RU2238083C2 - Лечение хронической экземы кожи рук - Google Patents
Лечение хронической экземы кожи рук Download PDFInfo
- Publication number
- RU2238083C2 RU2238083C2 RU2000107124/14A RU2000107124A RU2238083C2 RU 2238083 C2 RU2238083 C2 RU 2238083C2 RU 2000107124/14 A RU2000107124/14 A RU 2000107124/14A RU 2000107124 A RU2000107124 A RU 2000107124A RU 2238083 C2 RU2238083 C2 RU 2238083C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cis
- retinoic acid
- treatment
- pharmaceutically acceptable
- use according
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 49
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 title claims abstract description 42
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 title abstract description 35
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 title description 4
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 claims abstract description 75
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 claims abstract description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims abstract description 28
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- -1 sachets Substances 0.000 claims description 21
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 19
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 7
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 3
- JGLHXBNHKQAROV-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-9h-fluorene Chemical class C1=CC=C2C(OC)C3=CC=CC=C3C2=C1 JGLHXBNHKQAROV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 35
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 19
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 15
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 13
- NCYCYZXNIZJOKI-HPNHMNAASA-N 11Z-retinal Natural products CC(=C/C=O)C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-HPNHMNAASA-N 0.000 description 11
- FPIPGXGPPPQFEQ-MKOSUFFBSA-N 9-cis-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-MKOSUFFBSA-N 0.000 description 11
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 11
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 11
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- NCYCYZXNIZJOKI-MKOSUFFBSA-N 9-cis-retinal Chemical compound O=C/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-MKOSUFFBSA-N 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 7
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 6
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 5
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 206010024552 Lip dry Diseases 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- GGCUJPCCTQNTJF-NAXRMXIQSA-N 9-cis-4-oxoretinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C(=O)CCC1(C)C GGCUJPCCTQNTJF-NAXRMXIQSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 3
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 3
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 201000006122 hypervitaminosis A Diseases 0.000 description 3
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 3
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 3
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 2
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 239000004258 Ethoxyquin Substances 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 2
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 2
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 235000019285 ethoxyquin Nutrition 0.000 description 2
- DECIPOUIJURFOJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyquin Chemical compound N1C(C)(C)C=C(C)C2=CC(OCC)=CC=C21 DECIPOUIJURFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093500 ethoxyquin Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 241000518994 Conta Species 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 208000002506 Darier Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 206010023369 Keratosis follicular Diseases 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000001913 Lamellar ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000000751 autosomal recessive congenital ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- RXQDTMKIWOTJSQ-UHFFFAOYSA-N cycloheptyloxycycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1OC1CCCCCC1 RXQDTMKIWOTJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 1
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical class COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 208000001875 irritant dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 201000004607 keratosis follicularis Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000003209 petroleum derivative Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 1
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000013363 skeletal muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к дерматологии и иммунологии, и может быть использовано для лечения хронической экземы кожи рук. Для этого предложено использовать 9-цис-ретиноевую кислоту, или ее фармацевтически приемлемые соли, или гидролизуемые сложные эфиры для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения указанного заболевания. При этом могут быть использованы лекарственные формы как для местного, так и для перорального введения. В отличие от других ретиноидов 9-цис-ретиноевая кислота обеспечивает высокую эффективность лечения экземы кожи рук и безопасность этого лечения. 9 з.п.ф-лы, 2 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к применению 9-цис-ретиноевой кислоты и ее производных или предшественников для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения иммунных болезней, опосредуемых Т-хелперными клетками типа 1, а также к применению указанных действующих веществ для лечения таких болезней.
Несмотря на интенсивное исследование ретиноидов в клинических условиях в течение последних 27 лет, не было установлено, что их применение в таких клинических условиях является целесообразным для лечения опосредуемых иммунными факторами болезней. В настоящее время отсутствуют данные о чувствительности к ретиноидам как болезней, связанных с клеточным иммунитетом, опосредуемым Т-хелперными клетками типа 1 (Th1), так и болезней, связанных с гуморальным иммунитетом, опосредуемым Т-хелперными клетками типа 2 (Тh2). Классификация Тh1-зависимых иммунных болезней, таких как аутоиммунные и другие опосредуемые клеткой иммунные болезни, например ревматоидный артрит, рассеянный склероз, увеоретинит, тиреоидит, болезнь Крона, инсулинзависимый сахарный диабет, экзема, системная красная волчанка, а также отторжение аллогенных трансплантатов органов, и Тh2-зависимых иммунных болезней, т.е. болезней с доминантным гуморальным или опосредуемым антителами фактором, таких как аллергические заболевания, например атонический дерматит, аллергический ринит, сенная лихорадка и аллергическая бронхиальная астма, соответствует классификации, предложенной Romagnani и др., Th1 and Th2 Cells in Health and Disease, Chem. Immunol, Karger, Basel, 63, стр.158-170 и 187-203 (1996).
При создании изобретения впервые неожиданно было установлено, что ретиноид, а именно 9-цис-ретиноевая кислота и ее соли, эфиры и метаболические предшественники или пролекарства, а также метаболиты 9-цис-ретиноевой кислоты, такие как 4-оксо-9-цис-ретиноевая кислота, обладают эффективностью в клинических условиях при лечении Тh1 - зависимых болезней.
В контексте настоящего описания понятие "метаболические предшественники или пролекарства, а также метаболиты 9-цис-ретиноевой кислоты" относится к соединениям, которые в процессе метаболизма превращаются в 9-цис-ретиноевую кислоту, и оно, в частности, включает 9-цис-ретинал и 9-цис-ретинол, а также фармацевтически приемлемые ацетали 9-цис-ретинала и фармацевтически приемлемые гидролизуемые сложные эфиры 9-цис-ретинола, а также метаболиты 9-цис-ретиноевой кислоты, такие как 4-оксо-9-цис-ретиноевая кислота или ее глюкурониды.
Согласно изобретению было установлено, что введение 9-цис-ретиноевой кислоты, ее фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемых гидролизуемых эфиров, 9-цис-ретинала и его фармацевтически приемлемых ацеталей, 9-цис-ретинола и его фармацевтически приемлемых гидролизуемых сложных эфиров, а также метаболитов 9-цис-ретиноевой кислоты является эффективным при лечении пациентов, страдающих болезнями, опосредуемыми Т-хелперными клетками типа 1 (Тh1).
Таким образом, изобретение относится к применению 9-цис-ретиноевой кислоты, ее фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически приемлемого гидролизуемого эфира, 9-цис-ретинала или его фармацевтически приемлемого ацеталя или 9-цис-ретинола или его фармацевтически приемлемого гидролизуемого сложного эфира, а также метаболитов 9-цис-ретиноевой кислоты для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечением иммунных болезней, опосредуемых Т-хелперными клетками типа 1 (Th1).
Изобретение также относится к способу лечения пациентов, страдающих иммунными болезнями, опосредуемыми Т-хелперными клетками типа 1 (Тh1), предусматривающему введение этому больному человеку соединения, выбранного из группы, включающей 9-цис-ретиноевую кислоту, ее фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые гидролизуемые эфиры, 9-цис-ретинал и его фармацевтически приемлемые ацетали, а также 9-цис-ретинол и его фармацевтически приемлемые гидролизуемые сложные эфиры, а также метаболита 9-цис-ретиноевой кислоты, причем соединение вводят в количестве, эффективном для лечения указанной болезни.
В контексте настоящего описания понятие "болезни, опосредуемые Т-хелперными клетками типа 1 (Тh1)" относится к болезням, отличающимся доминантным клеточным иммунным ответом, и оно, в частности, включает аутоиммунные и другие опосредуемые клеткой иммунные болезни, например ревматоидный артрит, рассеянный склероз, увеоретинит, тиреоидит, болезнь Крона, инсулинзависимый сахарный диабет, экзему, системную красную волчанку, а также отторжение аллогенного трансплантата (например, отторжение аллогенных трансплантатов кожи, почки, сердца, печени или легкого). Понятие "экзема" включает, в частности, экзему, вызванную замедленным типом гиперчувствительности. Понятие "лечение" или "лечить" включает профилактическое и/или терапевтическое лечение.
9-цис-Ретиноевая кислота и ее производные и метаболические предшественники и пролекарства, а также метаболиты 9-цис-ретиноевой кислоты при введении пациентам эффективны, в частности, для лечения таких болезней, опосредуемых Т-хелперными клетками типа 1 (Тh1), как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, увеоретинит, тиреоидит, болезнь Крона, инсулинзависимый сахарный диабет, системная красная волчанка, а также экзема, в том числе многочисленные разновидности экзогенной экземы, такие как вызывающий раздражение дерматит, аллергический контактный дерматит, тилезная экзема или "водяница", эндогенная экзема, такая как себорейная экзема (также называемая себорейным дерматитом или связанным с поражением себореей дерматитом), ксеродермальная экзема и дисковидная экзема, и экземы, локализованные в различных местах организма. 9-цис-Ретиноевая кислота и ее производные и метаболические предшественники, а также пролекарства обладают эффективностью в отношении всех тех иммунных болезней, которые могут быть каким-либо образом связаны с увеличением активности Тh1-клеток и с повышением секреции родственных цитокинов, т.е. интерлейкина-12, интерлейкина-2, γ-интерферона и α, β-фактора некроза опухоли.
Для лечения опосредуемых Тh1 болезней, отличных от экземы, действующее вещество, т.е. 9-цис-ретиноевую кислоту, ее фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемый гидролизуемый эфир, 9-цис-ретинал или его фармацевтически приемлемый ацеталь или 9-цис-ретинол или его фармацевтически приемлемый гидролизуемый сложный эфир либо метаболиты 9-цис-ретиноевой кислоты, вводят орально. Для лечения экземы действующее вещество применяют либо орально, либо местно. Предпочтительно указанное соединение применяют в виде композиции, содержащей действующее вещество и фармацевтически приемлемый носитель или растворитель, совместимый с указанным действующим веществом. Для приготовления такой композиции может использоваться любой общепринятый в фармацевтике приемлемый носитель. Когда лекарственное средство вводят орально, как правило, его вводят через определенные интервалы, обычно во время приема пищи или один раз в день. Было установлено, что это соединение обладает эффективностью в дозах, которые не обладают вообще или обладают только слабыми побочными действиями при оральном введении или при местном нанесении. Поэтому оральное введение действующего вещества обычно является предпочтительным. Однако при лечении экземы также с успехом может применяться местное нанесение.
При лечении иммунных болезней, опосредуемых Т-хелперными клетками типа 1, 9-цис-ретиноевая кислота и ее производные и метаболические предшественники и пролекарства, а также ее метаболиты при введении орально обладают терапевтической эффективностью в дозах, которые не вызывают побочных действий или вызывают лишь такие слабые побочные действия, как сухость губ и кратковременная головная боль. Все известные к настоящему времени ретиноиды, проявляющие терапевтическую эффективность в отношении дерматологических и онкологических показаний, должны вводиться орально в дозах, которые вызывают более или менее выраженные побочные действия, относящиеся к токсичному синдрому, характерному для гипервитаминоза А, такие как нарушения кожно-слизистых оболочек, скелетных мышц и неврологические нарушения, в частности головная боль. Кроме того, они вызывают выявляемые в лабораторных условиях аномалии, такие как увеличение уровня трансаминаз (ALAT (аланинаминотрансфераза), ASAT (аспартатаминотрансфераза)), увеличение уровня щелочной фосфатазы, а также увеличение уровня триглицеридов и холестерина. В отличие от этого суточные дозы 9-цис-ретиноевой кислоты, ее производных и метаболических предшественников, пролекарств и метаболитов 9-цис-ретиноевой кислоты (обычно от 20 до 60 мг), обладающие терапевтической эффективностью в отношении иммунных болезней, опосредуемых Т-хелперными клетками типа 1, вызывают только очень слабые побочные действия, такие как сухость губ и кратковременная головная боль, и не вызывают всех других токсичных синдромов и симптомов, характерных для синдрома гипервитаминоза А, включая выявляемые в лабораторных условиях аномалии.
При этом следует отметить, что эти же низкие суточные дозы 9-цис-ретиноевой кислоты не обладают терапевтической эффективностью в отношении незлокачественных кожных нарушений, таких как угри, псориаз, ламеллярный ихтиоз, болезнь Дарье и плоский лишай. В целом было установлено, что очень хорошо переносимые низкие суточные дозы от 20 до 60 мг 9-цис-ретиноевой кислоты (или ее производных и метаболических предшественников и пролекарств) обладают эффективностью при лечении иммунных болезней, опосредуемых Т-хелперными клетками типа 1, в то время как эти дозы не обладают эффективностью при лечении незлокачественных кожных нарушений, таких как угри, псориаз и другие связанные с кератинизацией дерматозы. Что касается злокачественных заболеваний кожи и твердых опухолей других органов, то даже высокие оральные суточные дозы 9-цис-ретиноевой кислоты вплоть до 300 мг, которые вызывают серьезные побочные действия, не приводят к заметной регрессии опухолей.
При лечении иммунных болезней, опосредуемых Т-хеллерными клетками типа 1, 9-цис-ретиноевая кислота, ее фармацевтически приемлемая соль или фармацевтически приемлемый гидролизуемый эфир, 9-цис-ретинал или его фармацевтически приемлемый ацеталь или 9-цис-ретинол или его фармацевтически приемлемый гидролизуемый сложный эфир либо метаболиты 9-цис-ретиноевой кислоты могут применяться индивидуально или в сочетании с другими агентами, например в сочетании с другими фармацевтически активными веществами, такими как местные или системные кортикостероиды, или другие иммунодепрессанты (цитостатики, антиметаболиты, модификаторы биологической реакции, например интерфероны, интерлейкины и другие цитокины). При использовании в сочетании с другими веществами 9-цис-ретиноевая кислота, или ее производные, или метаболические предшественники, или пролекарства, или ее метаболиты и указанное другое вещество могут вводиться по отдельности или предпочтительно могут быть включены в эффективных количествах в одну фармацевтическую композицию.
В контексте настоящего описания понятие "фармацевтически приемлемые соли" включает любую соль, для которой в данной области известно, что она химически совместима с 9-цис-ретиноевой кислотой и может вводиться больным людям в фармацевтически приемлемой композиции. Может применяться любая такая общепринятая фармацевтически приемлемая соль 9-цис-ретиноевой кислоты. Среди общепринятых солей, которые могут применяться, следует упомянуть соли присоединения оснований, например соли щелочных металлов, такие как соли натрия или калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция или магния, и соли аммония или алкиламмония.
Согласно настоящему изобретению 9-цис-ретиноевая кислота может вводиться в форме фармацевтически приемлемых гидролизуемых эфиров. Любой фармацевтически приемлемый гидролизуемый эфир может применяться в композициях и в способах по изобретению. Среди предпочтительных эфиров следует отметить ароматические эфиры, такие как бензиловые эфиры, в которых бензиловый фрагмент может быть незамещенным или может быть замещен (низш.)алкилом, галогеном, нитро-, тио- или замещенной тиогруппой, или (низш.)алкиловые эфиры, например этиловый, трет-бутиловый, циклопентиловый, циклогексиловый или циклогептиловый эфир, или 9-флуоренилметиловый эфир.
В контексте настоящего описания понятие "алкил" обозначает алкильные остатки с прямой цепью, с разветвленной цепью или циклические, в частности остатки, содержащие от 1 до 12 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, децил, додецил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п. Понятие "(низш.) алкил" обозначает алкильные группы, содержащие от 1 до 7 атомов углерода.
Согласно настоящему изобретению в альтернативном варианте вместо 9-цис-ретиноевой кислоты в композициях и в способах по изобретению могут применяться метаболический предшественник или пролекарство 9-цис-ретиноевой кислоты или метаболиты 9-цис-ретиноевой кислоты, в частности 9-цис-ретинал, 9-цис-ретинол, фармацевтически приемлемый ацеталь 9-цис-ретинала или фармацевтически приемлемые гидролизуемые сложные эфиры 9-цис-ретинола, и любой фармацевтически приемлемый ацеталь 9-цис-ретинала и любой фармацевтически приемлемый гидролизуемый сложный эфир 9-цис-ретинола или 4-оксо-9-цис-ретиноевая кислота. Среди предпочтительных ацеталей ретинала следует упомянуть диалкилацетали, прежде всего ди(низш.)алкилацетали, такие как диэтилацеталь, и дибензилацетали, в которых бензильные фрагменты могут быть незамещенными или могут быть замещены (низш.)алкилом, галогеном, нитро-, тио- или замещенной тиогруппой. Среди предпочтительных гидролизуемых сложных эфиров 9-цис-ретинола следует отметить эфиры, образованные с С1-С20карбоновыми кислотами, такими как С1-С20алкановые кислоты и С1-С20алкеновые кислоты; особенно предпочтительными эфирами являются эфиры таких карбоновых кислот, которые содержат в фрагменте карбоновой кислоты четное количество атомов углерода, такие как ацетат, стеарат или пальмитат.
Вышеуказанные 9-цис-ретиноевая кислота и ее соли, ее эфиры и ее метаболические предшественники или пролекарства, а также ее метаболиты прежде всего пригодны в виде фармацевтически приемлемых форм для орального введения или местного применения. Эти фармацевтические композиции содержат указанное соединение в сочетании с совместимым фармацевтически приемлемым носителем. Могут использоваться любые общепринятые носители. Носители могут представлять собой органические или неорганические инертные носители, пригодные для орального введения. Пригодными носителями являются вода, желатин, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, полиалкиленгликоли, вазелин и т.п. Фармацевтически активные композиции также могут содержать другие фармацевтически активные агенты. Кроме того, согласно принятой практике приготовления фармацевтических композиций могут быть введены такие добавки, как корригенты, консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, буферы и т.п.
Фармацевтические композиции могут быть приготовлены в виде любой общепринятой формы, включая среди прочего (а) твердую форму для орального введения, такую как таблетки, капсулы (например желатиновые капсулы с твердым или с жидким покрытием), пилюли, саше, порошки, гранулы и т.п., и (б) композиции для местного применения, такие как растворы, суспензии, мази, кремы, гели, тонкоизмельченные порошки, аэрозоли и т.п. Фармацевтические композиции могут быть подвергнуты стерилизации и/или могут содержать адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, соли для изменения осмотического давления и/или буферы.
Для местного нанесения на кожу или на слизистую мембрану на основе вышеуказанного производного предпочтительно готовят мази, настойки, кремы, гели, растворы, лосьоны, спреи, суспензии, шампуни, мыла для волос, отдушки и т.п. Фактически согласно настоящему изобретению может применяться любая общепринятая композиция. Для применения согласно предпочтительным вариантам осуществления предлагаемого способа композиция, содержащая агент по настоящему изобретению, имеет форму мази, крема или лосьона. Фармацевтическая композиция для местного нанесения на кожу может быть приготовлена смешением вышеуказанного действующего вещества с нетоксичными, терапевтически инертными, твердыми или жидкими носителями, обычно применяемыми в такой композиции. Эти композиции, как правило, содержат по меньшей мере примерно 0,0005 мас.%, предпочтительно от 0,0005 до 0,05 и более предпочтительно примерно от 0,001 до 0,01 мас.% действующего вещества (т.е. 9-цис-ретиноевой кислоты или ее производного, или ее метаболического предшественника, или пролекарства, или метаболитов) в пересчете на общую массу композиции. Поскольку токсичность и раздражающие свойства действующего вещества изменяются в зависимости от типа ткани (нормальная или патологически измененная ткань), на которую его наносят, то его часто применяют в композициях для местного применения в количествах до 0,15 мас.% или даже в еще более высоких количествах. Также предпочтительно наносить эти композиции на кожу один или два раза в день. Эти композиции могут применяться в зависимости от потребности пациента. При осуществлении настоящего изобретения действующее вещество может быть нанесено в виде водного раствора или спиртового раствора, например в этаноле.
При изготовлении описанных выше композиций для местного применения могут применяться добавки, такие как консерванты, наполнители, отдушки и т.п., которые обычно используются в технологии приготовления фармацевтических композиций для местного применения. Кроме того, в композиции для местного применения, содержащие вышеуказанное действующее вещество, могут быть включены общепринятые антиоксиданты или смеси общепринятых антиоксидантов. Из общепринятых антиоксидантов, которые могут использоваться в этих композициях, следует отметить N-метил-α-токофероламин, токоферолы, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, этоксиквин и т.д. Имеющие кремообразную основу фармацевтические составы, которые содержат действующее вещество и которые применяются согласно изобретению, представляют собой водные эмульсии, содержащие спирт жирной кислоты, полутвердый углеводород нефти, этиленгликоль и эмульгирующий агент.
Составы в виде мазей, содержащие действующее вещество по изобретению, включают смеси полутвердого углеводорода нефти с дисперсией действующего вещества в растворителе. Содержащие действующее вещество композиции кремов для применения согласно настоящему изобретению предпочтительно представляют собой эмульсии, состоящие из водной фазы увлажнителя, стабилизатора вязкости и воды, масляной фазы, состоящей из спирта жирной кислоты, полутвердого углеводорода нефти и эмульгирующего агента, и фазы, содержащей действующее вещество, диспергированное в водном растворе стабилизатор-буфер. В композицию для местного применения могут быть добавлены стабилизаторы. Согласно настоящему изобретению могут использоваться любые общепринятые стабилизаторы. В масляной фазе компоненты, представляющие собой спирт жирной кислоты, функционируют в качестве стабилизатора. Эти компоненты, представляющие собой спирт жирной кислоты, получают после восстановления насыщенной жирной кислоты с длинной цепью, содержащей по меньшей мере примерно 14 атомов углерода. Кроме того, согласно настоящему изобретению могут использоваться общепринятые отдушки и лосьоны, обычно применяемые в композиции, предназначенной для местного нанесения на волосы. Кроме того, при необходимости в композициях для местного применения по изобретению могут использоваться общепринятые эмульгаторы.
Предпочтительными оральными дозируемыми формами являются таблетки, пилюли, саше или капсулы с покрытием из твердого или мягкого желатина, метилцеллюлозы или другого приемлемого материала, легко растворимого в пищеварительном тракте. Каждая таблетка, пилюля, саше или капсула может предпочтительно содержать от примерно 5 до примерно 50 мг, более предпочтительно от примерно 10 до примерно 20 мг действующего вещества. Дозы для орального введения, которые рассматриваются согласно настоящему изобретению, должны варьироваться в соответствии с потребностями отдельного пациента, что определяется лечащим врачом. Однако, как правило, суточная доза составляет от примерно 0,05 мг до примерно 1,5 мг на кг веса тела и предпочтительно от примерно 0,3 мг до примерно 0,9 мг на кг веса тела пациента. Эту дозу можно вводить с использованием любой схемы применения, которая определяется врачом в соответствии с потребностями пациента.
Суточные оральные дозы, составляющие от примерно 0,05 мг до примерно 1,5 мг на кг веса тела и предпочтительно от примерно 0,3 мг до примерно 0,9 мг на кг веса тела, вводят либо непрерывно, либо по интермиттирующей схеме применения, например в виде повторяющихся циклов, согласно которым лечение проводится 3 дня в неделю и не проводится 4 дня в неделю, или в другом варианте в виде циклов, согласно которым лечение проводится 7 дней и не проводится 7 дней. Для поддержания достаточно высокого уровня в плазме или в крови может оказаться необходимым отказаться от сопутствующей терапии индукторами изофермента цитохрома Р450 и/или от добавления ингибиторов изоферментов цитохрома Р450. Схемы применения зависят от типа Тh1-опосредуемой иммунной болезни, такой как экзема, ревматоидный артрит, рассеянный склероз или болезнь Крона, а также от стадии болезни, уровней 9-цис-ретиноевой кислоты в плазме и крови, сопутствующей лекарственной терапии и состояния пациента. Терапия с использованием 9-цис-ретиноевой кислоты может применяться в виде непрерывного ежедневного лечения либо в виде интермиттирующей схемы применения, как описано выше. Терапия с использованием 9-цис-ретиноевой кислоты также может представлять собой непрерывное лечение в виде индуцирующей терапии до достижения ремиссии с последующим лечением по интермиттирующей схеме в виде поддерживающей терапии.
Лечение с использованием 9-цис-ретиноевой кислоты может быть совмещено с применением других лекарственных средств, предназначенных для лечения Тh1-опосредуемых болезней, таких как, например, ревматоидный артрит, рассеянный склероз или болезнь Крона. Такие лекарственные средства включают, например, метотрексат, азатиоприм, кортикостероиды, циклоспорин, микофенолят мофетила или интерфероны, например интерферон-β.
Предназначенная для лечения доза обычно зависит от пути введения, возраста, веса и болезненного состояния индивидуума. Приемлемые дозируемые формы известны в данной области или легко могут быть получены хорошо известным способом. Составы лосьонов, гелей, кремов, желатиновых капсул с твердым или мягким покрытием, таблеток и саше, которые являются наиболее пригодными для использования согласно настоящему изобретению или которые легко могут быть приготовлены согласно вышеизложенному описанию, предложены, например, в US 5428071.
В предпочтительном варианте осуществления лечение экзематоидных состояний проводят орально или местно.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения экзематоидного состояния у больного человека, страдающего от указанного состояния, предусматривающему оральное применение или введение указанному пациенту 9-цис-ретиноевой кислоты в количестве, достаточном для лечения состояния указанного пациента. Страдающего активной формой экземы пациента лечат до уменьшения серьезности вызванных экземой повреждений или других симптомов. В случае когда пациент ранее имел повреждения, вызванные активной формой экземы, которая находится в состоянии ремиссии, согласно изобретению предложено профилактическое лечение, способствующее предотвращению рецидива проявлений активной формы экземы. Согласно настоящему изобретению любое экзематоидное состояние может быть подвергнуто лечению описанным способом. Примеры активной фазы или фазы ремиссии экзематоидных состояний, которые поддаются лечению, включают острый и хронический вызывающий раздражение дерматит, аллергический контактный дерматит, тилезную экзему или "водяницу", себорейную экзему, ксеродермальную экзему и дисковидную экзему.
9-цис-Ретиноевая кислота может вводиться орально в любом количестве, эффективном в отношении лечения экзематоидного состояния. Например, предпочтительно применять 9-цис-ретиноевую кислоту или ее предшественник из расчета при введении от примерно 0,3 до примерно 0,9 мг 9-цис-ретиноевой кислоты на кг веса тела. Эта доза может вводиться согласно любой схеме применения, определенной врачом в соответствии с потребностями пациента. Согласно конкретным вариантам осуществления оральные суточные дозы примерно от 0,3 до примерно 0,9 мг на кг веса тела вводят либо непрерывно, либо по интермиттирующей схеме применения, например в виде повторяющихся циклов, согласно которым лечение проводится 3 дня в неделю и не проводится 4 дня в неделю, или в другом варианте в виде циклов, согласно которым лечение проводится 7 дней и не проводится 7 дней. Терапия с использованием 9-цис-ретиноевой кислоты также может представлять собой непрерывное лечение в виде индуцирующей терапии до достижения ремиссии с последующим лечением по интермиттирующей схеме в виде поддерживающей терапии.
Для лечения экзематоидных состояний путем орального введения 9-цис-ретиноевой кислоты последнюю вводят пациенту оральным путем в виде композиции, содержащей 9-цис-ретиноевую кислоту или ее предшественник, который доставляет 9-цис-ретиноевую кислоту или превращается в нее. Примеры пригодных предшественников 9-цис-ретиноевой кислоты включают фармацевтически приемлемые соли 9-цис-ретиноевой кислоты, гидролизуемые эфиры 9-цис-ретиноевой кислоты, 9-цис-ретинал, гидролизуемые сложные эфиры 9-цис-ретинала, 9-цис-ретинол и гидролизуемые сложные эфиры 9-цис-ретинола.
В одном из вариантов осуществления способа лечения экзематоидных состояний с помощью препаратов для орального введения композиция, содержащая 9-цис-ретиноевую кислоту или ее предшественник, находится в виде стандартной оральной дозы. В более конкретном варианте осуществления стандартная оральная доза представляет собой таблетку, капсулу, пилюлю или саше, которые содержат от 5 до 50 мг, предпочтительно от 10 до 20 мг 9-цис-ретиноевой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли либо ее гидролизуемого эфира.
Фармацевтически приемлемые соли включают любую соль, химически совместимую с 9-цис-ретиноевой кислотой и пригодную для введения больным людям в виде фармацевтически приемлемой композиции. Может применяться любая общепринятая фармацевтически приемлемая соль 9-цис-ретиноевой кислоты. Среди общепринятых солей, которые могут применяться, следует упомянуть соли присоединения оснований, например соли щелочных металлов, такие как соли натрия или калия, соли щелочно-земельных металлов, таких как соли кальция или магния, и соли аммония или алкиламмония.
В композициях и в способе по изобретению могут применяться фармацевтически приемлемые гидролизуемые эфиры. Среди эфиров следует отметить ароматические эфиры, такие как бензиловый (OBzl) или бензиловый, замещенный (низш.)алкилом, галогеном, нитро-, тио- или замещенной тиогруппой, т.е. (низш.)алкилотиогруппой (включающей 1-7 атомов углерода), алифатические эфиры, такие как (низш.)алкиловый, трет-бутиловый, циклопентиловый, циклогексиловый и циклогептиловый эфиры, и 9-флуоренметиловый эфир.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения экзематоидного состояния кожи у больного человека, нуждающегося в таком лечении, который включает местное нанесение на участок кожи пациента, подверженный указанному состоянию, 9-цис-ретиноевой кислоты в количестве, эффективном в отношении облегчения этого состояния. Страдающего активной формой экземы пациента лечат до уменьшения серьезности вызванных экземой повреждений или других симптомов. В случае когда пациент ранее имел повреждения, вызванные активной формой экземы, которая находится в состоянии ремиссии, согласно изобретению предложено профилактическое лечение, способствующее предотвращению рецидива проявлений активной формы экземы. Согласно настоящему изобретению любое экзематоидное состояние может быть подвергнуто лечению описанным способом. Примеры активной фазы или фазы ремиссии экзематоидных состояний, которые поддаются лечению, включают вызывающий раздражение дерматит, аллергический контактный дерматит, тилезную экзему или "водяницу", себорейную экзему, ксеродермальную экзему и дисковидную экзему.
Для лечения экзематоидных состояний у пациента путем местного нанесения 9-цис-ретиноевой кислоты последнюю применяют путем местного нанесения в виде композиции, предназначенной для местного нанесения, содержащей соединение, выбранное из 9-цис-ретиноевой кислоты и ее дерматологически приемлемой соли. При приготовлении этих композиций для местного применения соединение, его фармацевтически приемлемые соли или его фармацевтически приемлемые сложные эфиры смешивают с фармацевтически приемлемым носителем, предназначенным для местного применения. Согласно настоящему изобретению может применяться любой общепринятый носитель.
Эти композиции для местного применения, которые содержат 9-цис-ретиноевую кислоту, а также ее соли, могут включать любые общепринятые эксципиенты и добавки, которые обычно применяют для приготовления композиций для местного применения. Среди общепринятых добавок или эксципиентов, которые могут использоваться для приготовления этих композиций согласно настоящему изобретению, следует отметить консерванты, загустители, отдушки и т.д. Кроме того, в эти композиции могут быть включены общепринятые антиоксиданты, такие как бутилированные гидроксианизолы (БГА), аскорбилпальмитат, пропилгаллат, лимонная кислота, бутилированный гидрокситолуол (БГТ), этоксиквин, токоферол и т.п. Эти композиции для местного применения могут содержать общепринятые приемлемые носители, предназначенные для местных нанесений, которые обычно используются в этих композициях. Эти композиции могут содержать загустители, увлажнители, эмульгаторы и стабилизаторы вязкости, которые обычно используются в таких формах. Кроме того, эти композиции могут содержать красители и отдушки, которые являются общепринятыми при приготовлении косметических композиций.
Композиция для местного применения может содержать любую концентрацию 9-цис-ретиноевой кислоты или ее соли, которая эффективна в отношении лечения экзематоидного состояния. Например, может использоваться композиция, которая содержит соединение в концентрации от примерно 0,001 до примерно 0,05% в пересчете на массу композиции. Более конкретные концентрации соединения, которые пригодны согласно способу, включают от примерно 0,003 до примерно 0,03% в пересчете на массу композиции и от примерно 0,005 до примерно 0,01% в пересчете на массу композиции. Другие приемлемые концентрации соединения составляют по меньшей мере примерно 0,0005 мас.%; от 0,0005 до 0,15 мас.%, от 0,005 до 0,05 и от 0,001 до 0,01% в пересчете на массу композиции.
Фармацевтически приемлемые соли включают любую соль, химически совместимую с 9-цис-ретиноевой кислотой и пригодную для использования в терапии больных людей в виде фармацевтически приемлемой композиции. Может применяться любая общепринятая фармацевтически приемлемая соль 9-цис-ретиноевой кислоты. Среди общепринятых солей, которые могут применяться, следует упомянуть соли присоединения оснований, например соли щелочных металлов, такие как соли натрия или калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция или магния, и соли аммония или алкиламмония.
Композиция для местного применения может находиться в любой форме, которую обычно используют для композиций, предназначенных для местного применения. Например, композиция для местного применения может находиться в форме мази, крема, геля, лосьона или шампуня. Другие примеры форм, приемлемых для композиций, предназначенных для местного применения, включают настойки, растворы, суспензии, тонкоизмельченные порошки, мыла, отдушки и аэрозоли.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, которые не ограничивают его объем.
Пример 1
Активность 9-цис-ретиноевой кислоты в отношении хронической формы экземы рук
а) Методика
Пятнадцать пациентов, восемь мужчин и семь женщин, с хронической формой экземы рук, не поддающейся обычной терапии, лечили с помощью 9-цис-ретиноевой кислоты. Средний возраст пациентов составлял 52,3 года, диапазон от 21 до 83 лет. Перед началом терапии с использованием 9-цис-ретиноевой кислоты они уже страдали экземой от 3 месяцев до 8 лет, в среднем 29 месяцев. Помимо отказа от вызывающих раздражение веществ и аллергенов их предварительное лечение включало местное применение предназначенных для такого использования кортикостероидов (15 пациентов), местное применение дегтя (2 пациента), изотретиноина (2 пациента), третиноина (1 пациент) и рентгеновских лучей (3 пациента). Реакция на эти методы лечения во всех случаях оказалась неудовлетворительной, при этом у 4 пациентов средней, у 3 пациентов слабой и 8 пациентов вообще не было реакции на лечение. Терапия состояла в приеме один раз в день во время завтрака 9-цис-ретиноевой кислоты в дозе 40 мг в форме двух желатиновых капсул с мягким покрытием, содержащих по 20 мг 9-цис-ретиноевой кислоты. Восемь пациентов получали в течение первой недели только по 20 мг. Средняя продолжительность лечения составляла 2 месяца, диапазон от 1 до 3 месяцев. Для оценки терапевтического действия такие приведенные ниже повреждения и симптомы, как эритема, папулы и везикулы, шелушение, гиперкератоз, растрескивание и зуд/боль, оценивали по шкале от 0 до 4 (0 обозначает отсутствие симптомов, 1 обозначает слабые симптомы, 2 обозначает средние симптомы и 4 обозначает серьезные симптомы). Оценивали побочные действия, в частности относящиеся к синдрому гипервитаминоза А: головная боль, сухость губ, другие нарушения кожно-слизистых оболочек, симптомы, связанные со скелетными мышцами, и выявляемые в лабораторных условиях аномалии.
б) Результаты
Как видно из таблицы 1, все 15 пациентов заметно реагировали на лечение с помощью 9-цис-ретиноевой кислоты (9-цис-РК) и все различные повреждения и симптомы облегчились в результате лечения. Общий балл повреждений/симптомов у 14-и реагирующих на лечение пациентов снизился в среднем на 81,3% (диапазон 53-100%). Обнаружено благоприятное воздействие на все различные повреждения и симптомы, такие как эритема, папулы и везикулы и т.д., которые уменьшились на 62-100%. 9-цис-Ретиноевая кислота в дозе 40 мг ежедневно оказалась очень хорошо переносимой. Единственные обнаруженные побочные действия у этих 15 пациентов проявлялись в быстро проходящей головной боли у 2 и сухости губ у 5 пациентов. Не выявлено никаких нарушений кожно-слизистых оболочек, обнаруживаемых при применении более высоких доз, и никаких симптомов, связанных со скелетными мышцами, и других симптомов. Такие симптомы были выявлены при применении более высоких доз (Kurie и др., Clin. Cancer Res., 2, 287-293 (1996); Miller и др., Clin. Cancer Res., 2, 471-475 (1996)). При применении этой низкой дозы 9-цис-ретиноевой кислоты не обнаружены хорошо известные выявляемые в лабораторных условиях аномалии, такие как увеличение уровня трансаминаз (ALAT, ASAT), увеличение уровня щелочной фосфатазы, а также увеличение уровня триглицеридов и холестерина, часто вызываемые ретиноидами. Реакция на терапию с использованием 9-цис-ретиноевой кислоты у пациентов, страдающих хронической формой экземы рук, не поддающейся обычному лечению, по оценке врача, а также самого пациента оказалась очень хорошей или хорошей у 13 из 15 пациентов или у 87% пациентов (таблицы 1 и 2).
Claims (10)
1. Применение 9-цис-ретиноевой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемых гидролизуемых сложных эфиров в качестве активного начала для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения хронической экземы кожи рук.
2. Применение по п.1, где действующее вещество используют в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
3. Применение по п.1 или 2, где лекарственное средство приготавливают для орального введения или местного применения.
4. Применение по любому из пп.1-3, где лекарственное средство приготавливают в виде таблетки, капсулы, пилюли, саше, мази, крема или лосьона.
5. Применение по любому из пп.1-4, где лекарственное средство приготавливают в виде таблетки, капсулы, пилюли и саше, которые содержат от 5 до 50 мг, предпочтительно 10-20 мг действующего вещества.
6. Применение по любому из пп.1-5, где лекарственное средство приготавливают в виде суточной дозы орального введения, содержащей от 0,05 мг до 1,5 мг, предпочтительно от 0,3 до 0,9 мг на кг веса тела.
7. Применение по любому из пп.1-6, где лекарственное средство приготавливают в виде мази, крема или лосьона, которые содержат от 0,0005 до 0,05 мас.%, предпочтительно от 0,001 до 0,1 мас.% действующего вещества.
8. Применение по любому из пп.1-7, где действующее вещество выбирают из группы, включающей 9-цис-ретиноевую кислоту и ее соли с щелочными металлами, соли с щелочноземельными металлами, ее бензиловые эфиры, (низшие) алкиловые эфиры и 9-флуоренилметиловые эфиры.
9. Применение по пп.1-8, где действующее вещество представляет собой 9-цис-ретиноевую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
10. Применение 9-цис-ретиноевой кислоты для приготовления лекарственного средства для лечения хронической экземы кожи рук.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP97114651A EP0908179A1 (en) | 1997-08-23 | 1997-08-23 | Treatment of cell-mediated immune diseases |
EP97114651.9 | 1997-08-23 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2000107124A RU2000107124A (ru) | 2002-05-10 |
RU2238083C2 true RU2238083C2 (ru) | 2004-10-20 |
Family
ID=8227266
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2000107124/14A RU2238083C2 (ru) | 1997-08-23 | 1998-08-18 | Лечение хронической экземы кожи рук |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6589989B1 (ru) |
EP (2) | EP0908179A1 (ru) |
JP (1) | JP3522220B2 (ru) |
KR (1) | KR100596260B1 (ru) |
CN (1) | CN1136845C (ru) |
AT (1) | ATE259224T1 (ru) |
AU (1) | AU739440B2 (ru) |
BR (1) | BRPI9811989B8 (ru) |
CA (1) | CA2301907C (ru) |
DE (1) | DE69821624T2 (ru) |
DK (1) | DK1007020T3 (ru) |
ES (1) | ES2214729T3 (ru) |
NO (1) | NO327141B1 (ru) |
NZ (1) | NZ502812A (ru) |
PT (1) | PT1007020E (ru) |
RU (1) | RU2238083C2 (ru) |
TR (1) | TR200000488T2 (ru) |
WO (1) | WO1999009969A1 (ru) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8541469B2 (en) * | 1997-08-23 | 2013-09-24 | Glaxo Group Limited | Treatment of cell-mediated immune diseases |
US20020031539A1 (en) * | 2000-08-30 | 2002-03-14 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Oxidized forms of retinoic acid as ligands for peroxisome proliferator activated receptor gamma |
DE10255861A1 (de) * | 2002-11-29 | 2004-06-17 | Axxima Pharmaceuticals Ag | Gegen Hepatitis C-Virusinfektionen nützliche Verbindungen und Substanzen |
FR2834216B1 (fr) * | 2001-12-27 | 2004-04-30 | Pharmascience Lab | Composition cosmetique ou pharmaceutique comprenant au moins une oxazoline pour inhiber la migration des cellules de langerhans, et ses utilisations |
JP2004020220A (ja) * | 2002-06-12 | 2004-01-22 | Pioneer Electronic Corp | 通信システム及び方法、通信端末装置、通信センタ装置、並びにコンピュータプログラム |
TW579640B (en) * | 2002-10-23 | 2004-03-11 | Veutron Corp | Light gathering device of scanner |
EP1527774A1 (en) | 2003-11-03 | 2005-05-04 | Basilea Pharmaceutica AG | New formulation for retinoid-containing soft gelatin capsules |
EP2327400A3 (en) * | 2003-03-14 | 2011-10-19 | University of Washington | Retinoid Replacements and Opsin Agonists and Methods for the Use Thereof |
CA2520018C (en) | 2003-04-11 | 2011-01-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the production of 9-cis retinoic acid |
US7122751B1 (en) * | 2004-01-16 | 2006-10-17 | Cobalt Flux | Switch apparatus |
CN1921843A (zh) * | 2004-01-23 | 2007-02-28 | 独立行政法人科学技术振兴机构 | 含视黄酸的糖尿病治疗药 |
AU2015207903B2 (en) * | 2004-06-18 | 2017-08-17 | University Of Washington | Retinal derivatives and methods for the use thereof for the treatment of visual disorders |
SI1765322T1 (sl) * | 2004-06-18 | 2014-03-31 | University Of Washington Intellectual Property And Technology Transfer 4311 | Derivati retinala in postopki za njihovo uporabo za zdravljenje motenj vida |
AU2012216808B2 (en) * | 2004-06-18 | 2015-04-30 | University Of Washington | Retinal derivatives and methods for the use thereof for the treatment of visual disorders |
EP1930001A4 (en) * | 2005-09-09 | 2010-07-21 | Kemphys Ltd | PHARMACEUTICAL AGENT FOR THE PREVENTION AND / OR TREATMENT OF THOROTIC DISEASES |
WO2009102418A1 (en) | 2008-02-11 | 2009-08-20 | University Of Washington | Methods for the treatment and prevention of age-related retinal dysfunction |
US8580278B2 (en) * | 2009-06-03 | 2013-11-12 | Trustees Of Dartmouth College | Nutraceutical composition and methods for preventing or treating multiple sclerosis |
AU2009352678B2 (en) | 2009-09-15 | 2015-05-21 | Eluminex Biosciences (Suzhou) Limited | Pharmaceutical formulations comprising 9-cis-retinyl esters in a lipid vehicle |
US8771693B2 (en) | 2009-10-27 | 2014-07-08 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Methods and compositions for the generation and use of conformation-specific antibodies |
EP2563350B1 (en) | 2010-04-19 | 2020-10-14 | Retinagenix Therapeutics, Inc. | Therapeutic regimen and method for treating or ameliorating visual disorders associated with an endogenous retinoid deficiency |
US10485780B2 (en) | 2011-03-14 | 2019-11-26 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Methods and compositions for the treatment of proliferative disorders |
WO2012149334A2 (en) | 2011-04-27 | 2012-11-01 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Methods and compositions for the generation and use of conformation-specific antibodies |
CN102247348A (zh) * | 2011-05-23 | 2011-11-23 | 天津拓飞生物科技有限公司 | 9-顺式维甲酸在制备治疗糖尿病皮肤溃疡的药物中的应用 |
WO2012162698A1 (en) * | 2011-05-26 | 2012-11-29 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Methods and compositions for the treatment of immune disorders |
JP6273200B2 (ja) | 2011-07-12 | 2018-01-31 | ザ・ブリガーム・アンド・ウーメンズ・ホスピタル・インコーポレーテッド | 脂質含有psa組成物、その単離の方法および使用の方法 |
BR112014021602A2 (pt) | 2012-03-01 | 2021-06-08 | Quadra Logic Tech Inc | uso, kit e derivado de retinal sintético para melhorar a função visual em distúrbios visuais associados com a deficiência de produção endógena de retinóide |
CA2875798A1 (en) | 2012-06-07 | 2013-12-12 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Methods and compositions for the inhibition of pin1 |
US9221854B2 (en) | 2012-08-17 | 2015-12-29 | Basf Se | Isomerization of olefinic compounds |
CN104583223B (zh) | 2012-08-17 | 2017-04-12 | 巴斯夫欧洲公司 | 烯属化合物的异构化 |
US20150202172A1 (en) * | 2014-01-22 | 2015-07-23 | Glaxo Group Limited | Novel method of use |
US10351914B2 (en) | 2014-07-17 | 2019-07-16 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Biomarkers for Pin1-associated disorders |
US9968579B2 (en) | 2014-07-17 | 2018-05-15 | Beth Isreal Deaconess Medical Center, Inc. | ATRA for modulating Pin1 activity and stability |
US10548864B2 (en) | 2015-03-12 | 2020-02-04 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Enhanced ATRA-related compounds for the treatment of proliferative diseases, autoimmune diseases, and addiction conditions |
JP6918365B2 (ja) | 2015-08-19 | 2021-08-11 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | 脂質化psa組成物および方法 |
US11491181B2 (en) | 2016-07-15 | 2022-11-08 | President And Fellows Of Harvard College | Glycolipid compositions and methods of use |
CN113499335B (zh) * | 2021-07-13 | 2023-06-20 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种靶向自噬融合治疗神经退行性疾病的药物 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5525635A (en) * | 1986-02-04 | 1996-06-11 | Moberg; Sven | Pharmaceutical compositions containing propylene glycol and/or polyethylene glycol and urea as active main components and use thereof |
US5093360A (en) * | 1989-04-07 | 1992-03-03 | Yu Ruey J | Retinal, derivatives and their therapeutic use |
US5057501A (en) * | 1990-03-13 | 1991-10-15 | Dermatologic Research Corporation | Methods for treatment of papulosquamous and eczematous diseases |
US5932622A (en) * | 1991-12-18 | 1999-08-03 | The Salk Institute For Biological Studies | Method for in vivo modulation of non-malignant skin-related processes with 9-cis-retinoic acid |
KR100274101B1 (ko) | 1992-01-22 | 2000-12-15 | 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르 | 9-시스 레틴산을 함유하는 약제학적 조성물 |
US5750570A (en) * | 1992-03-31 | 1998-05-12 | The Regents Of The University Of Michigan | Method of treatment of hyperpigmentation in black skin with retinoic acid and method of lightening black skin with retinoic acid |
CA2093577C (en) | 1992-05-07 | 2006-01-03 | Michael Klaus | Alkyl or alkoxy substituted s-heterocyclic retinoids |
TW272187B (ru) * | 1992-05-20 | 1996-03-11 | Hoffmann La Roche | |
WO1994022818A1 (en) * | 1993-04-05 | 1994-10-13 | Pfizer Inc. | Method for the preparation of 9-cis retinoic acid |
US5457129A (en) * | 1993-05-17 | 1995-10-10 | Research Development Foundation | Inhibition of nitric oxide production by retinoic acid |
FR2717686B1 (fr) * | 1994-03-22 | 1996-06-28 | Fabre Pierre Cosmetique | Composition dermo-cosmétologique et procédé de préparation. |
DE4415204A1 (de) * | 1994-04-30 | 1995-11-02 | Carl Heinrich Dr Weischer | Neue Retinol (Vitamin A) -Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel und Kosmetika |
FR2728790B1 (fr) * | 1994-12-29 | 1997-01-24 | Cird Galderma | Composition modulant l'apoptose comprenant du methonial ou tout facteur influencant le taux intracellulaire de methonial |
US6083977A (en) * | 1994-12-30 | 2000-07-04 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Trienoic retinoid compounds and methods |
US5837728A (en) * | 1995-01-27 | 1998-11-17 | Molecular Design International | 9-cis retinoic acid esters and amides and uses thereof |
FR2735367B1 (fr) * | 1995-06-19 | 1997-07-18 | Cird Galderma | Utilisation de ligands specifiques des recepteurs rxrs |
FR2752734B1 (fr) * | 1996-09-02 | 1998-11-06 | Cird Galderma | Utilisation de retinoides pour la preparation d'un medicament destine a traiter les affections liees a une surexpression de vegf |
US5994081A (en) * | 1998-04-27 | 1999-11-30 | Incyte Pharamaceuticals, Inc. | Human keratins |
US20030105031A1 (en) * | 2001-11-06 | 2003-06-05 | Rosenbloom Richard A. | Methods for the treatment of skin disorders |
-
1997
- 1997-08-23 EP EP97114651A patent/EP0908179A1/en not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-08-18 DK DK98947437T patent/DK1007020T3/da active
- 1998-08-18 PT PT98947437T patent/PT1007020E/pt unknown
- 1998-08-18 BR BRPI9811989A patent/BRPI9811989B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-08-18 US US09/485,943 patent/US6589989B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 EP EP98947437A patent/EP1007020B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 AT AT98947437T patent/ATE259224T1/de active
- 1998-08-18 CA CA002301907A patent/CA2301907C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 WO PCT/EP1998/005236 patent/WO1999009969A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-08-18 NZ NZ502812A patent/NZ502812A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-18 AU AU94356/98A patent/AU739440B2/en not_active Expired
- 1998-08-18 RU RU2000107124/14A patent/RU2238083C2/ru active
- 1998-08-18 CN CNB98808743XA patent/CN1136845C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 KR KR1020007001813A patent/KR100596260B1/ko active IP Right Grant
- 1998-08-18 ES ES98947437T patent/ES2214729T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 TR TR2000/00488T patent/TR200000488T2/xx unknown
- 1998-08-18 JP JP2000507359A patent/JP3522220B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 DE DE69821624T patent/DE69821624T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-02-22 NO NO20000870A patent/NO327141B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-11 US US10/459,273 patent/US20040039056A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Клиническая иммунология. Руководство для врачей. /Под ред. Е.И.Соколова. - М.: Медицина, подписано к печати 18.06.1997, с.24-28. Лечение кожных болезней. /Под ред. проф. А.Л.Машкиллейсона. - М.: Медицина, 1990, с.262-277. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO20000870L (no) | 2000-02-22 |
DK1007020T3 (da) | 2004-06-07 |
AU739440B2 (en) | 2001-10-11 |
US6589989B1 (en) | 2003-07-08 |
DE69821624T2 (de) | 2004-09-23 |
KR20010023186A (ko) | 2001-03-26 |
NO20000870D0 (no) | 2000-02-22 |
TR200000488T2 (tr) | 2000-07-21 |
US20040039056A1 (en) | 2004-02-26 |
CA2301907A1 (en) | 1999-03-04 |
EP0908179A1 (en) | 1999-04-14 |
WO1999009969A1 (en) | 1999-03-04 |
JP2003526595A (ja) | 2003-09-09 |
EP1007020B1 (en) | 2004-02-11 |
ATE259224T1 (de) | 2004-02-15 |
NZ502812A (en) | 2002-05-31 |
CN1136845C (zh) | 2004-02-04 |
CN1268886A (zh) | 2000-10-04 |
AU9435698A (en) | 1999-03-16 |
ES2214729T3 (es) | 2004-09-16 |
NO327141B1 (no) | 2009-05-04 |
BRPI9811989B8 (pt) | 2021-05-25 |
PT1007020E (pt) | 2004-05-31 |
DE69821624D1 (de) | 2004-03-18 |
BR9811989A (pt) | 2000-09-05 |
CA2301907C (en) | 2009-02-10 |
EP1007020A1 (en) | 2000-06-14 |
BRPI9811989B1 (pt) | 2015-12-15 |
JP3522220B2 (ja) | 2004-04-26 |
KR100596260B1 (ko) | 2006-07-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2238083C2 (ru) | Лечение хронической экземы кожи рук | |
EP0391033B1 (en) | Retinal, derivatives and their therapeutic use | |
US4201788A (en) | Process for alleviating proliferative skin diseases | |
RU2000107124A (ru) | Лечение опосредуемых клеткой иммунных болезней | |
US4207315A (en) | Process for treating proliferative skin diseases using certain diamino compounds | |
JPH07300421A (ja) | 抗炎症剤 | |
US11819486B2 (en) | Composition for external use on skin for inflammatory diseases | |
US5258391A (en) | Phenyl alpha acyloxyalkanoic acids, derivatives and their therapeutic use | |
US5428071A (en) | Prevention and treatment of premalignant epithelial lesions and malignant tumors of epithelial origin | |
WO2006010503A2 (en) | Rxr antagonists in the treatment of inflammatory diseases | |
WO2017111069A1 (ja) | 止痒剤 | |
JPH09509139A (ja) | 酪酸エステル細胞分化薬 | |
JP4387463B2 (ja) | タザロテンおよびコルチコステロイドによる乾癬の処置 | |
CA1289884C (fr) | MEDICAMENT A ACTION SYNERGETIQUE ANTI-INFLAMMATOIRE A BASE D'UN CORTICOSTEROIDE ET D'UN .beta.-AGONISTE | |
US8541469B2 (en) | Treatment of cell-mediated immune diseases | |
JPH08295628A (ja) | 脱毛症外用治療剤 | |
MXPA00001803A (en) | Treatment of cell-mediated immune diseases | |
JPH08109128A (ja) | アレルギー性皮膚疾患治療用外用剤 | |
JPH10101554A (ja) | 抗炎症剤 | |
JPH034043B2 (ru) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20170524 |
|
PD4A | Correction of name of patent owner |