CN101559228B - 一种治疗高脂血症合并慢性稳定型心绞痛的药物组合物 - Google Patents

Abstract

一种治疗高脂血症合并慢性稳定型心绞痛的药物组合物，组分中包括药物载体、窦房结I_f电流选择特异性抑制剂或其药用盐和HMG-CoA还原酶选择性抑制剂或其药用盐；所述窦房结I_f电流选择特异性抑制剂或其药用盐为伊伐布雷定盐酸盐；所述各组分含量按质量单位计为：窦房结I_f电流选择特异性抑制剂：2.5～10；HMG-CoA还原酶选择性抑制剂2.5～100。本发明在治疗伴随高脂血症的稳定性心绞痛时具有良好的协同效应，对高脂血症具有良好的降血脂作用和血液流变学影响效应。

Description

一种治疗高脂血症合并慢性稳定型心绞痛的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种具有药用活性的组合物，特别涉及一种治疗高脂血症合并慢性稳定型心绞痛的药物组合物，属医药技术领域。

背景技术

心绞痛(angina pectoris)是冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧引起的临床综合征，其特点为阵发性的前胸压榨性疼痛感觉。稳定型心绞痛(stable anginapectoris)即稳定型劳力性心绞痛，是最常见的心绞痛，该类型心绞痛发作的程度、频度、性质及诱发因素在1～3个月内无显著变化。

引起慢性稳定性心绞痛最为常见的原因，是冠状动脉固定性狭窄基础上伴有心肌氧耗量增加，冠状动脉粥样硬化主要影响心肌的血供，当冠状动脉主支管腔轻度狭窄(狭窄＜50％)时，心肌血供可无影响；当管腔重度狭窄(狭窄直径＞75％)时，心肌氧耗量增加到一定程度，而冠状动脉血供不能满足心肌代谢增加的需要时，则患者出现心肌缺血或心绞痛症状。

高脂血症系指血浆中脂质浓度超过正常范围。由于血浆中脂质大部分与血浆中蛋白质结合，因此本病又称为高脂蛋白血症。现代临床医学研究认为，高脂血症是导致脑血栓、脑梗塞、脑中风、心绞痛、心肌梗死、冠心病等疾病的主要原因。食物中摄入胆固醇过高引起高脂血症，高脂血症可导致数种动脉粥样硬化。其中，主动脉粥样硬化可导致主动脉瘤；冠状动脉粥样硬化可导致冠心病、心绞痛、心肌梗死、碎死；脑动脉粥样硬化可导致脑血栓、脑出血、脑萎缩、痴呆；肾动脉粥样硬化可导致顽固性高血压；四肢动脉粥样硬化可导致下肢发凉、麻木、间歇性跛行等。高浓度血脂与许多其他因素如吸烟，高血压，糖尿病，缺乏运动，遗传缺陷等长期相互作用，最终可以导致动脉粥样硬化，形成的粥样斑块可使动脉管腔狭窄，甚至完全阻塞，造成供血部位缺血性损害。最易受动脉粥样硬化侵害并产生临床症状的部位是冠状动脉、股动脉、颈动脉和脑动脉。一旦阻塞，后果严重。

慢性稳定性心绞痛药物治疗的主要目的是：预防心肌梗死和猝死，改善生存；减轻症状和缺血发作，改善生活质量。在选择治疗药物时，应首先考虑预防心肌梗死和死亡。而减轻症状及改善缺血的药物应与预防心肌梗死和死亡的药物联合使用。目前国内用药方案是：(1)使用短效硝酸甘油缓解和预防心绞痛急性发作；(2)使用β受体阻滞剂并逐步增加至最大耐受剂量，选择的剂型及给药次数应能24小时抗心肌缺血；(3)当不能耐受β受体阻滞剂或β受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，可使用钙拮抗剂、长效硝酸酯类或尼可地尔作为减轻症状的治疗药物；(4)当β受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，联合使用长效二氢吡啶类钙拮抗剂或长效硝酸酯；(5)合并高血压的冠心病患者可应用长效钙拮抗剂作为初始治疗药物。

目前，临床上尚没有专用于治疗伴随高脂血症的稳定性心绞痛的药剂，虽然上文提到的5中用药方案能有效缓解心绞痛的症状，但由于高脂血症能够引起冠状动脉硬化，进而引发心绞痛的危险，所以在治疗稳定性心绞痛的同时，如不顾及高脂血症的预防或治疗往往不能从根本上治疗心绞痛，不能有效抑制再次引发心绞痛的潜在危险。

发明内容

本发明所要解决的问题是克服现有技术之缺陷、提供一种治疗高脂血症合并慢性稳定型心绞痛的药物组合物。

本发明所述问题是以下述技术方案实现的：

一种治疗高脂血症合并慢性稳定型心绞痛的药物组合物，组分中包括药物载体、窦房结I_f电流选择特异性抑制剂或其药用盐和HMG-CoA还原酶选择性抑制剂或其药用盐；所述窦房结I_f电流选择特异性抑制剂或其药用盐为伊伐布雷定盐酸盐；所述各组分含量按质量单位计为：

窦房结I_f电流选择特异性抑制剂 2.5～10；

HMG-CoA还原酶选择性抑制剂 2.5～100。

上述治疗高脂血症合并慢性稳定型心绞痛的药物组合物，所述HMG-CoA还原酶选择性抑制剂或其药用盐为阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、尼伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀或罗伐他汀或其可药用盐。

上述治疗高脂血症合并慢性稳定型心绞痛的药物组合物，所述HMG-CoA还原酶选择性抑制剂或其药用盐为阿托伐他汀钙盐或瑞舒伐他汀钙盐。

上述治疗高脂血症合并慢性稳定型心绞痛的药物组合物，所述伊伐布雷定盐酸盐为α-晶型、β-晶型、βd-晶型、γ-晶型、γd-晶型、δ-晶型、或δd-晶型。

上述治疗高脂血症合并慢性稳定型心绞痛的药物组合物，所述药物组合物制备成片剂、丸剂、胶囊剂、散剂或单方制剂组成的药盒组合物。

上述治疗高脂血症合并慢性稳定型心绞痛的药物组合物，所述剂型为片剂，各组分含量按质量单位计为：

盐酸伊伐布雷定 2.5～10；

阿托伐他汀钙 2.5～100；

β-环糊精 20～50；

水 40～100；

微晶纤维素 10～40；

可压性淀粉 20～40；

硬脂酸镁 1。

上述治疗高脂血症合并慢性稳定型心绞痛的药物组合物，所述剂型为为胶囊，各组分含量按质量单位计为：

盐酸伊伐布雷定 2.5～10；

瑞舒伐他汀钙 2.5～100；

β-环糊精 20～50；

水 10～40；

微晶纤维素 10～40；

淀粉 200～250；

硬脂酸镁 2～10。

本发明中的盐酸伊伐布雷定为口服有效的心脏起搏区内向型Na^+/K⁺心脏电流(I_f电流)选择性抑制剂，选择性作用于窦房结，特异性降低心率，而对心内传导、心肌收缩力或心室复极没有影响。盐酸伊伐布雷定适用于慢性稳定型心绞痛的对症治疗。HMG-CoA还原酶选择性抑制剂通过抑制HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢，也能减少LDL的生成和其颗粒数，还能降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症(FH)的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。本发明人在研究中发现，联合使用窦房结If电流选择特异性抑制剂与HMG-COA还原酶抑制剂，在治疗稳定性心绞痛合并高脂血症时，对心绞痛的治疗比单独使用窦房结If电流选择特异性抑制剂具有良好的临床疗效和心电图改善指标，两者临床总有效率分别为96.67％和83.33％，心电图改善总有效率分别为93.33％和78.33％，显示出本发明药物组合物在治疗伴随高脂血症的稳定性心绞痛时具有良好的协同效应；对高脂血症比单独使用HMG-COA还原酶抑制剂具有良好的降血脂作用和血液流变学影响效应。治疗前后，本发明药物组合物对血脂和血液流变学的影响较单独使用HMG-COA还原酶抑制剂的影响具有显著的差异，表现出良好的降血脂协同作用。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明。

一、实施例1～5：片剂组合物

组分 实施例1 2 3 4 5

盐酸伊伐布雷定 2.5 10 5 7.5 5

阿托伐他汀钙 10 50 75 2.5 100

β-环糊精 10 30 40 20 50

水 40 60 80 40 100

微晶纤维素 10 20 25 20 40

可压性淀粉 20 40 20 30 40

硬脂酸镁 1 1 1 1 1

上述配方为1000片的含量，单位为克。

制备方法：将盐酸伊伐布雷定、阿托伐他汀钙、β-环糊精和水高速研磨1小时，然后真空40℃干燥，粉碎，过100目筛，再加入剩余物料，混合机混合10分钟，压片，化验合格后包装。

二、实施例6～10：胶囊剂组合物

组分 实施例6 7 8 9 10

盐酸伊伐布雷定 2.5 10 5 7.5 5

瑞舒伐他汀钙 5 2.5 100 20 75

β-环糊精 20 30 50 40 35

水 40 10 30 20 40

淀粉 240 200 250 220 230

硬脂酸镁 2 6 10 8 4

上述配方为1000粒的含量，单位为克。

制备方法：将盐酸伊伐布雷定、瑞舒伐他汀钙、β-环糊精和水高速研磨1小时，然后真空40℃干燥，粉碎，过100目筛，再加入剩余原料，混合机混合10分钟，灌装胶囊，化验合格后包装。

三、阿托伐他汀钙与盐酸伊伐布雷组合物治疗稳定性心绞痛合并高脂血症临床试验

1资料与方法

1.1临床资料CHD诊断均符合国际心脏病学会及WHO临床命名标准化联合专题报告《缺血性心脏病的命名及诊断标准》，有典型稳定性心绞痛发作，心电图提示心肌缺血，平板检验阳性或24h动态心电图提示心肌缺血，空腹静脉血血清总胆固醇(TC)＞6.4mml/l，甘油三酯(TG)＞2.31mml/l，排除标准：①急性心肌梗死，②肝肾、造血系统功能障碍。选择病人180例，其中男性102例，女性78例，年龄41-76岁，平均62.4±11.2岁，随机分为对照组I(60例)，对照组II(60例)、治疗组(60例)，三组在性别、年龄、病程、临床表现等方面无统计学意义。

1.2治疗方法三组病人在治疗前停服-切药物达7个半衰期后开始常规治疗：对照组I(60例)口服盐酸伊伐布雷定5mg/次，2次/日；对照组II(60例)口服阿托伐他汀钙5mg/次，2次/日；治疗组(60例)口服本发明组合物：盐酸伊伐布雷定5mg与阿托伐他汀钙5mg，2次/日，共治疗3周。

1.3观察指标观察每周心绞痛发用次数、程度、持续时间、不良反应、治疗前后心电图、血液流变学、血脂变化。TC、TG、HDL-C酶法测定，LDL-C由公式：LDL-C＝TC-HDL-C-TG×0.46算出。

1.4疗效判定显效：胸闷、心悸、气短等主症消失、心绞痛不发作或发作次数减少85％以上，心电图恢复正常。有效：主症消失，心绞痛发作次数减少40％-80％，心电图ST回复0.05mV以上。无效：症状、体征、心电图均无改善。

1.5统计学处理计量资料以均数±标准差(x±s)表示，用t检验，计数资料用X2检验。

2结果

2.1对照组I与治疗组治疗前后临床疗效、心电图改善情况比较见表1

表1对照组I与治疗组临床疗效、心电图改善情况比较

由表1可以看出，服用本发明药物组合物比单独服用盐酸伊伐布雷定在临床疗效、心电图改善上具有显著的优势，从而，进一步可以得出，本发明药物组合物窦房结I_f电流选择特异性抑制剂与HMG-CoA还原酶抑制剂在治疗稳定性心绞痛时具有良好的协同作用。

2.2对照组II与治疗组治疗前后血脂比较见表2

表2对照组II与治疗组治疗前后血脂变化情况(X±S)mmol/l

由表2可以看出，服用本发明药物组合物比单独服用阿托伐他汀钙治疗前后血脂变化具有较大差异，本发明药物组合物显示出较单独服用阿托伐他汀钙降血脂作用的的优势，从而，进一步可以得出，本发明药物组合物窦房结I_f电流选择特异性抑制剂与HMG-CoA还原酶抑制剂在治疗降血脂时具有良好的协同作用。

2.3对照组II与治疗组治疗前后血液流变学比较(见表3)

表3对照组II与治疗组治疗前后血液流变学比较(X±S)

由表2可以看出，服用本发明药物组合物与单独服用阿托伐他汀钙相比，对治疗前后血液流变学的影响具有较大差异，本发明药物组合物显示出较单独服用阿托伐他汀钙对治疗前后血液流变学影响的优势，从而，进一步可以得出，本发明药物组合物窦房结If电流选择特异性抑制剂与HMG-CoA还原酶抑制剂在对治疗前后血液流变学的影响具有良好的协同作用。

本发明药物组合物在临床给药时，可以给予本发明组合物的复合制剂如片剂、胶囊剂等，也可以同时给予组合物的各种成分单方制剂，或间隔一定时间分别给予组合物的各种成分单方制剂。根据剂量可以每日1次给药、2次给药、或3次给药等。

Claims (4)

1.一种治疗高脂血症合并慢性稳定型心绞痛的药物组合物，其特征在于，组分中包括药物载体、窦房结I_f电流选择特异性抑制剂和HMG-CoA还原酶选择性抑制剂；所述窦房结I_f电流选择特异性抑制剂为伊伐布雷定盐酸盐；所述各组分含量按质量单位计为：

窦房结I_f电流选择特异性抑制剂 2.5～10；

HMG-CoA还原酶选择性抑制剂 2.5～100；

所述HMG-CoA还原酶选择性抑制剂为阿托伐他汀钙盐。

2.根据权利要求1所述的治疗高脂血症合并慢性稳定型心绞痛的药物组合物，其特征在于，所述伊伐布雷定盐酸盐为α-晶型、β-晶型、βd-晶型、γ-晶型、γd-晶型、δ-晶型、或δd-晶型。

3.根据权利要求2所述的治疗高脂血症合并慢性稳定型心绞痛的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物制备成片剂、丸剂、胶囊剂或散剂。

4.根据权利要求3所述的治疗高脂血症合并慢性稳定型心绞痛的药物组合物，其特征在于，所述剂型为片剂，各组分含量按质量单位计为：

盐酸伊伐布雷定 2.5～10；

阿托伐他汀钙 2.5～100；

β-环糊精 20～50；

水 40～100；

微晶纤维素 10～40；

可压性淀粉 20～40；

硬脂酸镁 1。