NO327141B1 - Forbindelsen 9-cis retinsyre for anvendelse ved behandling av eksem samt anvendelse av denne for fremstilling av medikament for behandling av eksem. - Google Patents
Forbindelsen 9-cis retinsyre for anvendelse ved behandling av eksem samt anvendelse av denne for fremstilling av medikament for behandling av eksem. Download PDFInfo
- Publication number
- NO327141B1 NO327141B1 NO20000870A NO20000870A NO327141B1 NO 327141 B1 NO327141 B1 NO 327141B1 NO 20000870 A NO20000870 A NO 20000870A NO 20000870 A NO20000870 A NO 20000870A NO 327141 B1 NO327141 B1 NO 327141B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- eczema
- retinoic acid
- use according
- pharmaceutically acceptable
- treatment
- Prior art date
Links
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 title claims abstract description 74
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 title claims abstract description 66
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 title claims description 57
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 title claims description 56
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 15
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 14
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 8
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 7
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 6
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005373 Dyshidrotic Eczema Diseases 0.000 claims description 5
- 206010014190 Eczema asteatotic Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 5
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 5
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000011414 pompholyx Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 claims description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 claims description 3
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 claims description 3
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 claims description 3
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 3
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 claims description 3
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 claims 3
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 16
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- FPIPGXGPPPQFEQ-MKOSUFFBSA-N 9-cis-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-MKOSUFFBSA-N 0.000 abstract description 12
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 abstract description 12
- NCYCYZXNIZJOKI-HPNHMNAASA-N 11Z-retinal Natural products CC(=C/C=O)C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-HPNHMNAASA-N 0.000 abstract description 11
- NCYCYZXNIZJOKI-MKOSUFFBSA-N 9-cis-retinal Chemical compound O=C/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-MKOSUFFBSA-N 0.000 abstract description 11
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 abstract description 10
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 abstract description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 5
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 5
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 208000029648 Eczematous Skin disease Diseases 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- 206010024552 Lip dry Diseases 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 4
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- GGCUJPCCTQNTJF-NAXRMXIQSA-N 9-cis-4-oxoretinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C(=O)CCC1(C)C GGCUJPCCTQNTJF-NAXRMXIQSA-N 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 201000006122 hypervitaminosis A Diseases 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 3
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 3
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 2
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 208000001875 irritant dermatitis Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 208000002506 Darier Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 1
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 206010023369 Keratosis follicular Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000001913 Lamellar ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008457 Neurologic Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 208000037908 antibody-mediated disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000000751 autosomal recessive congenital ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 1
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000004607 keratosis follicularis Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229950007856 mofetil Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av 9-cis-retinsyre ("9-cis-retinoic acid") og derivater derav eller forløpere for dem for fremstilling av et medikament for behandling av T-hjelpercelle-type 1-medierte immun-sykdommer så vel som nevnte aktive substanser til anvendelse for behandling av slike sykdommer.
Til tross for intensiv klinisk forskning med retinoider i de siste 27 år, er retinoider ikke angitt å være klinisk nyttige for terapi av immunologisk medierte sykdommer. Hverken sykdommer forårsaket av T-hjelper-type-1 -celle- (Th1) avhengig cellulær immunitet eller sykdommer forårsaket av T-hjelper-type-2- celle-(Th2) avhengig humoral immunitet, er angitt å reagere på retinoider.
Når det gjelder klassifisering av Th 1-avhengige sykdommer - så som autoimmune og andre celle-medierte immun-sykdommer, f.eks. revmatoid artritt, multippel sklerose, uveoretinitt, thyreoiditt, Crohn's sykdom, insulin-avhengig diabetes mellitus, eksem og systemisk lupus erythematosus, så vel som avvisning av allogene organ-transplantater - og Th2-avhengige sykdommer - dvs. sykdommer med dominante humorale eller antistoff-medierte sykdommer, så som allergiske lidelser, f.eks. atopisk dermatitt, allergisk rhinitt, høyfeber og allergisk bronkial astma - det henvises til Romagnani, ed, Th 1 og Th 2 Cells in Health and Disease. Chem. Immunol., Karger, Basel, 63, s. 158-170 og 187-203 (1996).
For første gang er det nå helt uventet funnet at et retinoid - nemlig 9-cis-retinsyre så vel som dens salter, dens estere og dens metabolske forløpere eller prodrug så vel som metabolitter av 9-cis-retinsyre, så som 4-okso-9-cis-retinsyre - er klinisk effektiv for terapi av Th1-avhengige sykdommer.
Som brukt i denne beskrivelsen omfatter betegnelsen "metabolske forløpere og prodrug så vel som metabolitter av 9-cis-retinsyre", forbindelser som blir omdannet metabolsk til 9-cis-retinsyre og spesielt 9-cis-retinal og 9-cis-retinol så vel som farmasøytisk godtagbare acetaler av 9-cis-retinal og farmasøytisk godtagbare hydrolyserbare estere av 9-cis-retinol så vel som metabolitter av 9-cis-retinsyre så som 4-okso-9-cis-retinsyre eller deres glukuronider.
Det er således funnet at administrering av 9-cis-retinsyre, farmasøytisk godtagbare salter derav, dens farmasøytisk godtagbare hydrolyserbare estere, 9-cis retinal, dens farmasøytisk godtagbare acetaler, 9-cis-retinol og dens farmasøytisk godtagbare hydrolyserbare estere, så vel som metabolitter av 9-cis-retinsyre, er effektive for behandling av pasienter med T-hjelpercelle-type 1- (Th1) medierte sykdommer.
Oppfinnelsen angår derfor anvendelse av 9-cis-retinsyre, et farmasøytisk godtagbart salt eller en farmasøytisk godtagbare hydrolyserbar ester derav for fremstilling av et medikament for behandling av T-hjelpercelle-type 1- (Th1) medierte immun-sykdommer som eksem.
Betegnelsen "T-hjelpercelle-type 1-medierte immun-sykdommer" angir sykdommer med dominant cellulær immunrespons og spesielt autoimmune og andre celle-medierte immun-sykdommer, så som revmatoid artritt, multippel sklerose, uveoretinitt, thyreoiditt, Crohn's sykdom, insulin-avhengig diabetes mellitus, eksem, systemisk lupus erythematosus og allogen transplantatawisning (f.eks. avvisning av allogene hud-, nyre-, hjerte-, lever- eller lunge-transplantater). Betegnelsen "eksem" omfatter spesielt eksem på grunn av forsinket type hyper-sensitivitet. Betegnelsen "behandling" eller "behandling av" omfatter preventive og/eller terapeutiske behandlinger.
9-cis-retinsyre og derivater derav er effektive når de blir administrert til pasienter, spesielt for terapi av de følgende T-hjelpercelle-type 1- (Th1) medierte sykdommer: revmatoid artritt, multippel sklerose, uveoretinitt, thyreoiditt, Crohn's sykdom, insulin-avhengig diabetes mellitus, systemisk lupus erythematosus så vel som eksem med dens forskjellige klasser av eksogent eksem, så som irritasjons-dermatitt, allergisk kontakt-dermatitt, tylotisk eksem eller pompholyx, endogent eksem, så som seborroisk eksem (også betegnet seborroisk dermatitt eller seborreisk dermatitt), asteatotisk eksem og diskoid eksem og eksemer lokalisert forskjellige steder på kroppen. 9-cis-retinsyre og derivater derav er effektive ved alle de immun-sykdommer som på noen måte kan være forbundet med en økning av Th1-celle-aktivitet og øket sekresjon av de beslektede cytokiner interleukin-12, interleukin-2, interferon yog tumornekrosefaktor a, (3.
For behandling av andre Th1-medierte sykdommer enn eksem blir den aktive forbindelse, dvs. 9-cis-retinsyre, et farmasøytisk godtagbart salt eller en farmasøytisk godtagbar hydrolyserbar ester derav, 9-cis-retinal eller et farmasøytisk godtagbart acetal derav eller 9-cis-retinol eller en farmasøytisk godtagbar hydrolyserbar ester derav eller metabolitter av 9-cis-retinsyre, administrert oralt. For behandling av eksem blir den aktive forbindelsen administrert enten oralt. Fortrinnsvis blir nevnte forbindelse administrert som et preparat inneholdende nevnte aktive forbindelse og en farmasøytisk godtagbar bærer eller fortynningsmiddel som er kompatibel med nevnte aktive forbindelse. For fremstilling av et slikt preparat kan en hvilken som helst konvensjonell farmasøytisk godtagbar bærer anvendes. Når medikamentet blir administrert oralt blir det generelt administrert med jevne mellomrom, hensiktsmessig ved måltider eller én gang daglig. Det er funnet at denne forbindelsen er effektiv i doser som gir ingen eller bare milde bivirkninger når den blir gitt oralt. Derfor er oral administrering av den aktive forbindelse generelt foretrukket.
Ved behandling av T-hjelpercelle-type 1-medierte immun-sykdommer er 9-cis-retinsyre og derivater derav, når de blir administrert oralt, terapeutisk effektive i doser som ikke fremkaller noen ugunstige virkninger eller bare milde slike bivirkninger så som tørre lepper og forbigående hodepine. For tiden må alle retinoider som har terapeutiske effekter ved dermatologiske og onkologiske indikasjoner administreres oralt i doser som fremkaller mer eller mindre markerte bivirkninger, som følger med det toksiske syndrom til hypervitaminose A, så som mukokutane, muskuloskeletale og nevrologiske manifestasjoner, spesielt hodepine. I tillegg gir de laboratorie-abnormiteter, så som forhøyede transaminaser (ALAT, ASAT), forhøyet alkalisk fosfatase, så vel som forhøyede triglycerider og kolesterol. I motsetning gir de daglige doser av 9-cis-retinsyre og derivater derav og metabolitter av 9-cis-retinsyre (typisk 20 til 60 mg) som er terapeutisk effektive ved T-hjelper- celletype 1-medierte immun-sykdommer, bare meget små bivirkninger, så som tørre lepper og forbigående hodepine, mens alle de andre toksiske tegn og symptomer ved hypervitaminose A syndrom, omfattende laboratorie- abnormiteter, ikke blir fremkalt.
Disse samme lave daglige doser av 9-cis-retinsyre hadde imidlertid ingen terapeutisk effekt på ikke-ondartede hud-lidelser, så som acne, psoriasis, lamellær iktyose, Darier's sykdom og lichen planus. Sammenfattet ble det funnet at de meget godt tolererte lave daglige doser på 20 til 60 mg 9-cis-retinsyre (og derivater derav og metabolske forløpere og prodrug) er effektive ved behandling av T-hjelpercelle-type 1-medierte immun-sykdommer, mens slike doser ikke er effektive ved behandling av ikke-ondartede hud-lidelser, så som acne, psoriasis og andre keratiniserende dermatoser. Ved ondartede hudsykdommer og faste tumorer i andre organer, førte selv høye orale daglige doser av 9-cis-retinsyre på opptil 300 mg, som fremkalte markerte til alvorlige bivirkninger, ikke til vesentlig objektiv tumor-tilbakegang.
Ved behandling av T-hjelpercelle-type 1-medierte immun-sykdommer, kan 9-cis-retinsyre, et farmasøytisk godtagbart salt eller en farmasøytisk godtagbar hydrolyserbar ester derav, 9-cis-retinal eller et farmasøytisk godtagbart acetal derav eller 9-cis retinol eller en farmasøytisk godtagbar hydrolyserbar ester derav eller metabolitter av 9-cis-retinsyre anvendes alene eller i kombinasjon med andre behandlinger, f.eks. i kombinasjon med andre farmasøytisk aktive substanser så som topiske eller systemiske kortikosteroider og andre immunosuppressive midler (cytostatika, antimetabolitter, biologisk respons-modifikatorer, f.eks. interferoner, interleukiner og andre cytokiner). Hvis de anvendes i kombinasjon med andre substanser, kan 9-cis-retinsyre eller dens derivat og nevnte andre substanser, administreres separat eller, fortrinnsvis, innført i effektive mengder i ett farmasøytisk preparat.
Innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse omfatter "farmasøytisk godtagbare salter" hvilket som helst salt som kjemisk kan tillates for 9-cis-retinsyre og kan anvendes for mennesker i et farmasøytisk godtagbart preparat. Hvilket som helst slikt konvensjonelt farmasøytisk godtagbart salt av 9-cis-retinsyre kan anvendes. Blant de konvensjonelle salter som kan anvendes omfattes basesalter, for eksempel alkalimetallsalter så som natrium- eller kalium-salt, jordalkalimetallsalter så som kalsium- eller magnesium-salt og ammonium- eller alkyl-ammoniumsalter.
I henhold til foreliggende oppfinnelse kan 9-cis-retinsyre også administreres i form av dens farmasøytisk godtagbare hydrolyserbare estere. Hvilken som helst farmasøytisk godtagbar, hydrolyserbar ester kan anvendes i preparatene og ved metodene ifølge foreliggende oppfinnelse. Blant de foretrukne estere er: aromatiske estere så som benzylestere hvor benzylgruppen er usubstituert eller substituert med lavere alkyl, halogen, nitro, tio eller substituert tio; eller lavere alkyl-estere, f.eks. etyl-, t-butyl-, cyklopentyl-, cykloheksyl- eller cykloheptyl-estere; eller 9-fluorenylmetylester.
Om ikke på annet vis definert i kravene gjelder følgende definisjoner: Innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse betyr betegnelsen "alkyl" lineære, forgrenede eller cykliske alkyl-rester, spesielt de som inneholder fra 1 til 12 karbonatomer, så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, t-butyl, decyl, dodecyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og lignende. Betegnelsen "lavere alkyl" betyr alkylgrupper inneholdende fra 1 til 7 karbonatomer.
Alternativt kan en metabolsk forløper eller prodrug for 9-cis-retinsyre eller metabolitter av 9-cis-retinsyre, spesielt 9-cis-retinal, 9-cis-retinol, et farmasøytisk godtagbart acetal av 9-cis-retinal eller en farmasøytisk godtagbar hydrolyserbar ester av 9-cis-retinol, anvendes istedenfor 9-cis-retinsyre og hvilket som helst farmasøytisk godtagbart acetal av 9-cis-retinal og hvilken som helst farmasøytisk godtagbar hydrolyserbar ester av 9-cis-retinol eller 4-okso-9-cis-retinsyre anvendes i preparatene og ved anvendelsene beskrevet her. Eksempler er dialkylacetaler, spesielt di(lavere alkyl)-acetaler så som dietyl-acetal og dibenzyl-acetaler, hvor benzylgruppene er usubstituerte eller substituert med lavere alkyl, halogen, nitro, tio eller substituert tio. Blant de foretrukne hydrolyserbar estere av 9-cis-retinol er estrene dannet med CrC2o-karboksylsyrer så som C1-C20-alkansyrer og CrC2o-alkensyrer; spesielt foretrukket er de karboksylsyreestere som inneholder et like antall karbonatomer i karboksylsyre-gruppen, så som acetat, stearat eller palmitat.
Ovennevnte 9-cis-retinsyre og dens salter, dens estere og dens metabolske forløpere eller prodrug så vel som dens metabolitter er nyttige, spesielt ved farmasøytisk godtagbare orale anvendelser. Disse farmasøytiske preparater inneholder nevnte aktive forbindelse sammen med en kompatibel farmasøytisk godtagbar bærer. Hvilken som helst konvensjonell bærer kan anvendes. Bæreren kan være et organisk eller uorganisk inert bærer-materiale egnet for oral administrering. Egnede bærere omfatter vann, gelatin, gummi arabicum, laktose, stivelse, magnesiumstearat, talk, vegetabilske oljer, polyalkylen-glykoler, vaselin og lignende. Videre kan farmasøytisk aktive preparater inneholde andre farmasøytisk aktive midler. I tillegg kan additiver så som smaksmidler, konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, emulgeringsmidler, buffere og lignende tilsettes i henhold til akseptert praksis ved farmasøytisk formulering.
De farmasøytiske preparater kan fremstilles i hvilken som helst konvensjonell form, omfattende en fast form for oral administrering, så som
tabletter, kapsler (f.eks. harde eller myke gelatinkapsler), piller, luktepulvere, pulvere, granuler og lignende. De farmasøytiske preparater kan steriliseres og/eller kan inneholde tilsetningsmidler så som konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, salter for å regulere osmotisk trykk og/eller buffere.
En foretrukket oral doseform omfatter tabletter, piller, luktepulvere eller kapsler av hard eller myk gelatin, metylcellulose eller av et annet egnet materiale som lett oppløses i fordøyelseskanalen. Hver tablett, pille, luktepulver eller kapsel kan fortrinnsvis inneholde fra ca. 5 til ca. 50 mg, mer foretrukket fra ca. 10 til ca. 20 mg av aktiv bestanddel. De påtenkte orale doser i henhold til foreliggende oppfinnelse vil variere i henhold til behovene til den individuelle pasient, som bestemt av foreskrivende lege. Generelt blir imidlertid en daglig dose på fra ca. 0,05 mg til ca. 1,5 mg pr. kg kroppsvekt og fortrinnsvis fra ca. 0,3 mg til ca. 0,9 mg pr. kg kroppsvekt til pasienten anvendt. Denne dosen kan administreres i henhold til hvilket som helst doseregime bestemt av legen i henhold til behovet til pasienten.
Orale daglige doser på fra ca. 0,05 mg til ca. 1,5 mg pr. kg kroppsvekt og fortrinnsvis fra ca. 0,3 mg til ca. 0,9 mg pr. kg kroppsvekt blir administrert enten kontinuerlig eller etter et periodisk skjema, f.eks. i gjentagende cykler på ukentlig 3 dager med og 4 dager uten behandling eller i cykler på alternativt 7 dager med og 7 dager uten behandling. For opprettholdelse av et tilstrekkelig høyt blodplasma-eller vev-nivå, kan det være nødvendig å unngå samtidig medisinering med P450 isoenzym-fremkallere og/eller å tilsette inhibitorer av P450 isoenzymer. Dose-regimene er avhengig av typen av Th1-mediert immun-sykdom så som f.eks. eksem, revmatoid artritt, multippel sklerose eller Crohn's sykdom, men også av stadiet av sykdommen, plasma- og vev-nivåer av 9-cis-retinsyre, samtidig medikament-terapi og pasientenes tilstand. 9-cis-retinsyre-terapi kan gis som kontinuerlig daglig behandling eller etter et periodisk skjema som beskrevet ovenfor. 9-cis-retinsyre-terapi kan også bestå av en kontinuerlig behandling som en innledende terapi, inntil en delvis bedring blir oppnådd og deretter fulgt av behandling etter et periodisk skjema som en vedlikeholdsterapi.
9-cis-retinsyre-behandling kan kombineres med andre medikamenter anvendt for behandling av Th1-medierte sykdommer, så som f.eks. revmatoid artritt, multippel sklerose eller Crohn's sykdom. Slike medikamenter er f.eks. methotrexat, azatioprim, kortikosteroider, cyklosporin, mycofenolisk mofetil eller interferoner, f.eks. interferon p.
Dosen for behandling avhenger typisk av administreringensveien, alderen, vekten og sykdomstilstanden til individet. Egnede doseformer er kjent på området eller kan lett oppnås på en i og for seg kjent måte. Preparater av harde eller myke gelatinkapsler, tabletter og luktepulvere som er spesielt egnet ved foreliggende oppfinnelse eller som lett kan reguleres i henhold til angivelsene ovenfor, er beskrevet f .eks. i US-A-5,428,07i.
I en foretrukket utførelsesform blir behandlingen av eksematøse tilstander utført oralt.
I én utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av 9-cis-retinsyre for fremstilling av medikament for behandling av en eksematøs tilstand hos et menneske rammet av lidelsen, som omfatter oral administering eller levering til nevnte pasient av 9-cis-retinsyre i en mengde som er effektiv til å behandle lidelsen hos nevnte pasient. En pasient som har aktivt eksem blir behandlet for å lindre alvorlighetsgraden av eksem-lesjoner eller andre symptomer. I tilfeller hvor en pasient tidligere hadde aktive eksemlesjoner som er bragt til remisjon tilveiebringer foreliggende oppfinnelse profylaktisk behandling mot tilbakefall av aktive manifestasjoner av eksem. Eksempler på aktive eller remisjons-tilstander av eksematøse lidelser som behandles omfatter akutt og kronisk irritasjons-dermatitt, allergisk kontaktdermatitt, tylotisk eksem eller pompholyx, seborroisk eksem, asteatotisk eksem og diskoid eksem.
9-cis-retinsyre kan administreres oralt i hvilken som helst mengde som er effektiv til å behandle den eksematøse lidelsen. For eksempel er 9-cis-retinsyre eller en forløper for dennes som gir fra ca. 0,3 til ca. 0,9 milligram 9-cis-retinsyre pr. kg. kroppsvekt foretrukket. Denne dosen kan administreres i henhold til hvilket som helst dose-skjema bestemt av legen i henhold til behovet til pasienten. I henhold til spesifikke utførelsesformer blir orale daglige doser fra ca. 0,3 mg til ca. 0,9 mg pr. kg kroppsvekt administrert enten kontinuerlig eller etter et periodisk skjema, f.eks. i gjentatte cykler på ukentlig 3 dager med og 4 dager uten
behandling eller i cykler på alternativt 7 dager med og 7 dager uten behandling. 9-cis-retinsyre-terapi kan også bestå i en kontinuerlig behandling som en innledende terapi, inntil remisjon blir oppnådd og deretter fulgt av en behandling etter et periodisk skjema som en vedlikeholdsterapi.
For oral behandling av eksematøse lidelser med 9-cis-retinsyre, blir 9-cis-retinsyre gitt ved oral administering til pasienten av et preparat som omfatter 9-cis-retinsyre eller en forløper for denne som leverer eller produserer 9-cis-retinsyre. Eksempler på egnede forløpere for 9-cis-retinsyre omfatter farmasøytisk godtagbare salter av 9-cis-retinsyre, hydrolyserbare estere av 9-cis-retinsyre, 9-cis-retinal, hydrolyserbare estere av 9-cis-retinal, 9-cis-retinol og hydrolyserbare estere av 9-cis-retinol.
I en utførelsesform av metoden for oral behandling av eksematøse lidelser er preparatet inneholdende 9-cis-retinsyre eller en forløper for denne, til stede i en oral enhetsdoseform. I en mer spesifikk utførelsesform er den orale enhetsdoseformen en tablett, kapsel, pille eller luktepulver inneholdende fra fem til femti milligram, fortrinnsvis fra 10 til 20 mg 9-cis-retinsyre eller et farmasøytisk godtagbart salt eller en hydrolyserbar ester derav.
De farmasøytisk godtagbare salter omfatter hvilket som helst salt som kjemisk kan tillates for 9-cis-retinsyre og anvendes for mennesker i et farmasøytisk godtagbart preparat. Hvilket som helst konvensjonelt farmasøytisk godtagbart salt av 9-cis-retinsyre kan anvendes. Blant de konvensjonelle salter som kan anvendes er omfattet basesalter, for eksempel alkalimetallsalter så som natrium eller kalium, jordalkalimetallsalter så som kalsium eller magnesium og ammonium-eller alkyl-ammoniumsalter.
Farmasøytisk godtagbare hydrolyserbare estere kan anvendes i preparatene og ved metoden ifølge foreliggende oppfinnelse. Blant estrene omfattes de aromatiske estere så som benzyl (OBzl) eller benzyl substituert med lavere alkyl, halogen, nitro, tio eller substituert tio, dvs. lavere alkyl- (1-7 karbonatomer) tio; alifatiske estere så som lavere alkyl. t-butyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og 9-fluorenylmetyl.
Oppfinnelsen vil bedre forstås fra det følgende eksempel.
Eksempel 1
Aktivitet av 9-cis-retinsyre ved kronisk håndeksem
a) Metoder
Femten pasienter, åtte menn og syv kvinner, med kronisk håndeksem,
som ikke påvirkes av konvensjonell behandling, ble behandlet med 9-cis-retinsyre. Deres gjennomsnittlige alder var 52,3 år, fra 21 til 83. Før begynnelsen av 9-cis-retinsyre-terapien, hadde deres eksem allerede vart i fra 3 måneder til 8 år, med et gjennomsnitt på 29 måneder. Ved siden av å unngå irritasjonsmidler og allergener, hadde deres tidligere behandling bestått i topisk topiske kortikosteroider (15 pasienter), topisk tjære (2 pasienter), isotretinoin (2 pasienter), tretinoin (1 pasient) og røntgen (3 pasienter). Responsen på disse behandlingene var i alle tilfeller utilfredsstillende, hos 4 pasienter moderat, hos 3 pasienter liten og hos 8 pasienter ingen respons i det hele tatt. Terapien besto i en én gang daglig oral dose av 40 mg 9-cis-retinsyre, gitt i form av to myke gelatinkapsler inneholdende 20 mg 9-cis-retinsyre hver, til frokost. 8 pasienter mottok i første uke bare 20 mg. Gjennomsnittlig varighet av behandlingen var 2 måneder, fra 1 til 3 måneder. De følgende lesjoner og symptomer ble registrert i en 0-4 skala (0 = ingen, 1 = milde, 2 = moderate og 4 = alvorlige) og anvendt for bedømmelse av den terapeutiske effekten: erytem, papeler og blærer, flassing, hyperkeratose, ragader og pruritus/smerte. Bivirkninger, spesielt de som skyldes hypervitaminose A-syndrom, ble registrert: Hodepine, tørre lepper, andre mukokutane manifestasjoner, muskoskeletale symptomer og laboratorie- abnormiteter.
b) Resultater
Som det kan sees fra Tabell 1 reagerte alle femten pasientene markert
positivt på 9-cis-retinsyre (9-cis-RS) og alle de forskjellige lesjoner og symptomer ble forbedret ved behandlingen. De totale lesjons-symptom-resultatene til 14 pasienter som reagerte positivt ble redusert med et gjennomsnitt på 81,3% (fra 53 til 100 %). De forskjellige lesjoner og symptomer så som erytem, papuler og blærer etc, ble alle fordelaktig påvirket og gikk tilbake med 62-100 %. 9-cis-retinsyre i en dose på 40 mg daglig ble meget godt tolerert. Eneste bivirkninger notert for disse 15 pasientene var forbigående hodepine hos 2 og tørre lepper hos
5 pasienter. Ingen andre mukokutane manifestasjoner, sett ved høyere doser og ingen muskuloskeletale eller andre symptomer ble observert. Slike symptomer ble sett ved høyere doser [Kurie et al., Clin. Cancer Res. 2, 287-293 (1996); Miller et al., Clin. Cancer Res. 2,471-475 (1996)]. De velkjente laboratorie-abnormiteter, så som forhøyelse av transaminaser (ALAT, ASAT), alkalisk fosfatase, triglycerider og kolesterol, ofte forårsaket av retinoider ble ikke funnet ved denne lave dose av 9-cis-retinsyre. Responsen på terapien med 9-cis-retinsyre hos pasienter med kronisk håndeksem, som ikke reagerte på konvensjonell behandling, ble bedømt av doktoren, så vel som av pasienten og ble betraktet som meget god eller god hos 13 av 15 pasienter eller hos 87 % av pasientene (Tabeller 1 og 2).
Claims (24)
1. Anvendelse av 9-cis retinsyre, farmasøytisk godtagbare salter eller farmasøytisk godtagbare hydrolyserbare estere derav for fremstilling av et medikament for behandling av eksem.
2 Anvendelse ifølge krav 1, hvor eksemen er en eksogen eksem eller en endogen eksem.
3 Anvendelse ifølge krav 1 eller 2 for behandling av irritasjons-dermatitt, allergisk kontakt-dermatitt, tylotisk eksem, pompholyx, seborroisk eksem, asteatotisk eksem eller diskoid eksem.
4 Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3 for behandling av kronisk håndeksem.
5 Anvendelse ifølge krav 4, hvor den kroniske håndeksemen som ikke påvirkes av behandling med topiske kortikosteroider, topisk tjære, isotretinoin, tretinoin eller røntgen.
6 Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, hvor 9-cis retinsyre, farmasøytisk godtagbare salter eller farmasøytisk godtagbare hydrolyserbare estere derav blir anvendt i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
7. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor medikamentet er fremstilt for oral administrering.
8. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6, hvor medikamentet er fremstilt som en tablett, kapsel, pille eller dosepose.
9 Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, hvor medikamentet er fremstilt som en tablett, kapsel, pille eller dosepose inneholdende 5 til 50 mg, fortrinnsvis 10 til 20 mg, av 9-cis retinsyre, et farmasøytisk akseptabelt salt eller en farmasøytisk akseptabel hydrolyserbar ester derav.
10. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9, hvor medikamentet er fremstilt for oral daglig dose av fra 0,05 mg til 1,5 mg, fortrinnsvis fra 0,3 mg til 0,9 mg, pr. kg kroppsvekt.
11. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10, hvor 9-cis retinsyre, det farmasøytisk akseptable saltet eller de farmasøytisk akseptable hydrolyserbar estere derav er 9-cis retinsyre, et alkalimetall-salt, et jordalkalimetall-salt, en benzylester av 9-cis retinsyre, en CrC7 alkylester av 9-cis retinsyre eller en 9-fluorenylmetylester av 9-cis retinsyre.
12. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 11, hvor 9-cis retinsyre, det farmasøytisk akseptable salt eller de farmasøytisk akseptable hydrolyserbare estere derav er 9-cis retinsyre.
13. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12, hvor medikamentet er fremstilt for behandling av eksem omfattende aktive eksemlesjoner.
14. Anvendelse ifølge krav 13, hvor de aktive eksemlesjoner er lesjoner av typen irritasjons-dermatitt, allergisk kontakt-dermatitt, tylotisk eksem, pompholyx, seborroisk eksem, asteatotisk eksem eller diskoid eksem.
15. Anvendelse ifølge krav 13 eller 14, hvor de aktive eksemlesjoner er lesjoner av typen kronisk håndeksem.
16. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12, hvor medikamentet er fremstilt for behandling av eksem omfattende forhenværende eksemlesjoner, som er i remisjon.
17. Anvendelse ifølge krav 16, hvor de forhenværende eksemlesjoner er lesjoner av typen irritasjons-dermatitt, allergisk kontakt-dermatitt, tylotisk eksem, pompholyx, seborroisk eksem, asteatotisk eksem eller diskoid eksem, som er i remisjon.
18. Anvendelse ifølge krav 16 eller 17, hvor de forhenværende eksemlesjoner er lesjoner av typen kronisk håndeksem som er i remisjon.
19. Anvendelse ifølge krav 1 av 9-cis retinsyre for fremstilling av et oralt administrerbart medikament for behandling av kronisk håndeksem.
20. Anvendelse ifølge krav 19, hvor den kroniske håndeksem involverer erytem, papeler, blærer, pruritus, smerte, flassing,
hyperkeratose eller ragades.
21. Anvendelse ifølge krav 19 eller 20, hvor medikamentet blir administrert én gang daglig i en dose på ca. 40 mg.
22. Forbindelse 9-cis retinsyre for anvendelse ved behandling av eksem.
23. Forbindelse ifølge krav 22, hvor eksemet er kronisk håndeksem.
24. Forbindelse ifølge krav 23, hvor den kroniske håndeksem ikke påvirkes av behandling med topisk kortikosteroider, topisk tjære, isotretinoin, tretinoin eller røntgen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97114651A EP0908179A1 (en) | 1997-08-23 | 1997-08-23 | Treatment of cell-mediated immune diseases |
| PCT/EP1998/005236 WO1999009969A1 (en) | 1997-08-23 | 1998-08-18 | Treatment of cell-mediated immune diseases |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20000870D0 NO20000870D0 (no) | 2000-02-22 |
| NO20000870L NO20000870L (no) | 2000-02-22 |
| NO327141B1 true NO327141B1 (no) | 2009-05-04 |
Family
ID=8227266
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20000870A NO327141B1 (no) | 1997-08-23 | 2000-02-22 | Forbindelsen 9-cis retinsyre for anvendelse ved behandling av eksem samt anvendelse av denne for fremstilling av medikament for behandling av eksem. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6589989B1 (no) |
| EP (2) | EP0908179A1 (no) |
| JP (1) | JP3522220B2 (no) |
| KR (1) | KR100596260B1 (no) |
| CN (1) | CN1136845C (no) |
| AT (1) | ATE259224T1 (no) |
| AU (1) | AU739440B2 (no) |
| BR (1) | BRPI9811989B8 (no) |
| CA (1) | CA2301907C (no) |
| DE (1) | DE69821624T2 (no) |
| DK (1) | DK1007020T3 (no) |
| ES (1) | ES2214729T3 (no) |
| NO (1) | NO327141B1 (no) |
| NZ (1) | NZ502812A (no) |
| PT (1) | PT1007020E (no) |
| RU (1) | RU2238083C2 (no) |
| TR (1) | TR200000488T2 (no) |
| WO (1) | WO1999009969A1 (no) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8541469B2 (en) * | 1997-08-23 | 2013-09-24 | Glaxo Group Limited | Treatment of cell-mediated immune diseases |
| US20020031539A1 (en) * | 2000-08-30 | 2002-03-14 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Oxidized forms of retinoic acid as ligands for peroxisome proliferator activated receptor gamma |
| DE10255861A1 (de) * | 2002-11-29 | 2004-06-17 | Axxima Pharmaceuticals Ag | Gegen Hepatitis C-Virusinfektionen nützliche Verbindungen und Substanzen |
| FR2834216B1 (fr) * | 2001-12-27 | 2004-04-30 | Pharmascience Lab | Composition cosmetique ou pharmaceutique comprenant au moins une oxazoline pour inhiber la migration des cellules de langerhans, et ses utilisations |
| JP2004020220A (ja) * | 2002-06-12 | 2004-01-22 | Pioneer Electronic Corp | 通信システム及び方法、通信端末装置、通信センタ装置、並びにコンピュータプログラム |
| TW579640B (en) * | 2002-10-23 | 2004-03-11 | Veutron Corp | Light gathering device of scanner |
| EP1527774A1 (en) | 2003-11-03 | 2005-05-04 | Basilea Pharmaceutica AG | New formulation for retinoid-containing soft gelatin capsules |
| US20040242704A1 (en) | 2003-03-14 | 2004-12-02 | University Of Washington, Techtransfer - Invention Licensing | Stabilized mutant opsin proteins |
| CN1323071C (zh) | 2003-04-11 | 2007-06-27 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 制造9－顺式视黄酸的方法 |
| US7122751B1 (en) * | 2004-01-16 | 2006-10-17 | Cobalt Flux | Switch apparatus |
| WO2005070413A1 (ja) * | 2004-01-23 | 2005-08-04 | Japan Science And Technology Agency | レチノイン酸を含有する糖尿病治療薬 |
| AU2015207903B2 (en) * | 2004-06-18 | 2017-08-17 | University Of Washington | Retinal derivatives and methods for the use thereof for the treatment of visual disorders |
| AU2012216808B2 (en) * | 2004-06-18 | 2015-04-30 | University Of Washington | Retinal derivatives and methods for the use thereof for the treatment of visual disorders |
| EP2397132B1 (en) | 2004-06-18 | 2017-07-26 | University of Washington | Retinal derivatives and methods for the use thereof for the treatment of visual disorders |
| EP2286807A3 (en) * | 2005-09-09 | 2012-08-29 | Kemphys Ltd. | Medicament for preventive and/or therapeutic treatment of adhesion of bowel |
| WO2009102418A1 (en) | 2008-02-11 | 2009-08-20 | University Of Washington | Methods for the treatment and prevention of age-related retinal dysfunction |
| US8580278B2 (en) * | 2009-06-03 | 2013-11-12 | Trustees Of Dartmouth College | Nutraceutical composition and methods for preventing or treating multiple sclerosis |
| CA2774168C (en) | 2009-09-15 | 2021-02-23 | Ronald Erwin Boch | Pharmaceutical formulations comprising 9-cis-retinyl esters in a lipid vehicle |
| WO2011056561A1 (en) | 2009-10-27 | 2011-05-12 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods and compositions for the generation and use of conformation-specific antibodies |
| RU2622763C2 (ru) | 2010-04-19 | 2017-06-19 | Новелион Терапьютикс Инк. | Лечебная схема и способы лечения или уменьшения нарушений зрения, связанных с дефицитом эндогенных ретиноидов |
| WO2012125724A1 (en) | 2011-03-14 | 2012-09-20 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods and compositions for the treatment of proliferative disorders |
| WO2012149334A2 (en) | 2011-04-27 | 2012-11-01 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Methods and compositions for the generation and use of conformation-specific antibodies |
| CN102247348A (zh) * | 2011-05-23 | 2011-11-23 | 天津拓飞生物科技有限公司 | 9-顺式维甲酸在制备治疗糖尿病皮肤溃疡的药物中的应用 |
| WO2012162698A1 (en) * | 2011-05-26 | 2012-11-29 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Methods and compositions for the treatment of immune disorders |
| WO2013009945A1 (en) | 2011-07-12 | 2013-01-17 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Lipid-containing psa compositions, methods of isolation and methods of use thereof |
| NZ629267A (en) | 2012-03-01 | 2016-11-25 | Quadra Logic Tech Inc | Therapeutic regimens and methods for improving visual function in visual disorders associated with an endogenous retinoid deficiency |
| AU2013271378A1 (en) | 2012-06-07 | 2014-12-18 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Methods and compositions for the inhibition of Pin1 |
| EP2885309B1 (de) | 2012-08-17 | 2017-03-15 | Basf Se | Isomerisierung olefinischer verbindungen |
| US9221854B2 (en) | 2012-08-17 | 2015-12-29 | Basf Se | Isomerization of olefinic compounds |
| US20150202172A1 (en) * | 2014-01-22 | 2015-07-23 | Glaxo Group Limited | Novel method of use |
| US9968579B2 (en) | 2014-07-17 | 2018-05-15 | Beth Isreal Deaconess Medical Center, Inc. | ATRA for modulating Pin1 activity and stability |
| US10351914B2 (en) | 2014-07-17 | 2019-07-16 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Biomarkers for Pin1-associated disorders |
| WO2016145186A1 (en) | 2015-03-12 | 2016-09-15 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Enhanced atra-related compounds for the treatment of proliferative diseases, autoimmune diseases, and addiction conditions |
| CN108135167B (zh) | 2015-08-19 | 2021-07-09 | 哈佛学院院长及董事 | 脂化psa组合物和方法 |
| WO2018014012A1 (en) | 2016-07-15 | 2018-01-18 | President And Fellows Of Harvard College | Glycolipid compositions and methods of use |
| CN113499335B (zh) * | 2021-07-13 | 2023-06-20 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种靶向自噬融合治疗神经退行性疾病的药物 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5525635A (en) * | 1986-02-04 | 1996-06-11 | Moberg; Sven | Pharmaceutical compositions containing propylene glycol and/or polyethylene glycol and urea as active main components and use thereof |
| US5093360A (en) * | 1989-04-07 | 1992-03-03 | Yu Ruey J | Retinal, derivatives and their therapeutic use |
| US5057501A (en) * | 1990-03-13 | 1991-10-15 | Dermatologic Research Corporation | Methods for treatment of papulosquamous and eczematous diseases |
| US5932622A (en) * | 1991-12-18 | 1999-08-03 | The Salk Institute For Biological Studies | Method for in vivo modulation of non-malignant skin-related processes with 9-cis-retinoic acid |
| KR100274101B1 (ko) | 1992-01-22 | 2000-12-15 | 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르 | 9-시스 레틴산을 함유하는 약제학적 조성물 |
| US5750570A (en) * | 1992-03-31 | 1998-05-12 | The Regents Of The University Of Michigan | Method of treatment of hyperpigmentation in black skin with retinoic acid and method of lightening black skin with retinoic acid |
| CA2093577C (en) | 1992-05-07 | 2006-01-03 | Michael Klaus | Alkyl or alkoxy substituted s-heterocyclic retinoids |
| TW272187B (no) * | 1992-05-20 | 1996-03-11 | Hoffmann La Roche | |
| WO1994022818A1 (en) * | 1993-04-05 | 1994-10-13 | Pfizer Inc. | Method for the preparation of 9-cis retinoic acid |
| US5457129A (en) * | 1993-05-17 | 1995-10-10 | Research Development Foundation | Inhibition of nitric oxide production by retinoic acid |
| FR2717686B1 (fr) * | 1994-03-22 | 1996-06-28 | Fabre Pierre Cosmetique | Composition dermo-cosmétologique et procédé de préparation. |
| DE4415204A1 (de) * | 1994-04-30 | 1995-11-02 | Carl Heinrich Dr Weischer | Neue Retinol (Vitamin A) -Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel und Kosmetika |
| FR2728790B1 (fr) * | 1994-12-29 | 1997-01-24 | Cird Galderma | Composition modulant l'apoptose comprenant du methonial ou tout facteur influencant le taux intracellulaire de methonial |
| US6083977A (en) * | 1994-12-30 | 2000-07-04 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Trienoic retinoid compounds and methods |
| US5837728A (en) * | 1995-01-27 | 1998-11-17 | Molecular Design International | 9-cis retinoic acid esters and amides and uses thereof |
| FR2735367B1 (fr) * | 1995-06-19 | 1997-07-18 | Cird Galderma | Utilisation de ligands specifiques des recepteurs rxrs |
| FR2752734B1 (fr) * | 1996-09-02 | 1998-11-06 | Cird Galderma | Utilisation de retinoides pour la preparation d'un medicament destine a traiter les affections liees a une surexpression de vegf |
| US5994081A (en) * | 1998-04-27 | 1999-11-30 | Incyte Pharamaceuticals, Inc. | Human keratins |
| US20030105031A1 (en) * | 2001-11-06 | 2003-06-05 | Rosenbloom Richard A. | Methods for the treatment of skin disorders |
-
1997
- 1997-08-23 EP EP97114651A patent/EP0908179A1/en not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-08-18 NZ NZ502812A patent/NZ502812A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-18 CA CA002301907A patent/CA2301907C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 TR TR2000/00488T patent/TR200000488T2/xx unknown
- 1998-08-18 AU AU94356/98A patent/AU739440B2/en not_active Expired
- 1998-08-18 US US09/485,943 patent/US6589989B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 WO PCT/EP1998/005236 patent/WO1999009969A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-08-18 RU RU2000107124/14A patent/RU2238083C2/ru active
- 1998-08-18 BR BRPI9811989A patent/BRPI9811989B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-08-18 ES ES98947437T patent/ES2214729T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 CN CNB98808743XA patent/CN1136845C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 PT PT98947437T patent/PT1007020E/pt unknown
- 1998-08-18 DE DE69821624T patent/DE69821624T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 KR KR1020007001813A patent/KR100596260B1/ko active IP Right Grant
- 1998-08-18 AT AT98947437T patent/ATE259224T1/de active
- 1998-08-18 JP JP2000507359A patent/JP3522220B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 DK DK98947437T patent/DK1007020T3/da active
- 1998-08-18 EP EP98947437A patent/EP1007020B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-02-22 NO NO20000870A patent/NO327141B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-11 US US10/459,273 patent/US20040039056A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1999009969A1 (en) | 1999-03-04 |
| NO20000870D0 (no) | 2000-02-22 |
| DE69821624D1 (de) | 2004-03-18 |
| NO20000870L (no) | 2000-02-22 |
| EP1007020A1 (en) | 2000-06-14 |
| ATE259224T1 (de) | 2004-02-15 |
| AU9435698A (en) | 1999-03-16 |
| KR20010023186A (ko) | 2001-03-26 |
| US20040039056A1 (en) | 2004-02-26 |
| DE69821624T2 (de) | 2004-09-23 |
| BRPI9811989B1 (pt) | 2015-12-15 |
| PT1007020E (pt) | 2004-05-31 |
| AU739440B2 (en) | 2001-10-11 |
| ES2214729T3 (es) | 2004-09-16 |
| EP0908179A1 (en) | 1999-04-14 |
| TR200000488T2 (tr) | 2000-07-21 |
| CN1268886A (zh) | 2000-10-04 |
| BR9811989A (pt) | 2000-09-05 |
| CA2301907A1 (en) | 1999-03-04 |
| BRPI9811989B8 (pt) | 2021-05-25 |
| CN1136845C (zh) | 2004-02-04 |
| EP1007020B1 (en) | 2004-02-11 |
| JP3522220B2 (ja) | 2004-04-26 |
| RU2238083C2 (ru) | 2004-10-20 |
| DK1007020T3 (da) | 2004-06-07 |
| JP2003526595A (ja) | 2003-09-09 |
| US6589989B1 (en) | 2003-07-08 |
| KR100596260B1 (ko) | 2006-07-03 |
| NZ502812A (en) | 2002-05-31 |
| CA2301907C (en) | 2009-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO327141B1 (no) | Forbindelsen 9-cis retinsyre for anvendelse ved behandling av eksem samt anvendelse av denne for fremstilling av medikament for behandling av eksem. | |
| JP5135568B2 (ja) | 心臓血管疾患、関節炎、皮膚ガン、糖尿病、月経前症候群および経皮送達の予防および／または治療のためのオキアミおよび／または海洋生物の抽出物 | |
| US6479544B1 (en) | Therapeutic combinations of fatty acids | |
| EP1392276B1 (en) | Potentiation of therapeutic effects of polyunsaturated fatty acids | |
| CN1109543C (zh) | 包括二十碳五烯酸和/或十八碳四烯酸的药物制剂 | |
| US6773708B1 (en) | Use of xanthophylls, astaxanthin e.g., for treatment of autoimmune diseases, chronic viral and intracellular bacterial infections | |
| NO328797B1 (no) | Anvendelse av essensielle fettsyrer inneholdende en blanding av eikosapentaensyreetylester (EPA) og docosaheksaensyreetylester (DHA) for fremstilling av et medikament nyttig ved forebyggelse av dodsfall hos en pasient som har hatt et hjerteinfarkt. | |
| US20160008300A1 (en) | Compositions and Methods for Nutritional Supplementation | |
| JP2016519101A (ja) | オメガ−３脂肪酸およびトマトリコペンを含む抗炎症性相乗的組み合わせ | |
| JPH09509139A (ja) | 酪酸エステル細胞分化薬 | |
| Bleiker et al. | Etretinate may work where acitretin fails | |
| US10624907B2 (en) | Production of aspirin-triggered resolvins without the use of aspirin in a dietary omega-3 supplement | |
| US8541469B2 (en) | Treatment of cell-mediated immune diseases | |
| MXPA00001803A (en) | Treatment of cell-mediated immune diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: CLAXO GROUP LTD, GB |
|
| CREP | Change of representative |
Representative=s name: ZACCO NORWAY AS, POSTBOKS 2003 VIKA, 0125 OSLO |
|
| MK1K | Patent expired |