自由基物质的电化学方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050123993A1 (en) * 2003-12-09 2005-06-09 Stephan Brunner Methods of determining ligand residue binding affinity
US20170370209A1 (en) * 2016-06-28 2017-12-28 University Of Louisiana At Lafayette Method for predicting post-fracking pressure build-up in shale

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101131707A (zh) * 2006-08-25 2008-02-27 屹昂计算化学软件（上海）有限公司 分子力学力场参数的自动化生成方法
WO2014091480A2 (en) * 2012-12-11 2014-06-19 Farhi Asaf A method to calculate free energies
CN105209667A (zh) * 2013-03-12 2015-12-30 麦克德米德尖端有限公司 在强硫酸中的锰(iii)离子的电解生成
CN103413067A (zh) * 2013-07-30 2013-11-27 浙江工业大学 一种基于抽象凸下界估计的蛋白质结构预测方法
CN107532309A (zh) * 2015-01-09 2018-01-02 威拓股份有限公司 用于制备含金属离子或准金属的化合物和过氧根、离子或自由基物质的电化学方法
CN105440043A (zh) * 2015-08-06 2016-03-30 南京林业大学 一种冰片酯基咔咯衍生物及其制备方法
CN105297071A (zh) * 2015-10-29 2016-02-03 鹤山市嘉德环保科技有限公司 一种高能气体
CN106021938A (zh) * 2016-05-26 2016-10-12 杭州电子科技大学 一种Ag2Ga纳米针成型机理及尖端形貌控制研究方法
CN107177018A (zh) * 2017-05-31 2017-09-19 华中科技大学 一种金属单质作用的无配体原子转移自由基聚合方法
CN107423570A (zh) * 2017-08-02 2017-12-01 南昌立德生物技术有限公司 快速准确计算蛋白酶与药物分子之间亲和自由能的算法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Relative Binding Free Energy Calculations in Drug Discovery: Recent Advances and Practical Considerations;Zoe Cournia等;《Journal OF CHEMICAL INFORMATION AND MODELING》;20171215;第57卷(第12期);第2911-2937页 *
计算机辅助药物设计在分子对接中的应用;刘景陶等;《科技创新》;20161231(第34期);第67页 *
酰基硫脲、酰氨基硫脲的绿色合成研究;张彰;《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》;20050515(第（2005）05期);B016-6 *
非平衡溶剂化的连续介质模型和超快过程溶剂效应;朱权等;《高等学校化学学报》;20060228;第27卷(第2期);第274-286页 *
高分子材料积分方程理论研究;徐勤志;《中国博士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》;20120515(第（2012）05期);B014-17 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN109256180A (zh) 2019-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Rodrigues et al. DynaMut2: Assessing changes in stability and flexibility upon single and multiple point missense mutations
Singh et al. A plausible explanation for enhanced bioavailability of P-gp substrates in presence of piperine: simulation for next generation of P-gp inhibitors
Sheng et al. Fragment informatics and computational fragment‐based drug design: an overview and update
Vilar et al. Predicting the biological activities through QSAR analysis and docking-based scoring
Cross et al. Molecular fields in drug discovery: getting old or reaching maturity?
Wang et al. i Drug: a web-accessible and interactive drug discovery and design platform
Ugbe et al. Activity modeling, molecular docking and pharmacokinetic studies of some boron-pleuromutilins as anti-wolbachia agents with potential for treatment of filarial diseases
Saddala et al. Novel 1, 4-dihydropyridines for L-type calcium channel as antagonists for cadmium toxicity
Katkova et al. Accuracy comparison of several common implicit solvent models and their implementations in the context of protein-ligand binding
CN109256180B (zh) 一种计算机辅助先导药物优化设计的敏感性分析算法
Liao et al. Interaction analyses of hTAAR1 and mTAAR1 with antagonist EPPTB
Sahu et al. In silico library design, screening and MD simulation of COX-2 inhibitors for anticancer activity
Das et al. High-risk polymorphisms associated with the molecular function of human HMGCR gene infer the inhibition of cholesterol biosynthesis
Pirhadi et al. Pharmacophore elucidation and 3D-QSAR analysis of a new class of highly potent inhibitors of acid ceramidase based on maximum common substructure and field fit alignment methods
Yang et al. Combined pharmacophore models as virtual screening protocol against BRD4 (1) inhibitor
WO2020021493A1 (en) A method for identifying intermediates
Shi et al. Identify essential genes based on clustering based synthetic minority oversampling technique
Jethra et al. Structure and function prediction of unknown wheat protein using LOMETS and I-TASSER
Deb et al. Quantum mechanics helps uncover atypical recognition features in the flavin mononucleotide riboswitch
Matsumoto et al. E487K-induced disorder in functionally relevant dynamics of mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2
Tuukkanen et al. Structural modeling of histone methyltransferase complex Set1C from Saccharomyces cerevisiae using constraint‐based docking
Jain et al. Identification of novel efflux pump inhibitors for Neisseria gonorrhoeae via multiple ligand-based pharmacophores, e-pharmacophore, molecular docking, density functional theory, and molecular dynamics approaches
JPWO2004031999A1 (ja) 三次元構造活性相関法
Guo et al. A Benchmark for Accurate GPCR Ligand Binding Affinity Prediction with Free Energy Perturbation
Zhou et al. Computational QSAR models with high-dimensional descriptor selection improve antitumor activity design of ARC-111 analogues

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant