KR102138561B1 - 올레핀계 화합물의 이성질화 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 목표 화합물과 비교하여 상이한 입체배치를 갖는, 특히 둘다 전부-E 또는 전부-트랜스 입체구조를 갖는, 둘 이상의 올레핀계 이중 결합을 갖는 올레핀계 불포화 포스포늄 염으로부터, 하나의 이중 결합은 Z 또는 시스 입체구조를 갖고 제 2 또는 추가의 이중 결합은 E 입체구조를 갖는 둘 이상의 올레핀계 이중 결합을 갖는 올레핀계 불포화 포스포늄 염의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 약제로서의 테르페노이드 물질의 제공을 위한 본 방법에 의해 수득된 화합물의 용도를 제공한다.

Description

올레핀계 화합물의 이성질화 {ISOMERIZATION OF OLEFINIC COMPOUNDS}
본 발명은 하나의 이중 결합에 관해 Z 입체배치를 갖고 다른 또는 하나 이상의 추가의 이중 결합에 관해 E 입체배치를 갖는, 둘 이상의 이중 결합을 갖는 올레핀계 불포화 포스포늄 염 1 의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 방법에 의해 제조된 포스포늄 염 1 의 매우 다양한 상이한 용도를 포함한다.
[(2Z,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]트리페닐포스포늄 염 1 은 9Z-카로티노이드 및 9Z-레티노이드의 제조에 귀중한 합성 단위체이다. 예를 들어, 9Z-β-카로틴은 작물 보호에서 유익한 장래 용도를 가질 상이한 신호전달 작용을 하는 다양한 식물호르몬의 생합성에 있어서의 중간체이다. 유명한 예는 카르락톤 (carlactone) (Science 335 (2012) 1348) 이다. 9Z-레티노산은 생리적으로 중요한 화합물이며 (Nature 355 (1992) 359), 이는 손 습진 및 카포시 육종과 같은 다양한 피부 장애의 치료를 위한 활성 약제 성분으로서도 사용될 수 있다 (WO-A1-99/09 969).
9Z-레티노산의 제조를 위한 산업상 이용가능한 합성법이 1994 년도에 최초로 기재되었다 (EP-A1-0 659 739). 이 문헌에 공개된 과정에서 C15-트리아릴포스포늄 염 혼합물의 모액이 사용되며, 상기 모액은 상기 염의 2Z,4E-이성질체 1 을 농축된 형태로 포함하고, 이것이 β-포르밀크로톤산 에스테르와 비티히 (Wittig) 반응으로 반응된다.
그러나, 모액, 말하자면, 농축 모액에는 C15-트리아릴-포스포늄 염의 2Z,4E 이성질체 1 뿐만 아니라, 2E,4E 이성질체 (또한 전부-E 이성질체 또는 전부-트랜스 이성질체로서 언급됨), 2Z,4Z 이성질체 및 2E,4Z 이성질체를 포함하는 추가의 이성질체가 존재한다. 게다가, 9Z-레티노산 합성을 위해, 오직 모액 또는 농축 모액이 사용되고, 이들 둘다, 정의상, C15-트리아릴포스포늄 염의 이성질체 혼합물의 결정화 과정에 의해 또는 그 과정에서 수득된다. 따라서, 각각의 결정화 과정에서 결정질 고체로서 수득되는 C15-트리아릴포스포늄 염의 이성질체는 마찬가지로 9Z-레티노산으로의 추가의 전환에 이용가능하지 않다.
포스포늄 염 제조가 9Z-레티노산을 산출하는 추가의 가공에 적용될 수 없는 C15-트리아릴포스포늄 하이드로젠술페이트의 원치 않는 이성질체를 생성하는 정도는 EP-A1-0 659 739 문헌의 실시예 1 에 의해 명백하다.
무엇보다도, 이미 언급된 바와 같이, 오직 모액이 이용되므로 결정이 가치 있는 산물로서 더이상 이용가능하지 않다. 이는 91.8 g 의 오일을 제공하며, 이것으로부터, 결국 침전된 결정의 제거 후에, 28.03 g (65.8 중량%) 의 화학식 1 의 (2Z,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]트리페닐-포스포늄 염 및 8.01 g (19 중량%) 의 일반식 2 의 [(2E,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸-시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]트리페닐포스포늄 염을 포함하는 42.2 g 의 농축 오일이 수득된다. 모액으로부터 수득된 상기 91.8 g 의 오일로부터, 오직 28.03 g 의 2Z,4E-이성질체가 수득되며, 이는 수율 30.5 중량% 에 해당함을 알 수 있다. 그러므로, 모액으로부터 수득된 상기 91.8 g 의 오일로부터 거의 70 중량% 의 오일이 이용되지 않고 남는다.
수득된 화학식 1 의 C15-트리아릴포스포늄 염의 중량이 단지 모액으로부터 수득된 오일에 기초하지 않고, 모액으로부터 수득된 오일 및 워크업에 앞서 반응 혼합물로부터 결정화에 의해 제거된 결정의 총 중량이 대신 고려되는 경우에 이러한 손실은 몇 배 더 높다.
EP-A1-0 659 739 문헌의 실시예 2 는 상응하는 C15-트리아릴포스포늄 클로리드의 전환에서 유사한 결과를 보여준다.
이들 결과와 무관하게, WO-A1-2004/-089887 에서 또한, (2Z,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]-트리페닐포스포늄 염, 특히 클로리드를 위한 공급원으로서 모액이 배타적으로 사용되고 (페이지 2 라인 16 ~ 페이지 3 라인 9 참고), 그에 의해 동등하게 낮은 수율이 수득된다. 예를 들어, 실시예 1 은 모액으로부터 수득된 200 g 의 오일로부터, 오직 62.06 g 이 수득됨을 보여주며, 이는 사용된 오일의 양을 기준으로 31.0 중량% 에 상응한다. 그러므로, 여기에서 또한 상기 200 g 의 사용된 오일로부터 거의 70 중량% 의 오일이 이용되지 않고 남는다. 동일한 방식으로, 여기에서 또한 화학식 I 의 C15-트리아릴포스포늄 염의 중량이 단지 모액으로부터 수득된 오일에 기초하지 않고, 모액으로부터 수득된 오일 및 워크업 전에 반응 혼합물로부터 결정화에 의해 제거된 결정의 총 중량에 기초하는 경우에 손실은 몇 배 더 크다.
EP-A1-0 659 739 문헌이 출원된지 14 년이 지났지만, 상기 언급된 문헌에서 사용된 모액은 [(2Z,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸-시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]트리페닐포스포늄 염 1 을 위한 공급원으로서 여전히 이용되고 있다. 예를 들어, WO-A1-2008/037465 의 실시예 1 은 300 g 의 모액이 이러한 목적을 위해 사용되어야 하고 추출 및 결정화에 적용되어야 함을 언급한다. 궁극적으로, 69 g 의 [(2Z,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]트리페닐포스포늄 염 1 이 순도 97% 초과로 수득된다. 이는 사용된 모액의 양을 기준으로 수율 23% 에 상응하고, 반응의 경제성에 관하여 만족스러울 수 없다. 수율이 단지 사용된 모액의 양에 기초하지 않고 모액 및 이전에 수득된 결정의 양의 총 중량에 기초하여 계산되는 경우에, 여기에서 또한 수율은 어느 정도 더 나쁘다.
배타적으로 모액으로부터, 그리고 또한 그렇게 작은 수율로 [(2Z,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]트리페닐-포스포늄 염 1 을 수득하는 경우, 9Z-레티노이드 또는 Z- 또는 디-Z-카로티노이드로부터 9Z-레티노산을 생산하는 비용이 현저히 많이 들게 된다. 또한, 이용되지 않은 잉여 잔류 모액(들)이 폐기되어야 한다.
모든 현재의 과정의 추가의 약점은 사용되는 모액의 조성이 잘 특성분석되지 않았고, 그안에 적은 퍼센트로 존재하는 적합한 형태의 (2Z,4E)-C15-트리아릴포스포늄 염을 이용하기 위해 큰 부피가 이동되어야 한다는 점이다.
그러나, 현재까지 존재하는 전문 지식으로는, 이미 오랫 동안 존재해 온 이들 난점을 극복하는 용액은 아직 발견되지 않았다.
이러한 결점에 비추어, 본 발명의 목적은 선행 기술의 단점을 제거하고, 하나의 올레핀계 이중 결합에 관해 Z 입체배치 및 하나 이상의 추가의 올레핀계 이중 결합에 관해 E 입체배치를 갖는, 둘 이상의 올레핀계 이중 결합을 갖는 올레핀계 불포화 포스포늄 염을 선행 기술에 비해 높은 수율로 수득하는 방법을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 목적은 하나의 올레핀계 이중 결합이 Z 입체배치를 갖고 하나 이상의 추가의 올레핀계 이중 결합이 E 입체구조로 존재하는 C15-트리아릴포스포늄 염, 특히 구조식 또는 일반식 1 을 갖는 것을 제공하는 것이다. 본 발명의 방법은 수행하기 단순하고 신속하고 산업 규모 플랜트에 어려움 없이 적용가능한 동시에, 비용이 적게 들고, 에너지 효율적이고, 부산물을 최소 수준으로 생성하고, 가능한 경우에는 전혀 생성하지 않는다. 발생하는 임의의 부산물은 그의 폐기 또는 쓰레기매립지 투기를 피할 수 없는 성질을 가질 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물의 적합한 용도를 제시하는 것이다.
이러한 목적은 하기 일반식 (2) 의 [(2E,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]-트리페닐포스포늄 염의 이성질화에 의한 하기 일반식 (1) 의 [(2Z,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]트리페닐포스포늄 염의 제조 방법에 의해 매우 단순한 방식으로 달성된다:
Figure 112015025372616-pct00001
Figure 112015025372616-pct00002
(식 중, 음이온 X- 의 몰 질량은 200 g/mol 이하임).
이러한 방법은 - 매우 복잡하고 비용이 많이 드는 선행 기술 과정과 대조적으로 - 선행 기술에서 계속 사용되어 온, 일반식 1 의 화합물을 낮은 농도로 포함하고, 큰 부피를 차지하고, 이미 언급한 바와 같이 거의 특성분석되지 않은 혼합된 분획을 부가적으로 포함하는 모액을 더이상 사용하지 않는다. 대신에, 사용되는 반응물은 (2E,4E)-C15-트리아릴포스포늄 염, 특히 일반식 또는 구조식 2 를 갖는 것이다. 이러한 방법 덕분에, 포스포늄 염 합성의 반응 혼합물, 특히 일반식 2 를 갖는 것으로부터 수득된 결정은 최초로 또한 일반식 1 의 화합물의 제조에 직접 이용가능하며, 이와 함께 화합물 1 의 수율이 상당히 상승된다. 이는 후속 비티히 반응에 이용가능한 화합물 1 의 양이 이제 단지 모액으로부터 수득되는 비율로부터 초래되지 않고, 모액으로부터의 비율 + 본 발명의 방법에 의해 수득되는 일반식 1 의 화합물의 비율의 합계로부터 초래되기 때문이다.
다음 페이지에 제시된 불포화 포스포늄 염의 반응은 일반적으로 특히 50℃ 초과의 온도에서 일어나므로, 통상의 기술자는 일반식 2 의 화합물이 일반식 1 의 화합물로 이성질화될 수 있다는 것을 예상하지 못했을 것이다.
Figure 112015025372616-pct00003
다양한 친핵체의 존재 하에 또는 나트륨 술페이트의 존재 하에, 양성자가 제거 또는 이동되고 트리페닐포스핀 옥시드가 후속적으로 방출되는 것을 알 수 있다. 본 발명에 따라 사용되는 일반식 2 의 화합물은 여기에서 예외가 아닐 것이고, 이전 페이지에 제시된 방식으로 반응할 것이다.
그러나, 실험적으로 무언가 상이한 것, 즉 (2E,4E)-C15-트리아릴-포스포늄 염의 (2Z,4E)-C15-트리아릴포스포늄 염으로의 예상 외의 실험식의 유지 및 이성질화가 발견되었다. 130℃, 145℃, 및 심지어는 180℃ 의 온도에서도, 불포화 포스포늄 염의 예상 외의 분해가 없다.
매우 실질적으로 순수한 및 부가적으로 높은 비율의 일반식 1 의 화합물을 수득하는 것이 목적인 경우, 본 발명의 추가의 구현예는 하기 일반식 2 의 순수한, 잘 특성분석된 고체 [(2E,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]트리페닐포스포늄 염의 이성질화에 의한 과정에 따라 하기 일반식 1 의 [(2Z,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]트리페닐포스포늄 염을 제조한다:
Figure 112015025372616-pct00004
Figure 112015025372616-pct00005
(식 중, 음이온 X- 의 몰 질량은 200 g/mol 이하임).
본 발명의 맥락에서 용어 "순수한, 잘 특성분석된 고체" 는 결정화 또는 기타 정제 과정에 의해 정제된 일반식 2 의 화합물의 형태, 특히 바람직한 구현예에서, 일반식 2 의 화합물의 결정질 형태를 배타적으로 의미하는 것으로 이해된다.
일반식 1 의 화합물의 높은 수율이 목적인 또다른 구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 하기 일반식 2 의 [(2E,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]트리페닐-포스포늄 염의 이성질화에 의해 하기 일반식 1 의 [(2Z,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸-시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]트리페닐포스포늄 염을 제조하고, 일반식 2 의 화합물은 이러한 화합물 2 의 제조를 위한 반응의 반응 혼합물로부터의 결정화에 의해, 및 부가적으로 본 발명의 방법 원리, 즉 이성질화에 따라 발생하는 반응 혼합물로부터의 결정화에 의해 수득한다:
Figure 112015025372616-pct00006
Figure 112015025372616-pct00007
(식 중, 음이온 X- 의 몰 질량은 200 g/mol 이하임).
일반식 2 의 화합물이 본 발명에 따른 방법에 의해 완전히 이성질화되지 않는 이러한 구현예에서, 일반식 2 의 미반응 화합물은 새롭게 사용되는 일반식 2 의 화합물 (화합물 2 의 제조를 위한 반응의 모액으로부터 직접 및/또는 결정화에 의해 수득됨) 과 다시 조합되고, 이에 따라 일반식 1 의 화합물의 전체적 수율은 증가하고, 이와 함께 일반식 2 의 미전환 화합물의 비율이 감소한다. 일반식 2 의 미전환 화합물의 이러한 재순환 방법은 연속적으로, 즉 순환 과정으로, 그렇지 않으면 비연속적으로 수행될 수 있다.
본 발명에 따르면, "연속적으로" 또는 "순환 과정으로" 는 가열된 튜브를 통해 반응 용액 또는 반응 혼합물을 연속적으로 펌핑하고, 가열된 튜브 너머의 지점에서 반응 혼합물을 끊임없이 철수시키고, 가열된 튜브의 상류에 있는 또다른 지점에서 일반식 2 의 화합물을 끊임없이 공급하는 것을 의미한다.
이 공개의 맥락에서 "비연속적으로" 는 반응 용기 또는 반응기를 충전하고, 본 발명의 반응을 수행하고, 반응 혼합물을 냉각시키고, 반응기 또는 반응 용기를 비우고, 처음부터 다시 시작하는 것을 의미한다.
본 발명의 맥락에서 용어 "올레핀계 이중 결합" 은 방향족 또는 시클릭 탄소 고리 또는 기타 탄소 헤테로사이클의 일부가 아닌 2 개의 탄소 원자 사이에 임의의 이중 결합을 포함한다.
용어 "둘 이상의 올레핀계 이중 결합을 갖는 올레핀계 불포화 포스포늄 염" 은 방향족 또는 시클릭 탄소 고리계 또는 탄소 헤테로사이클에 배정될 수 없는 둘 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 임의의 포스포늄 염을 의미하는 것으로 이해된다.
이 공개의 맥락에서 "C15-트리아릴포스포늄 염" 은 인 원자 상에 15 개의 탄소 원자로 구성된 1 개의 탄소 라디칼 및 3 개의 방향족 라디칼을 보유하는 올레핀계 불포화 포스포늄 염을 의미한다. 이러한 15 개의 탄소 원자로 구성된 탄소 라디칼은 각각 임의의 입체구조의 둘 이상의 올레핀계 이중 결합을 포함한다.
"(2E,4E)-C15-트리아릴포스포늄 염" 에서, 15 개의 탄소 원자로 구성된 탄소 라디칼 내의 위치 2 에서의 이중 결합은, 인에서 볼 때, E 입체구조를 갖고, 위치 4 에서의 이중 결합도 마찬가지로 그러한 E 입체구조를 갖는다.
"(2Z,4E)-C15-트리아릴포스포늄 염" 은 위치 2 에서의 이중 결합이, 인에서 볼 때, Z-입체배치를 갖는다는 점에서 상응하는 2E,4E 이성질체와 상이하다.
본 발명에 따른 방법은 둘 이상의 올레핀계 이중 결합을 갖는 다수의 올레핀계 불포화 포스포늄 염에 적용가능하다. 예를 들어, 음이온 X- 가 할라이드, 디하이드로젠포스페이트, 하이드로젠포스페이트, 포스페이트, 니트레이트, 하이드로젠술페이트, 술페이트, 클로레이트, 퍼클로레이트, 테트라플루오로보레이트, C1 - C4-알카노에이트, 특히 아세테이트, C1 - C7-술포네이트, 특히 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트 및 톨루엔술포네이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 이러한 종류의 모든 염을 사용하는 것이 가능하다. 그러므로, 본 발명에 따른 방법은 반대이온 X- 또는 음이온 X- 의 성질에 의해 제한되지 않는다.
시간이 걸리는 실험에 의해, X- 가 플루오리드, 클로리드, 브로미드, 요오디드, 술페이트, 하이드로젠술페이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트 및 톨루엔술포네이트로 이루어지는 군으로부터 선택될 때 양호한 수율 및 적당한 반응 시간이 달성된다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 C1 - C4-알카노에이트는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 이소부티레이트, 즉 상응하는 카르복시산의 음이온을 포함한다. 본 발명의 맥락에서 C1 - C7-술포네이트는 메탄술포네이트 (메실레이트와 동의어), 트리플루오로메탄술포네이트 (트리플레이트와 동의어), 벤젠술포네이트 및 톨루엔술포네이트를 포함한다.
본 발명의 방법의 저비용 실행에서, 이성질화는 열 이성질화이다. 특히 산업 규모에서, 이러한 구성은 중요한데, 이는 연속적 과정 원리에서, 더욱더 그렇게는 비속적 과정 원리에서, 광 이성질화에 필요한 광원을 선택적으로 마운팅 (mounting) 하고, 스위치를 켜고 끄는 것보다 반응 혼합물의 가열 또는 냉각이 훨씬 더 달성하기 용이하기 때문이다. 광원은 통상적으로 UV 광이며, UV 광은 입수 비용이 많이 들고 특히 스위치를 빈번히 켜고 끌 때 고장이 나기 쉽다.
본 발명에 따른 이성질화는 상승된 온도에서 일어난다. 일반적으로, 둘 이상의 올레핀계 이중 결합을 갖는 올레핀계 불포화 포스포늄 염은 온도 범위 50℃ 내지 200℃, 바람직하게는 100℃ 내지 180℃ 에서, 더욱 바람직하게는 온도 범위 120℃ 내지 180℃ 에서 이성질화된다. 이성질화에 특히 바람직한 온도 범위는 130℃ 내지 180℃ 이다. 이용되는 온도 범위 내에서 작업할 때, 과도하지 않은 에너지 소비로 실행가능한 수율이 수득된다. 이는 또한 특히 일반식 2 의 미반응 화합물이 다시 본 발명에 따른 이성질화 과정으로 공급될 때 그러하다. 이는 특히, 본 발명에 따라, 온도 범위 50 내지 200℃, 바람직하게는 100℃ 내지 180℃, 더욱 바람직하게는 120 내지 180℃ 에서 [(2E,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]트리페닐포스포늄 하이드로젠술페이트를 반응시킴으로써 열 이성질화에 의해 [(2Z,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리-메틸시클로-헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]트리페닐포스포늄 하이드로젠술페이트가 제조되는 실행의 경우에 그러하다. 이러한 후자의 구현예의 경우에도, 또한 온도 범위 130℃ 내지 180℃ 에서 작업하는 것이 특히 바람직하다.
특히 50℃ 이상의 온도에서 관찰되는, C15-트리아릴포스포늄 염, 특히 청구항 1 에서 사용되는 화합물의 증가하는 산화 민감도로 인해, 본 발명에 따른 방법은 불활성 기체 하에, 그리고 비용을 이유로 질소 또는 아르곤 하에 수행된다.
본 발명의 맥락에서 "불활성 기체" 는 화합물 네온, 아르곤, 크립톤 및 질소 중 하나 이상으로부터 선택되는 반응이 느린 임의의 기체 또는 기체 혼합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 방법의 추가의 구현예에서, 이성질화는 압력 범위 1 내지 100 bar, 바람직하게는 5 내지 80 bar, 더욱 바람직하게는 압력 범위 8 내지 50 bar, 가장 바람직하게는 압력 범위 10 내지 25 bar 에서 수행된다. 상승된 압력에서 작업하는 것은 비교적 낮은 온도에서의 본 발명에 따른 이성질화 반응의 작업을 허용한다. 이는 사용되는 화합물에 대한 열 응력을 감소시키고, 수율-향상 효과를 갖는다. 저비등 용매가 사용되는 경우, 반응 동안 용매를 기상으로 일부 또는 전부 전환시키고 그에 따라 반응 시간을 연장하고 (2Z,4E)-C15-트리아릴포스포늄 염의 수율을 감소시키지 않기 위해, 상승된 압력 하에 작업하는 것이 유리하고 때때로 피할 수 없다.
짧은 시간 내에 높은 수율을 제공하는 변형예에서, 본 발명의 방법은 온도 범위 50℃ 내지 200℃ 및 압력 1 내지 100 bar, 바람직하게는 온도 범위 100℃ 내지 180℃ 및 압력 8 내지 50 bar, 가장 바람직하게는 온도 범위 120℃ 내지 180℃ 및 압력 10 내지 25 bar 에서 수행된다.
본 발명의 추가의 변형예의 주제는 용매 또는 용매 혼합물 중에서 이성질화를 수행하는 것이다. E 입체구조의 둘 이상의 올레핀계 이중 결합을 갖는 다수의 올레핀계 불포화 포스포늄 염, 특히 대부분의 (2E,4E)-C15-트리아릴포스포늄 염은 물질 중에서 액체 형태로 전환되고 본 발명에 따른 방법에 의해 반응될 수 없다. 동일하게, 그들을 상기 과정에 고체 형태로 적용하는 것이 불가능한데, 그 이유는 그들이 적어도 부분적으로 분해되기 때문이다. 그러므로, 그러한 단위체는 오직 용매 중에서의 과정에 의해 전환될 수 있다.
상기 이유로 인해, 본 발명에 따른 이성질화는 바람직하게는 일반식 2 의 C15-트리아릴포스포늄 염이 적합한 용매에 용해 또는 현탁되고 가열되는 방식으로 수행된다. 문제의 화합물에 대한 매우 간략한 열 응력과 조합된 매우 신속한 반응을 달성하기 위해, 용해된 상태에서의 이성질화는 바람직한 작업 방식이다.
본 발명에 따른 방법에 특히 적합한 용매 또는 용매 혼합물은 톨루엔, 자일렌, 디옥산, THF, DMF, DMSO, C1-C6-알코올, C3-C7-케톤, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 에틸 프로피오네이트로 이루어지는 군으로부터, 또는 이들 화합물 둘 이상의 혼합물로부터 선택되는 것이다. 그들은 상이한 과정을 이용하여, 그러나 그럼에도 불구하고 용이하게, 다시 과정에 의해 수득된 생성물로부터 분리될 수 있고, 부산물이 수득되지 않는 것이나 다름없거나, 그렇지 않으면 부산물 스펙트럼이 꽤 좁은 것을 보장한다. 이와 관련하여 메탄올, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트로 이루어지는 군으로부터, 또는 이들 화합물 둘 이상의 혼합물로부터 용매 또는 용매 혼합물을 선택하는 것이 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다.
C1 - C6-알코올은 본 발명의 맥락에서 적어도 1 개 및 최대 6 개의 탄소 원자(들)을 포함하는 모든 알코올을 의미하는 것으로 이해된다. 일차, 이차 및 삼차 알코올이 모두 포함되고, 이차 알코올보다 일차 알코올이 바람직하고, 또한 삼차 알코올보다 이차 알코올이 바람직하다. 효과적으로, C1 - C6-알코올은 일가, 이가 및 삼가 알코올을 포함한다. 여기에서 또한, 일가 알코올은 이가 알코올보다 나은 적합성을 갖는 것으로 밝혀졌고, 이들 결국 삼가 알코올보다 나은 적합성을 갖는다. C1 - C6-알코올은, 본 발명에 따르면, 메탄올, 에탄올, 2-메톡시에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 2-메톡시-1-프로판올, n-부탄올, 이소부탄올 또는 이소부틸 알코올 또는 sec-부틸 알코올, tert-부탄올 또는 tert-부틸 알코올, n-펜탄올, 2-펜탄올, 이소펜틸 알코올, 이소아밀 알코올 또는 3-펜탄올, 2-메틸-1-부탄올, 네오펜틸 알코올, tert-펜틸 알코올, n-헥산올, 1,3-디메틸부탄올 또는 아밀메틸 알코올, 디아세톤 알코올, 메틸이소부틸카르비놀, tert-헥실 알코올, 시클로헥산올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 1,2-프로판디올, 1,3-프로판디올, 1,2-부탄디올, 1,3-부탄디올, 1,4-부탄디올, 2,3-부탄디올, 디에틸렌 글리콜, 2-메틸-2,3-부탄디올, 1,5-펜탄-디올, 1,4-펜탄디올, 1,3-펜탄디올, 1,2-펜탄디올, 2,4-펜탄디올, 네오펜틸 글리콜, 1,6-헥산디올, 1,5-헥산-디올, 1,4-헥산-디올, 1,3-헥산디올, 2-메틸-2,4-펜탄디올, 피나콜 또는 2,3-디메틸-2,3-부탄디올, 글리세롤, 1,2,3-부탄트리올, 1,2,4-부탄트리올, 1,2,5-헥산트리올, 1,2,6-헥산트리올, 트리메틸올프로판으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 대표예를 포함한다.
이 공개의 맥락에서 C3 - C7-케톤은 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 부탄온, 메틸 n-프로필 케톤, 메틸 이소프로필 케톤, 디에틸 케톤, 감마-부티로락톤, 메틸 n-부틸 -케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸-2-피롤리돈, 디-n-프로필 케톤, 디이소프로필 케톤, 시클로헥사논, 에틸 n-부틸 케톤, 디아세톤 알코올, 아세토닐아세톤, 메틸 n-아밀 케톤 또는 2-헵타논, 메틸 이소아밀 케톤, 메틸시클로헥사논으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함한다. 동일한 방식으로, 앞서 언급된 화합물 둘 이상의 혼합물은 또한 용어 C3 - C7-케톤에 의해 포함될 수 있다.
비용을 이유로, 그리고 부가적으로 그것이 반응 혼합물로부터 용이하게 분리될 수 있기 때문에, 본 발명에 따른 방법은, 특히 바람직한 실행에서, 메탄올을 용매로서 사용하는 것을 고려한다.
이러한 실행은 본 발명의 이성질화가 용매로서의 메탄올 중에서 10 내지 30 bar, 바람직하게는 13 내지 20 bar, 더욱 바람직하게는 13 내지 16 bar 에서 수행되는 사실에 의해 부가적으로 개선된다. 이러한 조치는 다시 제거하기 용이한 저렴한 용매로부터 이익을 얻을 뿐만 아니라, 압력 하의 반응 원리가 상응하게 더 낮은 온도에서 기능할 수 있으므로 부산물 또는 붕괴 산물의 임의의 형성에 대응한다. 그 결과, 국소적 가열 및 그러므로 상기 부산물 또는 붕괴 산물은 오직 훨씬 더 적은 양으로 발생한다.
온도 범위 50℃ 내지 200℃ 및 압력 1 내지 100 bar, 바람직하게는 온도 범위 100℃ 내지 180℃ 및 압력 8 내지 50 bar, 가장 바람직하게는 온도 범위 120℃ 내지 180℃ 및 압력 10 내지 25 bar 에서 메탄올 중에서 하기 일반식 2 의 [(2E,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]트리페닐포스포늄 염의 이성질화에 의해 하기 일반식 1 의 [(2Z,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸-시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]트리페닐포스포늄 염의 본 발명의 제조 방법의 추가의 최적화가 가능하다:
Figure 112015025372616-pct00008
Figure 112015025372616-pct00009
(식 중, 음이온 X- 의 몰 질량은 200 g/mol 이하임).
각각 E 입체구조의 둘 이상의 올레핀계 이중 결합을 갖는 특별한 올레핀계 불포화 포스포늄 염은 청구항 1 에 따른 방법에 의해 오직 매우 시간-소모적 방식으로 및 매우 점진적으로 전환될 수 있다. 이는 E 입체구조의 2 개의 올레핀계 이중 결합을 갖고 반대이온으로서 하이드로젠술페이트를 갖는 올레핀계 불포화 포스포늄 염을 포함하는 화합물의 경우에 그러하다. 그러나, 이들 화합물의 경우에도 역시, 특히 [(2E,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]트리페닐포스포늄 하이드로젠술페이트의 경우에, 완전히 예상 외의 방식으로, 그리고 당업자에게 예견할 수 없게, 이성질화가 염기의 존재 하에 수행될 때 본 발명에 따른 방법에 의해 합리적인 시간 내에 높은 수율을 달성하는 것이 가능하다.
본 발명의 방법에 의한 이성질화를 위해, 그로부터 형성되는 음이온이 화합물 2 를 기준으로 0.1 내지 1 몰 당량, 바람직하게는 0.2 내지 0.7 몰 당량, 더욱 바람직하게는 0.25 내지 0.5 몰 당량이 되는 양으로 염기가 첨가될 때, 최적 반응 속도가 달성된다. 몰 당량은 화합물 2 의 몰량에 상응하는 형성되는 음이온의 몰량을 의미하는 것으로 이해된다. 이러한 반응에서, 사용되는 염기의 술페이트는 일반적으로 고체 형태로 수득된다.
공개된 방법의 의미에서 염기는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유기 염기이다:
1-아미노-2-프로판올, 아미노-구아니딘, 아르기닌, 벤질아민, 벤질디메틸아민, N,N'-비스(2-아미노-에틸)-1,2-디아미노-에탄, 비스(2-아미노에틸)아민, 비스(2-플루오로-2,2-디니트로에틸)아민, 1,2-비스-(디메틸-아미노)-에탄, 부틸아민, 2-부틸아민, 부틸에틸아민, 칼슘 메톡시드, 시클로헥실아민, 시클로펜틸-아민, 디-2-부틸-아민, 1,4-디아미노벤젠, 1,2-디아미노에탄, 1,2-디아미노-프로판, 1,3-디아미노프로판, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 디부틸아민, 3-디부틸아미노-프로필-아민, 디에틸-아민, 3-디에틸-아미노프로필아민, 디에틸렌트리아민, 디이소부틸아민, 디이소프로필아민, 3,3'-디메톡시-4,4'-디아미노-바이페닐, 디메틸아민, 2-디메틸아미노-에틸아민, N,N-디메틸아닐린 및 그의 유도체, 1,3-디메틸부틸아민, 2,6-디메틸-피페리딘 및 그의 유도체, 2,2-디메틸프로필아민, 1,2-디메틸프로필아민, 1,1-디메틸-프로필아민, N,N-디메틸프로필-아민, 디프로필아민, 5-에틸-2-메틸피리딘, 에틸아민, 에틸디메틸아민, 에틸렌디아민, 1-에틸피페리딘, 2-에틸피페리딘, 우레아, 헥사메틸렌테트라민, 히스티딘, N-2-히드록시에틸-1,2-디아미노에탄, 2-히드록시에틸아민, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 이소프로폭시드, N-2-히드록시에틸-디메틸아민, 이소부틸아민, 이소펜틸아민, 이소프로필아민, 칼륨 메톡시드, 칼륨 에톡시드, 칼륨 프로폭시드, 칼륨 이소프로폭시드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬 메톡시드, 리튬 에톡시드, 리튬 프로폭시드, 리튬 이소프로폭시드, 라이신, 마그네슘 메톡시드, 멜라민, 메틸아민, N-메틸부틸아민, 4-메틸모르폴린, 1-메틸피페리딘, 2-메틸피페리딘, 3-메틸피페리딘, 4-메틸피페리딘, 2-메틸피리딘, N-메틸-피롤리딘, 모르폴린 및 그의 유도체, 펜틸아민, N-페닐-히드록실아민, 피페라진 및 그의 유도체, 피페리딘 및 그의 유도체, 프로필아민, 피리딘 및 그의 유도체, 퀴놀린 및 그의 유도체, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 그의 유도체, 1,3,4,7-테트라메틸-이소인돌, 1,2,4,5-테트라진, 티오우레아, 3,6,9-트리아자-11-아미노-운데칸올, 1,3,5-트리아진, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 2,4,6-트리스(디메틸아미노메틸)페놀, 트리스(히드록시메틸)-메틸아민, 비닐피리딘 또는 이들 화합물의 혼합물.
공개된 방법의 맥락에서 염기는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 무기 염기이다:
암모니아, 암모늄 히드록시드, 바륨 히드록시드, 바륨 옥시드, 납 카르보네이트, 납 히드록시드, 세슘 아미드, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 히드록시드, 칼슘 옥시드, 칼륨 카르보네이트, 칼륨 히드록시드, 리튬 카르보네이트, 리튬 히드록시드, 이리튬 옥시드, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 히드록시드, 마그네슘 옥시드, 나트륨 카르보네이트, 나트륨 히드록시드, 이나트륨 옥시드, 은 옥시드, 스트론튬 히드록시드, 스트론튬 옥시드 또는 그들의 혼합물.
발달된 변형예에서, 본 발명의 방법은 하나 이상의 유기 염기 및 하나 이상의 무기 염기로부터 선택되는 염기의 존재 하에 수행된다.
반응하면서 용매를 형성하는 염기를 사용하는 것이 공정 경제에 유리한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 바람직한 공정 변형예에서, 이성질화는 나트륨 메톡시드, 칼륨 메톡시드, 마그네슘 메톡시드, 칼슘 메톡시드, 리튬 메톡시드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 염기의 존재 하에 수행된다.
본 발명에 따른 방법의 매우 바람직한 구현예에서, 나트륨 메톡시드, 칼륨 메톡시드, 마그네슘 메톡시드, 칼슘 메톡시드, 리튬 메톡시드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 염기의 존재 하에 이성질화를 수행하는 것에 의하는 하기 화학식 2' 의 [(2E,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]트리페닐 포스포륨 하이드로젠술페이트의 이성질화에 의해 하기 일반식 1 의 (2Z,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]트리페닐포스포늄 염이 제조된다:
Figure 112015025372616-pct00010
Figure 112015025372616-pct00011
(식 중, 음이온 X- 의 몰 질량은 200 g/mol 이하임).
염기가 첨가되는 시기가 반응 속도 및 수율에 영향을 미치는지 여부가 조사되었다. 실제로, 본 발명의 방법의 추가의 구현예에서, 이성질화가 염기의 존재 하에 수행되고 후자가 이성질화의 시작에 앞서 이른 단계에서 첨가될 때 반응 속도 및 수율 둘다 긍정적 영향을 받았다.
본 발명에 따른 방법의 특정 구현예에서, 염기의 존재 하에 이성질화를 수행하고 후자를 이성질화의 시작에 앞서 이른 시기에 첨가하는 것에 의하는 하기 화학식 2' 의 [(2E,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]-트리페닐 포스포륨 하이드로젠술페이트의 이성질화에 의해 하기 일반식 1 의 (2Z,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]트리페닐포스포늄 염이 제조된다:
Figure 112015025372616-pct00012
Figure 112015025372616-pct00013
(식 중, 음이온 X- 의 몰 질량은 200 g/mol 이하임).
앞서 언급된 구현예에서 염기가 나트륨 메톡시드, 칼륨 메톡시드, 마그네슘 메톡시드, 칼슘 메톡시드, 리튬 메톡시드로 이루어지는 군으로부터 선택될 때 그것은 특히 자원-친화적이다.
둘 이상의 올레핀계 이중 결합을 갖는 올레핀계 불포화 포스포늄 염은 이성질화 조건 하에 무제한 안정성을 갖지 않으므로, 반응기 디자인을 그것이 고정된 작업 방식, 특히 등온 작업 방식에 기초하고, 반응 혼합물이 정확히 한정된 체류 시간 동안 반응 조건에 노출되도록 선택하는 것이 유리하다. 오직 그때 상기 염의 조기 붕괴 또는 부반응의 발생이 회피되거나 또는 적어도 어느 정도 감소될 수 있다. 그러므로, 본 발명은 추가의 구현예에서, 반응기 내에서 고정된 온도 프로파일, 특히 등온 프로파일, 및 정확히 고정된 체류 시간으로 이성질화를 수행하는 것을 고려한다.
이러한 공개에 비추어 "고정된 온도 프로파일" 은 본 발명의 이성질화의 시작시 온도, 가열 속도, 중간 온도, 온도 경사 및 일정한 온도의 기간, 뿐만 아니라 본 발명의 이성질화 과정의 마지막 온도를 정확히 고정하는 것을 의미한다. 이러한 정확한 고정은 수율-향상 및 반응-가속 효과를 갖는다.
본 발명에 따른 방법의 의미에서 "등온 프로파일" 은 이성질화에 요구되는 전체 반응 시간, 정확히 고정된 체류 시간 동안 일반식 2 의 화합물을 특별한 온도에 놔두는 것을 의미한다. 이러한 온도는 이미 위에 명시된 온도 범위 50℃ 내지 200℃, 바람직하게는 100℃ 내지 180℃, 추가로 바람직하게는 120℃ 내지 180℃, 더욱 바람직하게는 130℃ 내지 180℃ 로부터 선택되는 값이다. 이들 온도는, 그에 대한 선호도의 결과로서, 반응 시간의 간결성 및 수율 및 부산물 스펙트럼에 관하여 긍정적 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따른 용어 "정확히 고정된 체류 시간" 은 일반식 2 의 화합물이 특정 온도 또는 고정된 온도 프로파일에 노출되는, 즉 등온 프로파일 내에 있는 시간 범위 또는 지속시간을 의미하는 것으로 이해된다.
수율 및 반응 시간을 추가로 최적화하는 본 발명의 방법의 추가의 구현예에서, 이성질화는 반응기 내에서 고정된 온도 프로파일, 특히 등온 프로파일, 및 5 내지 35 min, 바람직하게는 5 내지 25 min, 특히 바람직한 변형예에서, 10 내지 25 min 로부터 선택되는 시간 범위 내의 값인 정확히 고정된 체류 시간으로 수행된다.
상기 언급을 고려하는 발달된 방법은 반응기 내에서 120℃ 내지 180℃, 바람직하게는 130℃ 내지 160℃ 의 온도에서의 등온 프로파일, 및 시간 범위 10 내지 25 min, 바람직하게는 시간 범위 15 내지 25 min 내에서 선택되는 값인 정확히 고정된 체류 시간으로 이성질화를 수행하는 것에 의하는 하기 일반식 2 의 [(2E,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]트리페닐-포스포늄 염의 이성질화에 의한 하기 일반식 1 의 [(2Z,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]트리페닐-포스포늄 염의 제조를 고려한다:
Figure 112015025372616-pct00014
Figure 112015025372616-pct00015
(식 중, 음이온 X- 의 몰 질량은 200 g/mol 이하임).
이러한 발달된 방법은 음이온 X- 가 하이드로젠술페이트인 일반식 2 의 화합물의 전환에 특히 적합한 것으로 밝혀졌다. 그것은 이성질화가 염기의 존재 하에 수행될 때 음이온 X- 로서 하이드로젠술페이트를 사용하여 특히 시간-절약적 방식으로 작업될 수 있다.
하기 일반식 2 의 [(2E,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]트리페닐-포스포늄 염의 이성질화에 의하는 하기 일반식 1 의 [(2Z,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]트리페닐포스포늄 염의 본 발명에 따른 제조 방법의 또다른 실행에서:
Figure 112015025372616-pct00016
Figure 112015025372616-pct00017
(식 중, 음이온 X- 의 몰 질량은 200 g/mol 이하임),
이성질화는 120℃ 내지 180℃, 바람직하게는 130℃ 내지 170℃ 의 온도에서 등온 프로파일을 갖는 반응기 내에서, 시간 범위 5 내지 15 min, 바람직하게는 시간 범위 10 내지 15 min 내에서 선택된 값인 정확히 고정된 체류 시간으로 수행된다.
본 발명의 방법의 이러한 실행은 음이온 X- 가 클로리드인 일반식 2 의 화합물에 특히 적합하다. 일반식 1 의 [(2Z,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]트리페닐포스포늄 염의 특히 양호한 수율은 10 min 의 정확히 고정된 체류 시간으로 달성된다.
본 발명의 방법의 추가의 변형예는 반응기 내에서 150℃ 내지 190℃, 바람직하게는 160℃ 내지 180℃ 의 온도에서 등온 프로파일, 및 시간 범위 5 내지 15 min, 바람직하게는 시간 범위 10 내지 15 min 내에서 선택되는 값인 정확히 고정된 체류 시간으로 이성질화를 수행하는 것에 의하는 하기 일반식 2 의 [(2E,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]트리페닐-포스포늄 염의 이성질화에 의한 하기 일반식 1 의 [(2Z,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리-메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]트리페닐포스포늄 염의 제조를 고려한다:
Figure 112015025372616-pct00018
Figure 112015025372616-pct00019
(식 중, 음이온 X- 의 몰 질량은 200 g/mol 이하임).
본 발명의 방법의 이러한 변형예의 특색은 그것이 특히 일반식 2 의 화합물의 음이온 X- 가 토실레이트 음이온일 때 적시 방식으로 양호한 수율을 제공하는 것이다.
본 발명의 방법에서, 수율, 감소된 부산물 스펙트럼 및 반응 속도에 관하여, 고정된 온도 프로파일, 특히 등온 프로파일 및 정확히 고정된 체류 시간이 이용되는 것이 유리하다. 동시에, 반응물 또는 반응 혼합물의 신속하고 균일한 혼합도 그에 기여한다. 본 발명의 연장에서, 사용되는 반응기가 마이크로웨이브 반응기 또는 플로우 튜브 반응기 (flow tube reactor) 일 때 이들 요건은 인상적 방식으로 만족된다.
본 발명의 맥락에서 플로우 튜브 반응기는 입구 및 출구를 갖는 용기이고, 그것을 통해 반응 혼합물이 연속적으로 또는 비연속적으로 펌핑된다. 펌핑 속도는 플로우 반응기 내에서 정확히 고정된 체류 시간 동안 반응 혼합물이 존재하도록 조정가능하다. 이러한 체류 시간 동안, 고정된 온도 프로파일, 특정 온도 또는 청구된 온도 범위가 플로우 튜브 반응기의 부피에 걸쳐 일정하게 분포되도록 플로우 튜브 반응기가 가열된다. 그러므로, 반응 혼합물은 플로우 튜브 반응기를 따라 수율-향상 균일한 열 처리를 경험하고, 이는, 특히 본 발명의 반응의 시작시, 상기 반응기에 존재하는 교반기 장비의 작동을 통해 더욱 신속히 획득가능하다.
본 발명의 마이크로웨이브 반응기는 내부에서 마이크로웨이브를 이용하여 반응 혼합물이 고정된 온도 프로파일, 특정 온도 또는 청구된 온도 범위로 가열되는 용기이다. 마이크로웨이브에 의한 가열은 열이 매우 균일하게 분포되는 장점을 제공한다. 가열이 반응 공간의 내부로부터 밖을 향해 일어나기 때문에, 반응 혼합물의, 어떤 상황에서는 교반기-주도, 균일한 혼합이 종래의 열 공급원의 경우보다 훨씬 더욱 용이하게 가능하다.
본 발명에 따른 방법에 의한 이성질화가 둘 이상의 올레핀계 이중 결합을 갖는 올레핀계 불포화 포스포늄 염, 특히 일반식 1 의 화합물 및 일반식 2 의 화합물의 혼합물을 초래하는 경우에, 이들 화합물을 서로 분리하는 것이 필수적이다. 그러므로, 본 발명의 방법의 연장은, 이성질화 후에, 고체 형태의 일반식 2 의 미반응 화합물을 제거하고 수득되는 여과물을 단리하는 것을 수반한다. 추가의 가공이 바로 연속적 반응 단계에서 가능하다.
본 발명에 따른 방법을 이성질화 후에 일반식 2 의 임의의 미반응 출발 재료의 제거 및 재순환으로 연장하여 향상된 수율이 또한 달성된다.
"이성질화 후에" 는 반응 용기 또는 그것이 내부에 존재했던 반응기 밖에서 고정된 온도 프로파일, 특히 등온 프로파일로, 또는 특정 온도에서 또는 청구된 온도 범위 내에서, 정확히 고정된 체류 시간 동안 반응 혼합이 수행되는 시간을 의미한다.
출발 재료는 용매의 존재 하의, 그렇지 않으면 무용매 형태의 둘 이상의 올레핀계 불포화 이중 결합을 갖는 올레핀계 불포화 포스포늄 염, 특히 C15-트리아릴-포스포늄 염, 매우 특히 일반식 2 의 (2E,4E)-C15-트리아릴포스포늄 염이다. 출발 재료에 의해 포괄되는 화합물의 모든 또는 우세한 분획의 엑소시클릭 이중 결합은 전부-E 또는 전부-트랜스 입체구조를 갖는다.
용어 임의의 미반응 출발 재료의 "제거" 는 반응 혼합물로부터 상기 출발 재료의 임의의 제거를 의미하는 것으로 이해된다. 이는 추출 방법 및 임의의 종류의 크로마토그래피 분리 방법을 포함한다.
출발 재료, 특히 일반식 2 의 화합물은 용액으로부터 고체로서 분리될 수 있지만, 하나는 Z 입체구조를 갖고 또다른 하나는 E 입체구조를 갖는 둘 이상의 올레핀계 이중 결합을 갖는 올레핀계 불포화 포스포늄 염, 특히 그러한 입체구조를 갖는 C15-트리아릴포스포늄 염, 매우 특히 일반식 1 의 화합물은 용액 중에 남는 것으로 밝혀졌다. 그러므로, 본 발명의 방법은, 저비용 시간-절약 구현예에서, 이성질화 후에 결정화 및 재순환에 의해 일반식 2 의 임의의 미반응 출발 재료를 제거하는 것을 고려한다.
둘다 E 입체구조를 갖는 둘 이상의 올레핀계 이중 결합을 갖는 일부 올레핀계 불포화 포스포늄 염, 특히 이러한 유형의 일부 C15-트리아릴포스포늄 염 및 특히 일반식 2 의 일부 (2E,4E)-C15-트리아릴포스포늄 염은, 하나는 Z 입체구조를 갖고 또다른 하나는 E 입체구조를 갖는 둘 이상의 올레핀계 이중 결합을 갖는 상응하는 포스포늄 염으로 완전히 전환될 수 없을 뿐만 아니라, 이성질화의 종료 후에 반응 혼합물로부터 직접 침전되지 않는다. 이러한 문제가 본 발명의 방법에 의해 하나의 구현예에서 이성질화 후에 용매로부터 일반식 2 의 임의의 미반응 출발 재료를 해방시키고, [(2E,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸-시클로-헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]트리페닐포스포늄 염의 결정화를 촉진하는 용매 또는 용매 혼합물에, 바람직하게는 분지형 알코올, 더욱 바람직하게는 이소프로판올에 그것을 흡수시키고, 결정화 및 재순환에 의해 그것을 제거함으로써 고려된다.
본 발명에 따른 용어 "재순환" 은 넓게 해석되어야 한다. 그것은, 별도의 셋업 또는 고립된 장비에서, 반응 혼합물로부터 제거된 출발 재료가 다시 이성질화로 공급되는 것을 의미한다. 그러나, 그것은 또한 본 발명에 따른 방법을 순환으로 수행하고, 순환로 (circuit) 의 하나의 지점에서 남은 출발 재료를 제거하고, 또다른 지점에서 그것을 다시 순환로에 공급하는 것을 의미한다.
바람직하게는 결정화에 의해 제거된 출발 재료는 다시 고체 형태로 재생될 수 있다. 그러나, 이것은 수율 상실과 조합하여, 더욱 불량한 혼합 및 반응 혼합물 중 불균일성을 초래하는 것으로 밝혀졌다. 그러므로, 본 발명에 따른 방법의 발달된 실행은 이성질화 후에 결정화에 의해 일반식 2 의 임의의 미반응 출발 재료를 제거하고, 수득된 고체를 이성질화의 용매 또는 용매 혼합물에 재용해시키고, 그것을 재순환시키는 것을 고려한다. 더욱 특히, 이러한 발달된 실행은 이성질화 후에 용매로부터 일반식 2 의 임의의 미반응 출발 재료를 해방시키고, [(2E,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]트리페닐-포스포늄 염의 결정화를 촉진하는 용매 또는 용매 혼합물에, 바람직하게는 분지형 알코올, 더욱 바람직하게는 이소프로판올에 그것을 흡수시키고, 결정화에 의해 그것을 제거하고, 수득된 고체를 용매 또는 이성질화의 용매 혼합물에 재용해시키고, 그것을 재순환시키는 것을 고려한다.
[(2E,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]-트리페닐포스포늄 염의 결정화를 촉진하는 용매 또는 용매 혼합물은 이소프로판올 뿐만 아니라, 소량의 탄화수소, 바람직하게는 헵탄이 첨가된 이소프로판올을 포함한다.
그러한 탄화수소는 적어도 5 개의 탄소 원자 및 최대 10 개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 더욱 특히, 그것은 n-펜탄, 이소- 및 tert-펜탄 (각각 그의 모든 이성질체 형태), n-헥산 및 모든 헥산 이성질체, n-헵탄 및 모든 헵탄 이성질체, n-옥탄 및 모든 옥탄 이성질체, n-노난 및 모든 노난 이성질체, n-데칸 및 모든 데칸 이성질체, 톨루엔, 알킬이 1 내지 5 탄소 원자를 포함하는 알킬-치환된 벤젠으로 이루어지는 군으로부터, 및 앞서 언급된 개별 화합물의 둘 이상의의 혼합물로부터 선택된다. 이들 개별 화합물은 특히 펜탄, 시클로펜탄, 메틸시클로펜탄, 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 메틸시클로헥산, n-옥탄, 2-메틸헵탄, 3-메틸헵탄, 4-메틸헵탄, 2,2-디메틸헥산, 2,3-디메틸헥산, 2,4-디메틸헥산, 2,5-디메틸헥산, 3,3-디메틸-헥산, 3,4-디메틸헥산, 3-에틸헥산, 2,2,3-트리메틸펜탄, 2,2,4-트리-메틸펜탄 (이소옥탄), 2,3,3-트리메틸펜탄, 2,3,4-트리메틸펜탄, 3-에틸-2-메틸-펜탄, 3-에틸-3-메틸펜탄, 2,2,-3,3-테트라메틸부탄을 포함한다.
위에 기재된 바와 같이 출발 재료가 제거된 후에, 남는 것은 일반적으로 통상적으로 베이지 내지 갈색 오일 또는 상응하는 용매에 용해된 (2Z,4E)- C15-트리아릴포스포늄 염, 특히 여전히 존재하는 불순물을 기준으로 순도 90% 초과, 바람직하게는 순도 95% 초과, 더욱 바람직하게는 순도 98% 초과인 일반식 1 의 [(2Z,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)-펜타-2,4-디에닐]트리페닐포스포늄 염의 오일이다.
특별한 구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 이성질화 후에 존재하는 용매 또는 용매 혼합물을 알코올, 바람직하게는 분지형 알코올, 더욱 바람직하게는 이소프로판올로 교환하고, 실온에서 액체인 탄화수소를 첨가하고, 온도 범위 -30℃ 내지 20℃, 바람직하게는 온도 범위 -30℃ 내지 10℃ 로 냉각시키고, 이러한 온도에서 인큐베이션하고, 수득된 고체를 제거하는 것을 고려한다. 본 발명의 방법의 이러한 구성은 방법에서 사용되는 둘 이상의 올레핀계 이중 결합을 갖는 모든 올레핀계 불포화 포스포늄 염에 적용가능하다. 그것은 수행하기 저렴하고 단순하고, 매우 순수한 (2Z,4E)-C15-트리아릴포스포늄 염을 초래한다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 방법은, 염기의 존재 하의 이성질화 후에, 존재하는 용매 또는 용매 혼합물을 알코올, 바람직하게는 분지형 알코올, 더욱 바람직하게는 이소프로판올로 교환하고, 산을 이용하여 pH 0 내지 2 로 산성화를 실행하고, 실온에서 액체인 탄화수소를 첨가하고, 혼합물을 온도 범위 -30℃ 내지 20℃, 바람직하게는 온도 범위 -30℃ 내지 10℃ 로 냉각시키고, 이러한 온도에서 인큐베이션을 실행하고, 수득된 고체를 제거하는 것을 요구한다.
본 발명의 방법의 이러한 구현예는 본 발명의 방법에서 사용되는 둘 이상의 올레핀계 이중 결합을 갖는 모든 올레핀계 불포화 포스포늄 염에 적용가능하다; 그것이 절대적으로 필수적이지는 않지만, 둘 이상의 올레핀계 이중 결합을 갖고 음이온 X- 로서 하이드로젠술페이트를 갖는 올레핀계 불포화 포스포늄 염의 경우에, 특히 (2E,4E)-C15-트리아릴포스포늄 하이드로젠술페이트의 경우에, 특히 [(2E,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]-트리페닐포스포늄 하이드로젠술페이트의 경우에, 수율 및 반응 시간에 관하여 특히 유용한 것으로 밝혀졌다. 그것은 또한 수행하기 저렴하고 단순하고, 매우 순수한 [(2Z,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]트리페닐포스포늄 하이드로젠술페이트를 초래한다.
상기 방법 구현예의 의미에서 "알코올" 또는 "분지형 알코올" 은 위에 이미 언급된 알코올 또는 분지형 알코올이다.
"교환" 은, 본 발명에 따르면, 사용된 용매 또는 용매 혼합물을 또다른 용매 또는 용매 혼합물로 완전히 교체하는 것을 의미한다.
본 발명에 따라 사용되는 산은 그것을 사용하여 pH 0 내지 2 가 확립될 수 있는 모든 산으로부터 선택된다. 특히 바람직한 대표예는 염산, 질산, 황산, 과염소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 플루오르화수소산, 인산, 염소산, 트리플루오로아세트산 아세트산, 포름산, 술폰산으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
실온에서 액체인 탄화수소는, 본 발명의 맥락에서, 이미 위에서 언급된 것들이고, 특히 펜탄, 시클로펜탄, 메틸시클로펜탄, 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 메틸-시클로헥산, n-옥탄, 2-메틸헵탄, 3-메틸헵탄, 4-메틸헵탄, 2,2-디메틸-헥산, 2,3-디메틸-헥산, 2,4-디메틸헥산, 2,5-디메틸헥산, 3,3-디메틸헥산, 3,4-디메틸-헥산, 3-에틸-헥산, 2,2,3-트리메틸펜탄, 2,2,4-트리메틸펜탄 (이소옥탄), 2,3,3-트리메틸펜탄, 2,3,4-트리메틸펜탄, 3-에틸-2-메틸펜탄, 3-에틸-3-메틸-펜탄, 2,2,-3,3-테트라메틸부탄으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
"인큐베이션하는 단계" 는 반응 혼합물을 주어진 온도에서 2 내지 18 시간의 기간 동안, 바람직하게는 4 내지 15 시간의 기간 동안, 더욱 바람직하게는 8 내지 12 시간의 기간 동안 가만히 놔두는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
이성질화 후에 반응 혼합물의 워크업을 위한 가변적 절차에서, 일반식 2 의 미반응 출발 재료는 그로부터 제거되지 않고, 그 대신 본 발명의 방법의 생성물, 즉 (2Z,4E)-C15-트리아릴-포스포늄 염, 특히 일반식 1 의 (2Z,4E)-C15-트리아릴포스포늄 염에 직접 농축이 실행된다.
이러한 절차는 반응 혼합물의 워크업의 의미를 확장한다. 그것은 하기 일반식 2 의 [(2E,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]트리페닐-포스포늄 염을 이성질화하고, 후속적으로 이러한 화합물 1 의 시드 결정 (seed crystal) 을 첨가함으로써 일반식 1 의 화합물을 결정화시키는 것에 의하는, 하기 일반식 1 의 [(2Z,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]트리페닐포스포늄 염의 본 발명의 발달된 제조 방법을 초래한다:
Figure 112015025372616-pct00020
Figure 112015025372616-pct00021
(식 중, 음이온 X- 의 몰 질량은 200 g/mol 이하임).
본 발명은 또한 9Z-레티노이드의 제조를 위한, 및 하나 이상의 시스 이중 결합을 갖는 카로티노이드의 제조를 위한, 본 발명의 방법에 의해 수득된 화합물 1 의 용도를 제공한다.
이 공개의 맥락에서 9Z-레티노이드는 9Z-레티놀, 9Z-레티날, 9Z-레티노산, 9Z-레티노산 알칼리 금속 염, 9Z-레티노산 알칼리 토금속, 9Z-레티노산 염 에스테르 예컨대 9Z-레티노산 플루오레닐메틸 에스테르 및 9Z-레티노산 벤질 에스테르, 및 또한 9Z-레티노산의 저급 알킬 에스테르 (여기서 "저급 알킬" 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸을 나타냄) 를 포함한다. 이들 화합물 내의 위치 9 에서의 시스 또는 Z 이중 결합은 본 발명의 [(2Z,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리-메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]트리페닐포스포늄 염 내의 위치 2 에 있고 위치 3 까지 이르는 이중 결합과 관련된다.
이 공개의 맥락에서 카로티노이드는 노란색을 붉은빛으로, 때때로 또한 푸른 색으로 야기하는 광범위한 클래스의 천연 염료이고, 이소프렌 단위체로부터 형성되고 그 중 하나 이상이 시스 또는 Z 입체구조를 갖는 이중 결합의 공액 π-전자계를 갖는 불포화 탄화수소로부터 본질적으로 형성된다.
특히, 9Z-β-카로틴의 제조를 위한 본 발명의 방법에 의해 수득된 일반식 1 의 화합물의 용도가 고려된다. 본 발명은 또한 식물호르몬의 제조를 위한 상기 화합물 1 의 용도를 제공한다. 카르락톤의 제조를 위한 화합물 1 의 용도가 여기에서 특히 바람직하다.
본 발명의 추가의 본질적 부분은 또한 약학적으로 허용가능한 물질로서 언급되는 활성 약 성분 9Z-레티노산의 제조를 위한 일반식 1 의 화합물의 용도이다. 이러한 활성 약 성분은 현재의 유럽 약전, 제 7 판에 따른, 및 우수제조관리기준 GMP 에 따른 구체적 생체 적합성 및 순도 요구조건을 만족시켜야 한다. 본 공개는 9Z-레티노산의 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한, 및 9Z-레티노산의 약학적으로 허용가능한 가수분해성 에스테르의 제조를 위한, 일반식 1 의 화합물의 용도를 추가로 제공한다. 추가의 연장은 활성 약 성분으로서의 9Z-레티노산의 대사물질의 제조를 위한 일반식 1 의 화합물의 용도를 포함한다.
본 공개는 정제, 캡슐, 알약, 사세 (sachet), 연고, 크림 및 로션으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제형을 위한 레티노이드의 제조를 위한 일반식 1 의 화합물의 용도를 추가로 제공한다.
마지막으로, 본 발명의 또다른 양상은 특히, 바람직하게는 수부 습진 또는 카포시 육종을 포함하는, 피부 장애의 치료용, 국소 또는 경구용 제형을 위한 레티노이드의 제조를 위한 일반식 1 의 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 추가의 특색, 세부사항 및 장점은 청구항의 표현, 및 하기 작업예의 설명으로부터 명백하다.
실시예 1:
[(2E,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]-트리페닐포스포늄 하이드로젠술페이트의 이성질화
4000 ml 둥근 바닥 플라스크에 초기에 질소 하의 메탄올 중 [(2E,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]-트리페닐-포스포늄 하이드로젠술페이트의 2535 g (1.67 mol) 의 37.2 중량% 용액을 충전시키고, 이를 메탄올 중 111.30 g (0.618 mol) 의 30 중량% 나트륨 메톡시드 용액의 첨가에 의해 알칼리화시키고, 침전된 나트륨 술페이트를 여과해낸다. 여과물을 145℃ 로 가열된 플로우 반응기를 통해 정확히 고정된 체류 시간 25 min 으로 펌핑해낸다. 후속적으로, 용매를 증류해내고, 잔류물을 이소프로판올에 흡수시키고, 황산을 사용하여 pH 0.3 으로 산성화시키고, 일반식 2 의 이성질화되지 않은 [(2E,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]-트리페닐-포스포늄 염을 823 g 의 헵탄을 첨가하고 -10℃ 로 냉각시킴으로써 결정화시킨다. 결정을 여과해낸 후에, [(2Z,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]트리페닐포스포늄-하이드로젠술페이트 (0.327 mol) 의 1648 g 의 11.2 중량% 용액이 순도 95% 및 수율 20% 로 수득된다.
실시예 2 내지 5:
다양한 온도에서의 [(2E,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]트리페닐-포스포늄 클로리드의 이성질화.
1 g 의 앞서 언급된 포스포늄 염을 20℃ 에서 10 ml 의 프로필 아세테이트에 현탁시키고, 마이크로웨이브 반응기 내에서 15 min 동안 표 1 에 열거된 온도로 가열한다. 후속적으로, 수득된 용액으로부터 샘플을 취하고, 당업계에 공지된 방식으로 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리하고, 크로마토그래프에서 수득된 개별 피크에 대해 확인된 면적을 사용하여 이성질체 비율을 확인한다.
표 1:
Figure 112015025372616-pct00022
온도 150℃ 에서 최선의 수율이 달성됨을 알 수 있다.
실시예 6 내지 8:
다양한 정확히 고정된 체류 시간으로 160℃ 에서의 [(2E,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]트리페닐-포스포늄 클로리드의 이성질화
1 g 의 앞서 언급된 포스포늄 염을 20℃ 에서 10 ml 의 프로필 아세테이트에 현탁시키고, 마이크로웨이브 반응기 내에서 표 2 에 언급된 상이한 정확히 고정된 체류 시간 동안 160℃ 로 가열한다. 후속적으로, 수득된 용액으로부터 샘플을 취하고, 당업계에 공지된 방식으로 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리하고, 크로마토그래프에서 수득된 개별 피크에 대해 확인된 면적을 사용하여 이성질체 비율을 확인한다.
표 2
Figure 112015025372616-pct00023
정확히 고정된 체류 시간 10 min 으로 최선의 수율이 달성됨을 알 수 있다.
실시예 9 내지 10:
160 및 180℃ 에서의 [(2E,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]트리페닐-포스포늄 토실레이트의 이성질화
1 g 의 앞서 언급된 포스포늄 염을 20℃ 에서 10 ml 의 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 마이크로웨이브 반응기 내에서 10 min 동안 표 3 에 열거된 온도로 가열한다. 후속적으로, 수득된 용액의 이성질체 비율을 선행 실시예에 기재된 방식으로 HPLC 에 의해 확인한다.
표 3
Figure 112015025372616-pct00024
음이온으로서 토실레이트를 포함하는 일반식 1 의 화합물은 상응하는 클로리드보다 더 높은 온도에서 전환될 수 있을 뿐만 아니라, 높은 온도에서 상응하는 클로리드에 비해 더 높은 수율을 제공하는 것을 알 수 있다.
본 발명의 이성질화 과정에 사용되는 모든 화합물에 공통된 특색은 그들이 100℃ 초과의 온도에서 분해되지 않는 점이다. 심지어는 180℃ 에서도, 분해가 관찰되지 않았다.
본 발명은 실시예 및 청구항을 포함하는 명세서에 제시된 구현예에 국한되지 않고, 다양한 방식으로 변형될 수 있다. 따라서 또한 둘 이상의 올레핀계 이중 결합을 갖고 큰 유기 음이온을 갖는 전부-E-입체배치의 올레핀계 불포화 포스포늄 염을 본 발명에 따른 방법에 의해 상응하는 Z,E 화합물로 이성질화하는 것이 가능하다. 둘 이상의 올레핀계 이중 결합을 갖는 전부-E-입체배치의 올레핀계 불포화 포스핀 화합물의 경우에도 같다. 또한, 각각 Z 입체구조를 갖는, 또는 2E,4Z 입체구조를 갖는 둘 이상의 올레핀계 이중 결합을 갖는 올레핀계 불포화 포스포늄 염은 본 발명에 따른 방법에 의해, 필요한 경우 이성질화 반응 동안 또는 그 후에 목표 화합물의 적당한 시드 결정을 첨가하여, 상응하는 2Z,4E-포스포늄 염으로 이성질화가능하다.
이 모두로부터 본 발명은 목표 화합물과 비교하여 상이한 입체배치를 갖는, 특히 전부-E 또는 전부-트랜스 입체구조를 갖는 둘 이상의 올레핀계 이중 결합을 갖는 올레핀계 불포화 포스포늄 염으로부터, 하나의 이중 결합은 Z 또는 시스 입체구조를 갖고 제 2 또는 또다른 이중 결합은 E 입체구조를 갖는 둘 이상의 올레핀계 이중 결합을 갖는 올레핀계 불포화 포스포늄 염을 제조하는 방법에 관한 것임을 알 수 있다. 본 발명은 또한 약제로서의 테르페노이드 물질의 제공을 위한 본 발명에 의해 수득된 화합물의 용도를 제공한다.

Claims (15)

  1. 하기 일반식 (2) 의 [(2E,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]-트리페닐포스포늄 염의 이성질화에 의한 하기 일반식 (1) 의 [(2Z,4E)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)펜타-2,4-디에닐]트리페닐포스포늄 염의 제조 방법:
    Figure 112015025372616-pct00025

    Figure 112015025372616-pct00026

    (식 중, 음이온 X- 의 몰 질량은 200 g/mol 이하임).
  2. 제 1 항에 있어서, X- 이 할라이드, 디하이드로젠포스페이트, 니트레이트, 하이드로젠술페이트, 술페이트, 클로레이트, 퍼클로레이트, 테트라플루오로보레이트, C1 - C4-알카노에이트, 아세테이트, C1 - C7-술포네이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트 및 톨루엔술포네이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 이성질화가 열 이성질화인 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 열 이성질화가 온도 범위 50 내지 200℃, 또는 100℃ 내지 180℃, 또는 120℃ 내지 180℃ 에서 수행되는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 이성질화가 압력 범위 1 내지 100 bar, 또는 5 내지 80 bar, 또는 압력 범위 8 내지 50 bar, 또는 압력 범위 10 내지 25 bar 에서 수행되는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 이성질화가 용매 또는 용매 혼합물에서 수행되는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 용매 또는 용매 혼합물이 톨루엔, 자일렌, 디옥산, THF, DMF, DMSO, C1-C6-알코올, C3-C7-케톤, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 에틸 프로피오네이트로 이루어지는 군으로부터, 또는 이들 화합물 둘 이상의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  8. 제 6 항에 있어서, 사용되는 용매가 메탄올인 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 이성질화가 염기의 존재 하에 수행되는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 염기가, 그로부터 형성되는 음이온이 화합물 (2) 를 기준으로 0.1 내지 1 몰 당량, 또는 0.2 내지 0.7 몰 당량, 또는 0.25 내지 0.5 몰 당량이 되는 양으로 첨가되는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 이성질화가 반응기 내에서 고정된 온도 프로파일, 또는 등온 프로파일, 및 정확히 고정된 체류 시간으로 수행되는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 사용되는 반응기가 마이크로웨이브 반응기 또는 플로우 튜브 반응기 (flow tube reactor) 인 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 이성질화에 뒤이어 일반식 (2) 의 임의의 미반응 출발 재료의 제거 및 재순환이 수행되는 방법.
  14. 제 9 항에 있어서, 염기의 존재 하의 이성질화에 뒤이어
    - 존재하는 용매 또는 용매 혼합물을 알코올, 또는 분지형 알코올, 또는 이소프로판올로 교환하고,
    - 산을 사용하여 pH 0 내지 2 로 산성화시키고,
    - 실온에서 액체인 탄화수소를 첨가하고,
    - 온도 범위 -30℃ 내지 20℃, 또는 온도 범위 -30℃ 내지 10℃ 로 냉각시키고,
    - 이러한 온도에서 인큐베이션하고,
    - 수득된 고체를 제거하는 방법.
  15. 하나 이상의 시스 이중 결합을 갖는 카로티노이드의 제조를 위해, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된 화합물 (1) 을 사용하는 방법.
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