ES2214729T3 - Acido 9-cis-retinoico para enfermedades inmunes inducidas por celulas. - Google Patents

Abstract

El empleo del ácido 9-cis retinoico y las sales farmacéuticamente aceptables y los ésteres hidrolizables farmacéuticamente aceptables del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un eczema exógeno, tal como la dermatitis irritante, dermatitis alérgica por contacto, eczema tilótico, ponfólix o de un eczema endógeno, tal como el eczema seborreico, el eczema asteatótico y el eczema discoide.

Description

Acido 9-cis-retinoico para enfermedades inmunes inducidas por células.

La presente invención se refiere al empleo del ácido 9-cis retinoico y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus ésteres hidrolizables farmacéuticamente aceptables, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento del eczema exógeno, tal como la dermatitis irritante, dermatitis alérgica de contacto, eczema tilótico, ponfólix, o del eczema endógeno, tal como el eczema seborreico, eczema asteatótico y eczema discoide así como también al empleo de dichas substancias activas para el tratamiento de dichas enfermedades.

A pesar de la intensa investigación clínica con los retinoides en los últimos 27 años, no se ha informado de que estos compuestos fueran clínicamente de utilidad en la terapia de enfermedades inducidas inmunológicamente. No se ha informado de que las enfermedades causadas por la inmunidad celular dependiente de las células T cooperadoras del tipo 1 (Th1) ni las enfermedades causadas por la inmunidad humoral dependiente de las células T cooperadoras del tipo 2 (Th2), respondieran a los retinoides. Como para la clasificación en enfermedades dependientes de Th1
- tales como las enfermedades autoinmunológicas y otras enfermedades inmunológicas inducidas por células, p. ej., la artritis reumatoide, esclerosis múltiple, uveoretinitis, tiroiditis, enfermedad de Crohn, diabetes mellitus dependiente de la insulina, eczema y lupus sistémico eritematoso, así como rechazo de trasplantes de órganos alogénicos - y enfermedades dependientes de Th2 - es decir, enfermedades con humores dominantes o enfermedades inducidas por anticuerpos tales como los transtornos alérgicos, p. ej., la dermatitis atópica, rinitis alérgica, fiebre del heno y asma bronquial alérgica - ver como referencia, Romagnani, ed, Th 1 y Th 2 Cells in Health and Disease ("Las células Th 1 y Th 2 en la salud y en la enfermedad"). Chem. Immunol., Karger, Basilea, 63, pp. 158-170 y 187-203 (1996).

Por primera vez, inesperadamente, se ha descubierto ahora que un retinoide - concretamente el ácido 9-cis retinoide, así como también sus sales y sus ésteres, son clínicamente eficaces en la terapia del eczema exógeno, tal como la dermatitis irritante, dermatitis alérgica de contacto, eczema tilótico, ponfólix o del eczema endógeno, tal como el eczema seborreico, eczema asteatótico y el eczema discoide.

De acuerdo con esta invención, se ha descubierto que la administración de ácido 9-cis retinoico, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus ésteres hidrolizables farmacéuticamente aceptables, son eficaces en el tratamiento de pacientes con eczema exógeno tal como la dermatitis irritante, dermatitis alérgica de contacto, eczema tilótico, ponfólix o del eczema endógeno, tal como el eczema seborreico, el eczema asteatótico y el eczema discoide.

La invención se refiere por lo tanto al empleo del ácido 9-cis retinoico, una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento, para el tratamiento del eczema exógeno, tal como la dermatitis irritante, dermatitis alérgica de contacto, eczema tilótico, ponfólix o del eczema endógeno, tal como el eczema seborreico, eczema asteatótico y el eczema discoide.

En el ámbito de la presente invención, el término "enfermedades inmunológicas inducidas por la célula T cooperadora tipo 1" se refiere a enfermedades con una respuesta inmunológica celular dominante, y abarca en particular, enfermedades autoinmunológicas y enfermedades inmunológicas inducidas por otras células, tales como la artritis reumatoide, esclerosis múltiple, uveoretinitis, tiroiditis, enfermedad de Crohn, diabetes mellitus dependiente de la insulina, eczema, lupus eritematoso sistémico y rechazo de un injerto alogénico (p. ej., rechazo de trasplantes de piel, riñón, corazón, hígado o pulmón alogénicos). El término "eczema" se refiere, en particular, al eczema debido a la hipersensibilidad tipo retardada. El término "tratamiento" o medicación, incluye los tratamientos preventivos y/o terapéuticos.

El ácido 9-cis retinoico y las sales farmacéuticamente aceptables y los ésteres hidrolizables farmacéuticamente aceptables del mismo, cuando se administran a los pacientes son eficaces, en particular en la terapia de las siguientes enfermedades: eczema exógeno, tal como la dermatitis irritante, dermatitis alérgica de contacto, eczema tilótico, ponfólix o del eczema endógeno, tal como el eczema seborreico, eczema asteatótico y el eczema discoide. El eczema exógeno tal como la dermatitis irritante, dermatitis alérgica de contacto, eczema tilótico o ponfólix, eczema endógeno, tal como el eczema seborreico (llamado también dermatitis seborroica o dermatitis seborreica), eczema asteatótico y eczema discoide.

Para el tratamiento del eczema, el compuesto activo se administra o bien oralmente o bien tópicamente. De preferencia, dicho compuesto se administra como una composición que contiene dicho compuesto activo y una carga o diluyente farmacéuticamente aceptable compatible con dicho compuesto activo. Para preparar dicha composición puede utilizarse cualquier carga farmacéuticamente aceptable convencional. Cuando el fármaco se administra oralmente, se administra generalmente a intervalos regulares, de preferencia en el momento de las comidas o una vez al día. Se ha determinado que este compuesto es efectivo en dosis que no muestran ningún efecto secundario, ni siquiera un ligero efecto secundario, cuando se administra oralmente o se administra tópicamente. Por lo tanto, en general se prefiere la administración oral del compuesto activo. Sin embargo, para el tratamiento del eczema se prefiere también la administración tópica.

En el tratamiento del eczema exógeno, tal como la dermatitis irritante, dermatitis alérgica de contacto, eczema tilótico, ponfólix, o del eczema endógeno, tal como el eczema seborreico, eczema asteatótico y eczema discoide, el ácido 9-cis retinoico y sus derivados, cuando se administran oralmente son terapéuticamente eficaces en dosis a las cuales no se induce ningún efecto adverso o solamente un ligero efecto secundario tal como los labios secos y dolor de cabeza transitorio. En la actualidad, todos los retinoides que ejercen efectos terapéuticos en indicaciones dermatológicas y oncológicas tienen que ser administrados oralmente en dosis que inducen efectos secundarios más o menos marcados pertenecientes al síndrome tóxico de la hipervitaminosis A, tales como manifestaciones mucocutáneas, musculoesqueletales y neurológicas, particularmente dolor de cabeza. Además, producen anormalidades de laboratorio tales como transaminasas elevadas (ALAT, ASAT), fosfatasa alcalina elevada, así como también elevados triglicéridos y colesterol. En cambio, la dosis diaria de ácido 9-cis retinoico y sus derivados y precursores metabólicos y profármacos y metabolitos del ácido 9-cis retinoico (típicamente 20 a 60 mg) terapéuticamente eficaces en enfermedades inmunológicas inducidas por las células T cooperadoras del tipo 1, producen solamente muy ligeros efectos secundarios, tales como labios secos y dolor de cabeza transitorio, mientras que todos los otros signos tóxicos y síntomas del síndrome de la hipervitaminosis A, incluyendo las anormalidades de laboratorio, no fueron inducidas.

Estas mismas bajas dosis diarias del ácido 9-cis retinoico, sin embargo, no tuvieron ningún efecto terapéutico en transtornos no malignos de la piel tales como el acné, psoriasis, ictiosis lamelar, enfermedad de Darier y liquen plano. En resumen, se descubrió que las dosis bajas diarias muy bien toleradas de 20 a 60 mg de ácido 9-cis retinoico (y sus derivados y precursores metabólicos y profármacos) son eficaces en el tratamiento de las enfermedades inmunológicas inducidas por las células T cooperadoras del tipo 1, mientras que dichas dosis no son eficaces en el tratamiento de transtornos no malignos de la piel tales como el acné, psoriasis y otras dermatosis queratinizantes. En las enfermedades malignas de la piel y tumores sólidos de otros órganos, incluso las altas dosis orales diarias de ácido 9-cis retinoico de hasta 300 mg, que inducen marcados a severos efectos secundarios, no condujeron a ninguna importante regresión objetiva del tumor.

En el tratamiento del eczema exógeno tal como la dermatitis irritante, dermatitis alérgica de contacto, eczema tilótico, ponfólix, o del eczema endógeno, tal como el eczema seborreico, eczema asteatótico y eczema discoide, puede ser empleado el ácido 9-cis retinoico, una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en combinación con otras medidas, p. ej., en combinación con otras substancias farmacéuticamente activas tales como corticosteroides tópicos o sistémicos y otros agentes inmunosupresores (citostáticos, antimeta-bolitos, modificadores de la respuesta biológica, p. ej., interferones, interleucinas y otras citoquinas). Si se emplea en combinación con otras substancias, el ácido 9-cis retinoico o su derivado o precursor metabólico o profármaco o sus metabolitos y dichas otras substancias pueden ser administradas separadamente o, de preferencia, incorporadas en cantidades efectivas, a una composición farmacética.

En el ámbito de la presente invención, las "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen cualquier sal químicamente permisible en la técnica para el ácido 9-cis retinoico y aplicable a pacientes humanos en una preparación farmacéuticamente aceptable. Puede utilizarse cualquier sal convencional farmacéuticamente aceptable del ácido 9-cis retinoico. Entre las sales convencionales que pueden utilizarse están incluidas las sales de bases, por ejemplo, las sales de metal alcalino tales como la sal de sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como la sal de calcio o magnesio, y sales de amonio o alquilamonio.

De acuerdo con esta invención. el ácido 9-cis retinoico puede administrarse también en forma de sus ésteres hidrolizables farmacéuticamente aceptables. Puede utilizarse cualquier éster hidrolizable farmacéuticamente aceptable en las composiciones y métodos de esta invención. Entre los ésteres preferidos están: los ésteres aromáticos tales como el éster de bencilo en el cual el grupo bencilo está sin substituir o substituido con alquilo inferior, halógeno, nitro, tio o tio substituido; ésteres de alquilo inferior, p. ej., éster de etilo, t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; o éster 9-fluorenilmetílico.

En el ámbito de la presente invención, el término "alquilo" representa una cadena lineal, ramificada o radicales alquilo cíclicos, en particular aquellos que contienen de 1 a 12 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, decilo, dodecilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. El término "alquilo inferior" significa grupos alquilo que contienen de 1 a 7 átomos de carbono.

El ácido 9-cis retinoico antes mencionado, sus sales y sus ésteres, son de utilidad especialmente en modalidades farmacéuticamente aceptables orales o tópicas. Estas composiciones farmacéuticas contienen dicho compuesto activo en asociación con un material de carga compatible farmacéuticamente aceptable. Puede utilizarse cualquier material de carga convencional. El material de carga puede ser un material de carga inerte orgánico o inorgánico adecuado para la administración oral. Cargas adecuadas incluyen el agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, polialquilenglicoles, vaselina y similares. Además, las preparaciones farmacéuticamente activas pueden contener otros agentes farmacéuticamente activos. Adicionalmente, pueden añadirse aditivos tales como agentes saborizantes, conservantes, estabilizantes, agentes emulsionantes, tampones y similares de acuerdo con prácticas aceptadas en la técnica farmacéutica.

Las preparaciones farmacéuticas pueden elaborarse en cualquier forma convencional incluyendo entre otras: (a) formas sólidas para la administración oral tales como comprimidos, cápsulas (p. ej., cápsulas duras o blandas de gelatina), píldoras, sobres, polvos, granulados y similares; y (b) preparaciones para administraciones tópicas tales como soluciones, suspensiones, ungüentos, cremas, geles, polvos micronizados, aerosoles y similares. Las preparaciones farmacéuticas pueden esterilizarse y/o pueden contener coadyuvantes tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, sales para variar la presión osmótica, y/o tampones.

Para la administración tópica a la piel o a las membranas mucosas, los derivados antes mencionados se preparan de preferencia como ungüentos, tinturas, cremas, geles, solución, lociones, sprays, suspensiones, champús, jabones capilares, perfumes y similares. De hecho, cualquier composición convencional puede utilizarse en esta invención. Entre los métodos preferidos de aplicación de la composición conteniendo los agentes de esta invención, está la aplicación en forma de un ungüento, crema o loción. La preparación farmacéutica para la administración tópica a la piel puede prepararse mezclando los ingredientes activos antes mencionados con cargas no tóxicas, sólidas o líquidas, terapéuticamente inertes, empleadas habitualmente en dicha preparación. Estas preparaciones contienen generalmente por lo menos aproximadamente 0,0005 por ciento en peso, de preferencia 0,0005 a 0,05 y con mayor preferencia aproximadamente 0,001 a 0,01 por ciento en peso, de ingrediente activo (es decir ácido 9-cis retinoico o su derivado o su precursor metabólico o profármaco o metabolitos), basado sobre el peso total de la composición. Dado que la toxicidad y la irritabilidad del ingrediente activo varía, en función de la clase de tejido - normal o patológicamente alterado - sobre el cual es aplicado, puede sin embargo emplearse a menudo en composiciones tópicas en cantidades de hasta 0,15 por ciento en peso o incluso en cantidades mayores. También se prefiere aplicar estas preparaciones una o dos veces al día a la piel. Estas preparaciones pueden aplicarse de acuerdo con la necesidad del paciente. Al poner en práctica esta invención, el ingrediente activo puede aplicarse en una solución acuosa o en una solución de alcohol como el etanol.

En la preparación de las preparaciones tópicas descritas más arriba, pueden emplearse aditivos tales como conservantes, espesantes, perfumes y similares convencionales en la práctica de la técnica farmacéutica de preparaciones tópicas. Además, pueden incorporarse antioxidantes convencionales o mezclas de antioxidantes convencionales a las preparaciones tópicas que contienen el agente activo antes mencionado. Entre los antioxidantes convencionales que pueden utilizarse en estas preparaciones están incluidos la N-metil-\alpha-tocoferolamina, tocoferol, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, etoxiquina y similares. Formulaciones farmacéuticas con una base de crema, que contienen el agente activo, empleadas de acuerdo con esta invención, están los compuestas de emulsiones acuosas que contienen alcohol de ácido graso, hidrocarburos de petróleo semisólidos, etilenglicol y un agente emulsionante.

Las formulaciones de ungüentos conteniendo el agente activo de acuerdo con esta invención comprenden mezclas de un hidrocarburo de petróleo semisólido con una dispersión en un disolvente del material activo. Las composiciones de cremas conteniendo el ingrediente activo para emplear en esta invención comprenden de preferencia emulsiones constituidas por una fase acuosa de un humectante, un estabilizante de la viscosidad y agua, una fase oleosa de un alcohol de ácido graso, un hidrocarburo de petróleo semisólido y un agente emulsionante y una fase conteniendo el agente activo dispersado en una solución acuosa de tampón estabilizante. Pueden añadirse estabilizantes a la preparación tópica. Cualquier estabilizante convencional puede utilizarse de acuerdo con esta invención. En la fase oleosa, los componentes de alcohol de ácido graso funcionan como un estabilizador. Estos componentes de alcohol de ácido graso son derivados obtenidos por reducción de un ácido graso saturado de cadena larga que contiene por lo menos aproximadamente 14 átomos de carbono.

También, los perfumes convencionales y lociones generalmente utilizados en la preparación tópica para el cabello pueden utilizarse de acuerdo con esta invención. Además, si se desea, pueden utilizarse agentes emulsionantes convencionales en las preparaciones tópicas de esta invención.

Una forma de dosificación oral preferida comprende comprimidos, píldoras, sobres, o cápsulas de gelatina dura o blanda, metilcelulosa o de otro material adecuado fácilmente soluble en el tracto digestivo. Cada comprimido, píldora, sobre o cápsula puede contener de preferencia desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 50 mg, con mayor preferencia desde 10 hasta aproximadamente 20 mg de ingrediente activo. Las dosificaciones orales contempladas de acuerdo con la presente invención variarán de acuerdo con las necesidades del paciente individual determinadas por el médico que lo atiende. Generalmente, sin embargo, se utiliza una dosificación diaria desde aproximadamente 0,05 mg hasta aproximadamente 1,5 mg por kg de peso corporal y de preferencia desde aproximadamente 0,3 mg hasta aproximadamente 0,9 mg por kg de peso corporal del paciente. Esta dosificación puede administrarse de acuerdo con cualquier programa de dosificación determinado por el médico de acuerdo con las necesidades del paciente.

Las dosificaciones orales diarias desde aproximadamente 0,05 mg hasta aproximadamente 1,5 mg por kg de peso corporal y de preferencia desde aproximadamente 0,3 mg hasta aproximadamente 0,9 mg por kg de peso corporal, se administran bien continuamente o según un programa con intermitencias, p. ej., con ciclos repetitivos de tratamiento 3 días a la semana y 4 días sin tratamiento, o en ciclos de alternativamente 7 días de tratamiento y 7 días sin tratamiento. Para el mantenimiento de un plasma en sangre o un nivel de tejido lo suficientemente alto puede ser necesario evitar una medicación al mismo tiempo con inductores de isoenzima P450 y/o añadir inhibidores de isoenzimas P450.

Los programas de dosificación dependen de la clase de enfermedad inmunológica inducida por las Th1 tales como p. ej., eczema, artritis reumatoide, esclerosis múltiple o enfermedad de Crohn, pero también del estadio de la enfermedad, de los niveles en plasma y tejido de ácido 9-cis retinoico, de la terapia simultánea con otro fármaco, y de la condición del paciente. La terapia con ácido 9-cis retinoico puede efectuarse en forma de un tratamiento diario continuo o como un programa con intermitencias como se ha descrito más arriba. La terapia con ácido 9-cis retinoico puede consistir también en un tratamiento continuo como terapia de inducción, hasta que se logra una remisión, seguido a continuación por un tratamiento con un programa con intermitencias como terapia de mantenimiento.

El tratamiento con ácido 9-cis retinoico puede combinarse con otros fármacos empleados para el tratamiento de un eczema exógeno, tal como la dermatitis irritante, dermatitis alérgica de contacto, eczema tilótico, ponfólix o del eczema endógeno, tal como el eczema seborreico, eczema asteatótico y eczema discoide, tal como. p. ej., la artritis reumatoide, esclerosis múltiple o enfermedad de Crohn. Tales fármacos son p. ej., el metotrexato, azatioprim, corticos-teroide, ciclosporina, mofetil micofenólico o interferones p. ej., el interferon \beta.

La dosificación para el tratamiento depende típicamente de la ruta de administración, la edad, peso y condición de la enfermedad del individuo. Las formas de dosificación adecuadas son ya conocidas en la especialidad o pueden obtenerse fácilmente de una manera de por si ya conocida. Las formulaciones de lociones, geles, cremas, cápsulas de gelatina dura o blanda, comprimidos y sobres que son particularmente adecuadas en el ámbito de la presente invención o que pueden ser fácilmente ajustadas de acuerdo con lo explicado más arriba, están descritas p. ej., en la patente US-A-5.428.071.

En una versión preferida, el tratamiento de condiciones eczematoides se efectúa oralmente o tópicamente.

En una versión, esta invención proporciona un método de tratamiento de una condición eczematoide en un paciente humano afectado con la condición, el cual método comprende la administración oral o suministro a dicho paciente del ácido 9-cis retinoico en una cantidad efectiva para el tratamiento de la condición en dicho paciente. Un paciente que tiene un eczema activo se trata para disminuir la severidad de las lesiones del eczema u otros síntomas. En el caso de que el paciente haya padecido anteriormente lesiones de un eczema activo, que han sido tratadas hasta remisión de las mismas, esta invención proporciona tratamiento profiláctico contra la recurrencia de manifestaciones activas del eczema. De acuerdo con esta invención, cualquier condición eczematoide puede ser tratada mediante el método descrito. Ejemplos de condiciones eczematoides activas o en estado de remisión, que son tratadas, incluyen la dermatitis irritante crónica, dermatitis alérgica de contacto, eczema tilótico o ponfólix, eczema seborreico, eczema asteatótico y eczema discoide.

El ácido 9-cis retinoico puede administrarse oralmente en cualquier cantidad efectiva para tratar una condición eczematoide. Por ejemplo, se prefiere el ácido 9-cis retinoico o un precursor del mismo que suministra desde aproximadamente 0,3 hasta aproximadamente 0,9 miligramos de ácido 9-cis retinoico por kilogramo de peso corporal. Esta dosificación puede administrarse de acuerdo con cualquier programa de dosificación por el médico de acuerdo con las necesidades del paciente. De acuerdo con versiones específicas, se administran dosis diarias orales desde aproximadamente 0,3 mg hasta aproximadamente 0,9 mg por kg de peso corporal, bien sea continuamente o bien con un programa con intermitencias p. ej., en ciclos repetitivos de 3 días a la semana administrando el fármaco, y 4 días sin tratamiento, o en ciclos alternativos de 7 días administrando el fármaco, y 7 días sin tratamiento. La terapia con el ácido 9-cis retinoico puede también consistir en un tratamiento continuo en una terapia de inducción, hasta que lograr la remisión, seguido a continuación por un tratamiento con un programa con intermitencias como terapia de mantenimiento.

Para el tratamiento de condiciones eczematoides mediante suministro oral del ácido 9-cis retinoico, el ácido 9-cis retinoico se suministra por administración oral al paciente en una composición que comprende el ácido 9-cis retinoico o un precursor del mismo el cual suministra o produce el ácido 9-cis retinoico. Ejemplos de precursores adecuados del ácido 9-cis retinoico incluyen las sales farmacéuticamente aceptables del ácido 9-cis retinoico, ésteres hidrolizables del ácido 9-cis retinoico, 9-cis-retinal, ésteres hidrolizables del 9-cis retinal, 9-cis retinol y ésteres hidrolizables del 9-cis retinol.

En una versión del método de tratamiento oral de las condiciones eczematoides, la composición que contiene el ácido 9-cis retinoico o un precursor del mismo, está presente en una forma de dosificación oral unitaria. En una versión más específica la forma de dosificación oral unitaria es un comprimido, cápsula, píldora o sobre, que contiene de cinco a cincuenta miligramos, de preferencia de 10 a 20 mg de ácido 9-cis retinoico o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable del mismo.

Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen cualquier sal químicamente permisible para el ácido 9-cis retinoico y aplicable a pacientes humanos en una preparación farmacéuticamente aceptable. Puede utilizarse cualquier sal convencional farmacéuticamente aceptable del ácido 9-cis retinoico. Entre las sales convencionales que pueden utilizarse están incluidas las sales de una base, por ejemplo, sales de metal alcalino tales como el sodio y el potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como el calcio o magnesio, y sales de amonio o alquilamonio.

Pueden emplearse ésteres hidrolizables farmacéuticamente aceptables en las composiciones y en el método de esta invención. Entre los ésteres están los ésteres aromáticos tales como el de bencilo (OBzl) o bencilo substituido con alquilo inferior, halógeno, nitro, tio o tio substituido, es decir, alquilo inferior (de 1 a 7 átomos de carbono) tio; éteres alifáticos tales como el alquilo inferior, t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y el 9-fluorenil-metilo.

En otra versión, esta invención proporciona un método de tratamiento de una condición eczematoide de la piel en un paciente humano en necesidad de dicho tratamiento, el cual comprende la aplicación tópica al área de la piel de dicho paciente sujeto a la condición, del ácido 9-cis retinoico en una cantidad efectiva para aliviar los efectos de la condición. Un paciente que tiene un eczema activo se trata para disminuir la severidad de las lesiones del eczema u otros síntomas. En el caso en que un paciente ha tenido anteriormente lesiones de un eczema activo, el cual ha sido remitido, esta invención proporciona un tratamiento profiláctico contra la recurrencia de manifestaciones activas del eczema. De acuerdo con esta invención, cualquier condición eczematoide puede ser tratada por el método descrito. Ejemplos de condiciones eczematoides activas o en estado de remisión, que se tratan, son p. ej., la dermatitis irritante, dermatitis alérgica de contacto, eczema tilótico o ponfólix, eczema seborreico, eczema asteatótico y eczema discoide.

Para el tratamiento de las condiciones eczematoides mediante suministro tópico del ácido 9-cis retinoico, el ácido 9-cis retinoico se suministra por administración tópica al paciente de una composición tópica que comprende un compuesto seleccionado del ácido 9-cis retinoico y sales dermatológicamente aceptables del mismo. En la formulación de estas composiciones tópicas, el compuesto de fórmula I, sus sales farmacéuticamente aceptables o sus ésteres farmacéuticamente aceptables se mezclan con una carga farmacéuticamente aceptable para la administración tópica. Cualquier carga convencional farmacéuticamente aceptable puede utilizarse de acuerdo con esta invención.

Estas composiciones tópicas que contienen el ácido 9-cis retinoico así como también sus sales, pueden contener cualquiera de los excipientes y aditivos convencionales empleados habitualmente en la preparación de composiciones tópicas. Entre los aditivos o excipientes convencionales que pueden utilizarse en la preparación de estas composiciones de acuerdo con esta invención, están los conservantes, espesantes, perfumes y similares. Además, los antioxidantes convencionales tales como los hidroxianisoles butilados (BHA), palmitato de ascorbilo, galato de propilo, ácido cítrico, hidroxitolueno butilado (BHT), etoxiquina, tocoferol y similares, pueden incorporarse en estas composiciones. Estas composiciones tópicas pueden contener cargas convencionales aceptables para aplicaciones tópicas que se utilizan generalmente en estas composiciones. Estas composiciones pueden contener agentes espesantes, humectantes, agentes emulsionantes y estabilizantes de la viscosidad tales como los generalmente utilizados. Además, estas composiciones pueden contener colorantes y perfumes que son convencionales en la preparación de composiciones cosméticas.

La composición para la administración tópica puede contener cualquier concentración de ácido 9-cis retinoico o una sal del mismo que es efectiva para tratar la condición eczematoide. Por ejemplo, puede emplearse una composición que contiene el compuesto en una concentración de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 0,05 por ciento en peso de la composición. Concentraciones más específicas del compuesto que son adecuadas en el método, incluyen desde aproximadamente 0,003 hasta aproximadamente el 0,03 por ciento en peso de la composición; y desde aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,01 por ciento en peso de la composición. Otras concentraciones adecuadas del compuesto son por lo menos aproximadamente 0,0005 por ciento en peso; 0,0005 al 0,15 por ciento en peso; 0,0005 al 0,05 por ciento en peso; y 0,001 al 0,01 por ciento en peso de la composición.

Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen cualquier sal químicamente permisible para el ácido 9-cis retinoico y aplicable a pacientes humanos en una preparación farmacéuticamente aceptable. Puede utilizarse cualquier sal farmacéuticamente aceptable del ácido 9-cis retinoico. Entre las sales convencionales que pueden utilizarse están incluidas las sales de una base, por ejemplo las sales de metal alcalino, tales como sodio o potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como el calcio o magnesio y sales de amonio o de alquilamonio.

La composición tópica puede ser de cualquier forma que sea convencional para las composiciones tópicas. Por ejemplo, la composición tópica puede estar presente en forma de un ungüento, crema, gel, loción o champú. Otros ejemplos de formas adecuadas para la composición tópica incluyen tinturas, soluciones, suspensiones, polvos micronizados, suspensiones, jabones, perfumes y aerosoles.

La invención se comprenderá mejor a partir del siguiente ejemplo, el cual es ilustrativo de la invención pero no limitante de la misma.

Ejemplo 1 Actividad del ácido 9-cis retinoico en un eczema crónico de las manos a) Métodos

Quince pacientes, ocho hombres y siete mujeres con eczema crónico de las manos, refractarios al tratamiento convencional, fueron tratados con ácido 9-cis retinoico. Su edad media era de 52,3 años, con un margen de 21 a 83 años. Antes de empezar la terapia con el ácido 9-cis retinoico, su eczema tenía ya una duración de 3 meses a 8 años, con una media de 29 meses. Además de evitar los irritantes y alérgenos, su tratamiento anterior consistió en corticos- teroides tópicos (15 pacientes), alquitrán tópico (2 pacientes), isotreinoina (2 pacientes), tretinoina (1 paciente) y rayos X (3 pacientes). La respuesta a estos tratamientos fue insatisfactoria en todos los casos, en 4 pacientes moderada, en 3 pacientes débil y en 8 pacientes ninguna respuesta. La terapia consistió en una dosis oral diaria única de 40 mg de ácido 9-cis retinoico, administrada en forma de dos cápsulas de gelatina blanda conteniendo 20 mg de ácido 9-cis retinoico cada una, con el desayuno. 8 pacientes recibieron la primera semana solamente 20 mg. La duración media del tratamiento fue de 2 meses, oscilando entre 1 y 3 meses. Las siguientes lesiones y síntomas fueron registrados en una escala de 0 a 4 (0 = ninguno, 1 = suave, 2 = moderado y 4 = severo) y se emplearon para evaluar el efecto terapéutico: eritema, pápulas y vesículas, descamación, hiperqueratosis, rágades y prurito/dolor. Se registraron efectos secundarios, particularmente aquellos pertenecientes al síndrome de la hipervitaminosis A: dolor de cabeza, labios secos, otras manifestaciones mucocutáneas, síntomas musco-esqueletales y anormalidades de laboratorio.

b) Resultados

Como puede verse en la tabla 1, todos los quince pacientes respondieron ostensiblemente al ácido 9-cis retinoico (9-cic-RA) y todas las varias lesiones y síntomas mejoraron con el tratamiento. El tanteo total de lesiones-síntomas de los 14 pacientes que respondieron se redujo en una media de 81,3% (margen de 53-100%). Las varias lesiones y síntomas tales como el eritema, pápulas y vesículas, etc., fueron todas favorablemente influenciadas y remitieron en un 62-100%. El ácido 9-cis retinoico en una dosis diaria de 40 mg fue muy bien tolerada. El único efecto secundario que se notó en estos 15 pacientes fueron dolores de cabeza transitorios en 2 y labios secos en 5 pacientes. No se observaron otras manifestaciones mococutáneas, que se vieron con dosis más altas, ni ningún síntoma musculosqueletal ni ningún otro síntoma. Tales síntomas fueron vistos con dosis más altas [Curie y col., Clin. Cancer Res. 2, 287-293 (1996); Miller y col., Clin. Cancer Res. 2, 471-475 (1996)]. Las anormalidades de laboratorio bien conocidas tales como la elevación de las transaminasas (ALAT, ASAT), fosfatasa alcalina, triglicéridos y colesterol, causadas frecuentemente por los retinoides no fueron observadas con estas bajas dosificaciones de ácido 9-cis retinoico. La respuesta a la terapia con el ácido 9-cis retinoico en pacientes con eczema crónico en la mano, refractarios al tratamiento convencional, se valoró por el doctor así como por el paciente, y se consideró como muy bueno o bueno en 13 de 15 pacientes en el 87% de los pacientes (tablas 1 y 2).

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Claims (13)

1. El empleo del ácido 9-cis retinoico y las sales farmacéuticamente aceptables y los ésteres hidrolizables farmacéuticamente aceptables del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un eczema exógeno, tal como la dermatitis irritante, dermatitis alérgica por contacto, eczema tilótico, ponfólix o de un eczema endógeno, tal como el eczema seborreico, el eczema asteatótico y el eczema discoide.

2. El empleo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ingrediente activo se emplea en combinación con una carga farmacéuticamente aceptable.

3. El empleo de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el medicamento se elabora para la administración oral o tópica.

4. El empleo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el medicamento se elabora en forma de un comprimido, cápsula, píldora, sobre, ungüento, crema o loción.

5. El empleo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el medicamento se elabora en forma de un comprimido, cápsula, píldora o sobre conteniendo de 5 a 50 mg, de preferencia 10 a 20 mg, de ingrediente activo.

6. El empleo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el medicamento se elabora para la dosificación oral diaria desde 0,05 mg a 1,5 mg, de preferencia, desde 0,3 mg a 0,9 mg, por kg de peso corporal.

7. El empleo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el medicamento se elabora en forma de un ungüento, crema o loción conteniendo 0,0005 a 0,05 por ciento en peso, de preferencia 0,001 a 0,01 por ciento en peso, del ingrediente activo.

8. El empleo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el ingrediente activo se selecciona del grupo formado por el ácido 9-cis retinoico y las sales de metal alcalino, sales de metal alcalinotérreo, ésteres de bencilo, ésteres de alquilo inferior y ésteres de 9-fluorenilmetilo de mismo.

9. El empleo de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, en donde el ingrediente activo es el ácido 9-cis retinoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. El empleo del ácido 9-cis retinoico para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una condición eczematoidea que comprende lesiones de eczema activo.

11. El empleo de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la condición eczematoidea comprende lesiones de eczema activo de: dermatitis irritante, dermatitis alérgica por contacto, eczema seborreico, eczema asteatótico, o eczema discoide.

12. El empleo de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la condición eczematoidea comprende lesiones de eczema preexistente las cuales están en remisión.

13. El empleo de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la condición comprende lesiones preexistentes de: dermatitis irritante, dermatitis alérgica por contacto, eczema tilótico o ponfólix, dermatitis seborreica, eczema asteatótico, o eczema discoide; las cuales lesiones están en remisión.