CN110724081A - 一种维生素d2的高效生产工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种维生素D2的高效生产工艺，利用光电技术产生的单色性好的LED光作为光化学反应器的光源，促使原料麦角固醇发生光化学开环反应和光化学异构化反应获得预维生素D2，再经热异构化得维生素D2，是一种原料转化率及总产率更高、副产物更少、产物纯化简单、生产更高效的新工艺。

Description

一种维生素D2的高效生产工艺

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其是一种维生素D2的高效生产工艺。

背景技术

维生素D2 (Vitamin D2)，化学名称为9,10-开环麦角甾-5,7,10 (19) ,22-四烯-3β-醇，CAS号为50-14-6，为无色针状结晶或白色结晶性粉末，无臭无味，遇光或空气均易变质。维生素D2 属类固醇衍生物，是一种关系钙、磷代谢的活性物质，对防治儿童佝偻病、老年骨质疏松有重要作用，目前以维生素D2主要成分的药物制剂有96种；维生素D2也是饲料中不可缺少的重要添加剂，可明显提高禽畜产蛋率和出瘦肉率；维生素D2还是度骨化醇、骨化三醇、卡泊三醇及帕立骨化醇等药物的合成原料，因此是一种非常重要的药物及精细化工产品。

目前，工业上生成维生素D2的最主要工艺是以麦角固醇的衍生物，经光化学反应得到维生素D2粗品，粗品再与3,5-二硝基苯甲酰氯发生酯化反应得到维生素D2的3,5-二硝基苯甲酸酯，进行精制后再皂化去酯基，最后进行分离纯化后得到产品。2004年公开的国内专利：ZL 200410058042.7和ZL200410040904.3均是用这种工艺。国内工业化产维生素D2的方法基本上均是采用这两个专利的报道的工艺。这一技术不仅生产工艺复杂，维生素D2的收率最高也只能达到35%，并且所使用的光源主要是以汞灯为主，存在着潜在的环境污染。

2016年公开的专利ZL 201610794024.8则报道了以20千瓦以上的高功率的紫外灯为反应光源，使得反应的总产率得到了提高，粗产品的精制则改用三氧化铝柱层析，乙酸乙酯洗脱，分段收集后浓缩结晶进行纯化。这一工艺虽然不需要通过酯化、水解过程来精制纯化，但需要柱层析进行纯化。

2018年公开的专利ZL201811038670.7这是公开了一种可用于合成维生素D2及D3管式反应器，该反应器以汞灯为反应的光源，照射在细长的环绕的玻璃细管上，溶解于有机溶剂的合成维生素D2 或D3的原料则通过进料泵与惰性载料液体如硅油、正庚烷等混合后进入管状反应器进行反应。该发明虽然使得麦角固醇的转化率及维生素D2的产率得到了进一步的提高，但其反应的进料量目前还只是毫克级的，远远没有能够实现工业化生产的要求，而且反应完成后，反应产物及未转化的麦角固醇是跟惰性载液及有机溶剂是混合在一起的，后面的分离纯化还会存在一定的困难。

发明内容

本发明目提供了一种维生素D2的高效生产工艺，利用光电技术产生的单色性好的LED光作为光化学反应器的光源，促使原料麦角固醇发生光化学开环反应和光化学异构反应获得维生素D2，是一种原料转化率及总产率更高、副产物更少、生产更高效的新工艺。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种维生素D2的高效生产工艺，包括以下步骤：

S1. 麦角固醇的光开环反应：将麦角固醇溶解于反应溶剂中，得原料液，预先调整原料溶液至反应温度，再在氮气/惰性气体保护下接受单一波长的LED光源照射，波长范围为260~300纳米，得含有开环反应中间体的溶液；

S2. 光化学异构反应：将含有开环反应中间体的溶液在氮气/惰性气体保护下接受波长范围为310~360纳米的LED光源照射，待开环反应中间体转化后，得含有预维生素D2的溶液。

麦角固醇溶解于反应溶剂后，最好再加入抗氧化剂。

进一步的，还包括步骤S3：S3. 将含有预维生素D2的溶液，减压蒸馏回收溶剂，再与第一纯化溶剂加热回流，冷却-5~5℃，有未反应的麦角固醇析出，分离固体和母液，将母液反复重结晶，合并结晶所得产物即得目标产物。更进一步的，母液反复重结晶的过程包括：母液减压回收溶剂，然后加入第二纯化溶剂，加热回流，冷却-5~5℃，析出第一批维生素D2，分离维生素D2和剩余母液，剩余母液再加热回流，减压除去部分溶剂，冷却至-5~5℃，又析出第二批维生素D2，剩余母液重复加热、减压除去部分溶剂和冷却操作，析出第三批维生素D2，合并结晶所得维生素D2即得目标产物。

进一步的，所述步骤S1和S2具体为：

S1. 麦角固醇的光开环反应：将麦角固醇溶解于反应溶剂中，得原料溶液，调整原料溶液的温度至反应温度，氮气/惰性气体保护，流过第一光化学反应器，第一光化学反应器启动波长范围为260~300纳米的LED光源，得开环反应后的溶液；

S2. 光化学闭环反应：氮气/惰性气体保护，将开环反应后的溶液继续流过第二光化学反应器，第二光化学反应器启动波长范围为310~360纳米的LED光源，待开环反应中间体转化后，得含有维生素D2的溶液。

优选的，步骤S1和S2中，反应温度为-20~30℃。

优选的，步骤S1和S2中，整个反应过程中，控制反应温度的范围上下克浮动5℃。

优选的，所述第一纯化溶剂为酯类、醇类、酮类、腈类或醚类溶剂中的一种或者一种以上的混合溶剂。

优选的，所述第二纯化溶剂为烷烃类、酮类、腈类或醚类溶剂中的一种或者一种以上的混合溶剂。

优选的，步骤S1中，所述反应溶剂为甲醇、乙醇、甘醇二甲醚、四氢呋喃、正庚烷、异辛烷或环己烷中的一种或一种以上的混合溶剂。

优选的，步骤S1中，麦角固醇溶于反应溶剂的浓度为30~100g/L。

采用以上所述的维生素D2的高效生产工艺，在光化学开环反应中，麦角固醇的转化率可超过75%，进行光化学异构化反应并结晶回收后，产物的总收率可超过55%，纯度95%以上。最后剩余的母液中主要含维生素D2，预维生素D2和少量的麦角固醇及抗氧剂等，还可进一步析出维生素D2或制成各种维生素D2产品。总产率高，且操作简便，绿色环保，容易放大到工业化生产。

粗产品不需要酯化和皂化的精制过程，也不需要柱层析纯化精制，解决了维生素D2纯化工艺复杂的问题。结晶后的产物直接用普通的有机溶剂加热回流10分钟左右，再冷却抽滤进行精制，纯度即可达99%以上的产品。

采用本发明的工艺不需要使用传统的汞灯作为光源，而是采用了清洁的LED灯为光源，使得生产工艺更绿色化。

附图说明

图1是维生素D2所涉及的生产设备示意图。

图2是本发明实施例1生产的维生素D2未经过进一步精制前的HPLC图。

图3是维生素D2标准品的红外吸收谱图。

图4是本发明实施例1工艺生产的维生素D2的红外吸收谱图。

图5是维生素D2标准品的核磁共振碳谱图。

图6是本发明实施例1工艺生产的维生素D2的核磁共振氢谱图。

图7是维生素D2标准品的核磁共振碳谱图。

图8是本发明实施例1工艺生产的维生素D2的核磁共振碳谱图。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不限于以下实施例。

本实施例采用的反应系统包括进料罐、第一光化学反应器、第二光化学反应器和接收罐。结合图1所示，反应装置中设置有流量计以在反应过程中对溶液流速进行控制，流量计的位置可以适当设置，本实施例是以设置在进料罐和第一光化学反应器之间为例。溶液流速通过利用进料罐与接收罐的高度差或相对角度大小来调整，当然也可以通过阀门来调整。进料罐、第一光化学反应器、第二光化学反应器、接收罐中均匹配有冷凝系统。第一光化学反应器和第二光化学反应器的光源均为通过光电技术产生的单一波长的LED光源。气体钢瓶中有氮气或是惰性气体，与进料罐连接，使反应系统充入氮气或惰性气体保护光化学开关反应和光化学闭环反应。

实施例 1

将20克麦角固醇溶解于250毫升环己烷，加入抗氧剂，冷却至0℃，反应系统充入氮气，溶液以适当流速进入第一光化学反应器，在波长为275纳米的LED光照射下发生光化学开环反应，反应温度控制在0±5°C，通过流速的调节，保证原料麦角固醇的转化率达75%以上，然后开环反应后的溶液直接通过第二光化学反应器，在波长为335纳米的LED光照射下发生光化学闭环反应，反应温度控制在0±5°C。

总反应时间约4小时，反应完成后出料，减压回收反应溶剂，加入乙酸乙酯加热回流5分钟，然后冷却至0℃，抽滤回收未转化的麦角固醇4.2克，麦角固醇回收率约21%。

抽滤后的母液中加异辛烷，加热回流约0.5小时，然后冷却至0℃，析出大部分维生素D2，抽滤获得第一批维生素D2产品，真空干燥器干燥得6.8克维生素D2，纯度95%以上。剩余的母液进一步再加热0.5小时左右，然后减压除去部分溶剂后冷却至0℃，又析出维生素D2，抽滤获得第二批维生素D2产品，真空干燥器干燥得3.6克维生素D2，纯度97%以上。剩余的母液进一步再加热20分钟，然后减压除去部分溶剂后冷却至0℃，析出第三批维生素D2，真空干燥器干燥得1.6克维生素D2，纯度97%以上。三次产物合并的总收率60%，纯度96%以上，产品纯度的HPLC图可参见后面的图2。

产物红外谱图及核磁共振谱图均与标准品一致，具体可参见图3-8。剩余的母液中主要含维生素D2、预维生素D2和少量的麦角固醇及抗氧剂等，还可进一步析出维生素D2。

实施例2

将第一光化学反应器中LED光源的波长改为280纳米，其它条件均与实施例1相同。

反应时间4.5小时，麦角固醇回收率19%，产物总收率为61%。

实施例3

将第一光化学反应器中LED光源的波长改为285纳米，其它条件均与实施例1相同。

反应时间4.5小时，麦角固醇回收率21%，产物总收率为60%。

实施例4

将第一光化学反应器中LED光源的波长改为260纳米，其它条件均与实施例1相同。

反应时间3.5小时，麦角固醇回收率20%，产物总收率为56%。

实施例5

将第一光化学反应器中LED光源的波长改为290或300纳米，其它条件均与实施例1相同。

反应时间分别为6和9小时，麦角固醇回收率20%和21%，产物总收率为57%和55%。

实施例6

将第二光化学反应器中LED光源的波长改为330纳米，其它条件均与实施例1相同。

反应时间5小时，麦角固醇回收率20%，产物总收率为65%。

实施例7

将第二光化学反应器中LED光源的波长改为325纳米，其它条件均与实施例1相同。

反应时间3.2小时，麦角固醇回收率20%，产物总收率为68%。

实施例8

将第二光化学反应器中LED光源的波长改为340纳米，其它条件均与实施例1相同。

反应时间7小时，麦角固醇回收率21%，产物总收率为55%。

实施例9

将第二光化学反应器中LED光源的波长改为345纳米，其它条件均与实施例1相同。

反应时间7小时，麦角固醇回收率20%，产物总收率为56%。

实施例10

将第二光化学反应器中LED光源的波长改为350或315或310纳米，其它条件均与实施例1相同。

反应时间9小时、5小时和6小时，麦角固醇回收率20%、 21%和23%，产物总收率为50%、53%和50%。

实施例11

将反应溶剂由环己烷依次改为正庚烷、异辛烷、甘醇二甲醚、四氢呋喃、甲醇或乙醇，其它条件均与实施例1相同，反应时间5-8小时，麦角固醇回收率在17%~21%之间，产物总收率为依次为63%、65%、56%、54%、58%、58%。

实施例12

将溶解粗产物的乙酸乙酯依次改为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醚、正丁醚，其它条件均与实施例1相同，麦角固醇回收率在18%~21%之间，产物总收率在50~62%之间。

实施例13

将从母液中析出产物维生素D2的溶剂由异辛烷依次改为正己烷、正庚烷、环己烷、丙酮、乙腈、异丙醚、正丁醚等溶剂，其它条件均与实施例1相同，麦角固醇回收率在18%~22%之间产物，总收率为50-66%之间。

实施例14

将麦角固醇投料由20克增加到60克，溶剂用量750毫升，其它条件均与实施例1相同。

反应时间12小时，麦角固醇回收率20%，维生素D2总产率56%。

实施例15

将麦角固醇投料由20克增加到100克，溶剂用量1250毫升，其它条件均与实施例1相同，反应时间20小时，麦角固醇回收率21%，维生素D2产物总收率为55%。

Claims (10)

1.一种维生素D2的高效生产工艺，其特征在于包括以下步骤：

S1. 麦角固醇的光开环反应：将麦角固醇溶解于反应溶剂中得原料液，预先调整原料液至反应温度，再在氮气/惰性气体保护下接受特定波长的LED光源照射，波长范围为260~300纳米，得含有开环反应中间体的溶液；

S2. 光化学异构化反应：将含有开环反应中间体的溶液在氮气/惰性气体保护下再接受另一波长范围为310~360纳米的LED光源照射，待开环反应中间体完全转化后，进一步加热异构化得目标产品维生素D2的溶液。

2.根据权利要求1所述的维生素D2的高效生产工艺，其特征在于：

还包括步骤S3：S3. 将含有预维生素D2的溶液，减压蒸馏回收溶剂，再与第一纯化溶剂加热回流30~60分钟，然后冷却至-5~5℃，有固体析出，分离固体和母液，固体为未转化的麦角固醇，预维生素D2及产物溶解于母液中；

将母液减压除去溶剂后，加入第二纯化溶剂，反复加热-结晶-抽滤，合并结晶所得产物即得目标产物。

3.根据权利要求2所述的维生素D2的高效生产工艺，其特征在于：

母液反复加热-结晶-抽滤的过程包括：母液加入第二纯化溶剂，加热回流，然后冷却至-5~5℃，析出第一批维生素D2，分离维生素D2和剩余母液，剩余母液再加热回流，减压除去部分溶剂，冷却至-5~5℃，又析出第二批维生素D2，剩余母液重复加热、减压除去部分溶剂和冷却操作，析出第三批维生素D2，合并结晶所得维生素D2即得目标产物。

4.根据权利要求1所述的维生素D2的高效生产工艺，其特征在于：

所述步骤S1和S2具体为：

S1. 麦角固醇的光开环反应：将麦角固醇溶解于反应溶剂中，得原料液，调整原料溶液的温度至反应温度，氮气/惰性气体保护，流过第一光化学反应器，第一光化学反应器启动波长范围为260~300纳米的LED光源，得开环反应后的溶液；

S2. 光化学异构反应：氮气/惰性气体保护，将开环反应后的溶液继续流过第二光化学反应器，第二光化学反应器启动波长范围为310~360纳米的LED光源，待开环反应中间体转化后，得预维生素D2粗产物的溶液。

5.根据权利要求1或4所述的维生素D2的高效生产工艺，其特征在于：

步骤S1和S2中，反应温度为-20~30℃。

6.根据权利要求4所述的维生素D2的高效生产工艺，其特征在于：

步骤S1和S2中，整个反应过程中，控制反应温度的范围可上下浮动5℃。

7.根据权利要求2所述的维生素D2的高效生产工艺，其特征在于：

所述第一纯化溶剂为酯类、醇类、酮类、腈类或醚类溶剂中的一种或者一种以上的混合溶剂。

8.根据权利要求3所述的维生素D2的高效生产工艺，其特征在于：

所述第二纯化溶剂为烷烃类、酮类、腈类或醚类溶剂中的一种或者一种以上的混合溶剂。

9.根据权利要求1所述的维生素D2的高效生产工艺，其特征在于：

步骤S1中，所述反应溶剂为甲醇、乙醇、甘醇二甲醚、四氢呋喃、正庚烷、异辛烷或环己烷中的一种或一种以上的混合溶剂。

10.根据权利要求1所述的维生素D2的高效生产工艺，其特征在于：

步骤S1中，麦角固醇溶于反应溶剂的浓度为30~100g/L。

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