CN114634434A - 双滤光技术制备维生素d2的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种制备维生素D2的方法，包括：(1)第一次光化学反应将麦角固醇溶液加入配备滤光冷阱I的内浸鼓泡式双滤光光化学反应器中，进行第一次光化学反应，得到第一混合物；(2)第二次光化学反应将上述滤光冷阱I置换为滤光冷阱II，进行第二次光照，得到第二混合物；(3)分离第二混合物中的麦角固醇；(4)将步骤(3)分离后的产物进行热异构化反应，得到粗品维生素D2。本发明通过两次光照反应，使得到的VD2的含量达60％以上，可直接用于后续的酯化、皂化及重结晶反应；彻底摒弃了现行行业中精制VD2使用的高能耗、重污染、低收率的柱层析分离提纯过程。本发明工艺方法设备简单、溶剂环保、VD2收率高，易于实现工业化生产。

Description

双滤光技术制备维生素D2的方法

技术领域

本发明属于有机光化学合成领域，特别地，涉及一种适用于工业生产的双滤光技术制备维生素D2的方法。

背景技术

维生素D2(VD2)是人类和动物生长、发育、繁殖、维持生命、保持健康必不可少的脂溶性维生素，其主要作用是促进肠内钙磷的吸收，提高血钙血磷的浓度，调节机体钙磷的代谢平衡。VD2的应用市场广泛：作为药物制剂，在临床上用于防治软骨病、手足抽搐症、骨质疏松症及甲状腺功能减退等症状；作为食品添加剂，广泛用于补钙保健品、食品、饮料中，预防人体VD缺乏症；作为饲料添加剂，应用于家禽和家畜养殖，提高禽类的产蛋率和畜类的瘦肉率，增加肉、蛋、奶的营养价值。VD2在国内外均有广阔的市场，全球的年消耗量为1800吨左右。但目前我们国家VD2生产技术落后、能耗高、污染重、效率低、发展慢，VD2供求市场严重失衡，导致其价格畸高。因此，研发绿色高效的VD2生产新技术刻不容缓。

VD2的合成以麦角固醇为原料，麦角固醇光照后经单重激发态B环断键生成预VD2，再经1,7-氢迁移、重排的周环反应得到VD2。在制备VD2中，麦角固醇光照后生成的预VD2会继续发生次级光化学反应，生成副产物光甾醇和速甾醇(如上所示)。经研究，上述所有的光化学产物在过度光照的情况下都会进一步发生次级光化学反应，生成更为复杂的副产物。文献报道从过度光照光化学反应体系中已分离鉴定出13种毒固醇、2种超固醇、1种焦维生素D和 1种异焦维生素D。由于VD2的光化学合成需要的紫外光能量很高，光反应体系中会出现大量难以分离鉴定的各种断键产物，这些副产物给VD2的分离提纯造成了极大的困难。因此，在VD2生产中最主要的两个技术难点为：一，如何有效控制光照产物的分布，提高光照产物中预VD2的含量；二，如何高效提纯 VD2。

为解决上述技术难点，科研者试图从光源、光反应器、分离方法等方面优化现行生产工艺，用于提高VD2的生产效率。中国专利201911101885.3、 87101241.3、200410040904.3分别使用LED灯、激光、低压汞灯作为光源制备 VD2。LED是一种很好的单色光源，但就目前的技术水平来说，300纳米以下的紫外LED小灯珠只能做到几个毫瓦，这种超低功率的LED灯很难应用到工业生产中；激光作为能量高度集中的点光源，仅适用于微量光化学反应，无法大量制备VD2；低压汞灯的发射光谱主要集中在250纳米附近，这与麦角固醇的吸收光谱重合度极低(麦角固醇的吸收光谱范围为240-310纳米，所以低压汞灯也不适合用于麦角固醇光照制备VD2的工艺中。

中国专利201610794024、2018110386707、2004100580427分别使用降膜式反应器、管式反应器、上行鼓泡式反应器进行制备VD2的光照反应。降膜反应器是传统的光反应器，光反应液被泵到反应器顶部后，依靠重力的作用流经反应器并被光源照射激发，发生光化学反应。降膜光反应器的致命缺陷在于其依赖于重力作用下流，无法改变光反应液的流速，控制不了光反应速度；管式光反应器为近年来研发的新型光反应器，其优势在于可以很好地解决反应物光照不均匀及产物过度光照等问题。但管式反应器目前还只是实验室的研究阶段，要将其应用于工业化生产还有很长的路要走；上行鼓泡式光反应器中，光反应液自反应器下端向上端流动，通过调节泵的流速来控制光反应液的流速，有效地屏蔽了降膜式光反应器的缺陷。经研究，采用上行鼓泡式反应器制备的光反应产物中速甾醇的浓度过大，导致最终的目标产物VD2晶体的摩尔收率不超过 30％。

目前VD2的生产流程主要为：光照反应、热异构化反应、酯化反应、水解反应和VD2重结晶五个过程。如何高收率分离提纯获得VD2晶体是现行技术中存在的两个难点之一。目前，VD2生产行业中一般是在热异构化反应之后采用柱层析的方式，剔除部分副产物，而后再进行酯化、水解和重结晶的操作。中国专利20051004330.4、201610794024.8、200410040904.3均采用的此种方式。 VD2生产行业中的柱层析设备占地大、能耗高、污染重、收率低：层析柱的填料Al₂O₃循环利用，需要在700度高温的马弗炉里煅烧4个小时以上才能够被重新活化；柱层析的淋洗液选用了剧毒的苯，对环境非常不友好；在层析分离的过程中，目标产物VD2流经层析柱时不可避免地被耗损。

事实上，VD2生产行业中面临的上述两个技术难点是由同一个原因引起的，即光照反应过程控制不恰当而导致的中间体预VD2的收率偏低。经热异构化后得到的产物中VD2含量偏低，不能直接用于后续反应，只能借助于柱层析进行部分分离纯化。以消耗的麦角固醇计，国内现行技术最终获得的晶体VD2的摩尔收率仅为28％左右。

发明内容

为了改善上述技术问题，本发明提供了一种适用于工业生产的双滤光技术制备维生素D2的方法，利用高压汞灯，借助双滤光系统，从热力学角度优化光化学反应波长，从动力学角度控制光化学异构化反应进程，最大限度地抑制光化学反应副产物的生成，提高热异构化产物中VD2的百分含量，从而可以摒弃分离提纯中的柱层析过程，利用重结晶的手段高收率地获得VD2晶体。

本发明提供一种制备维生素D2的方法，包括：

(1)第一次光化学反应

将麦角固醇溶液加入配备滤光冷阱I的内浸鼓泡式双滤光光化学反应器中，进行第一次光化学反应，得到第一混合物；

(2)第二次光化学反应

将上述光化学反应器中的滤光冷阱I置换为滤光冷阱II，进行第二次光照，得到第二混合物；

(3)分离第二混合物中的原料麦角固醇；

(4)将上述分离后的产物在加热条件下进行热异构化反应，得到维生素 D2(VD2)。

根据本发明，所述制备方法还包括将所得到的维生素D2进行纯化的方法，所述方法包括：

(5)将步骤(4)中得到的维生素D2进行酯化反应，得到VD2酯；

(6)将步骤(5)中得到的VD2酯在碱性条件下进行皂化反应，再重结晶，得到晶体VD2。

本发明所述的内浸鼓泡式双滤光反应器如图1A所示，其由三部分组成，由内到外分别是光源、冷阱、外套。光反应器配备两套具有滤光功能的冷阱，分别为滤光冷阱I和滤光冷阱II。

所述的光源为500瓦或者1000瓦的高压汞灯。

所述的冷阱材质为石英玻璃、硼硅玻璃，其在反应器中具有两方面的作用：一是冷却光源；二是滤光。滤光冷阱I为石英玻璃材质，能够透过280纳米以下波段的光；滤光冷阱II为硼硅玻璃，能够滤除280纳米以下波段的光，利用280 纳米以上的光。所述冷阱为夹套式，并设置有冷却水的进出口，夹套内可通冷却水。

所述外套的材质为硼硅玻璃，用于装载冷阱和光源，同时也是光化学反应液的容器。外套的底部设置有惰性气体的入口，外套的顶部设有出气口。所述光源放入所述冷阱内，所述冷阱放入所述外套内，待反应的溶液处于所述外套与冷阱之间；惰性气体(如氮气或者氩气)通过外套的底部通入，从外套上部的出气口排出。

根据本发明，步骤(1)中，在麦角固醇溶液中还含有抗氧剂。抗氧剂与麦角固醇的摩尔比为1:500～1:2000。

根据本发明，步骤(1)中，将麦角固醇溶于非极性或者中等极性溶剂中，形成麦角固醇溶液。

根据本发明，步骤(1)、(2)中，所述光反应均在惰性气体保护下进行。所述惰性气体为氮气、氩气中的至少一种。所述第一次光反应的光照时间优选为8～20分钟。所述第二次光反应的光照时间为光照时间优选20～60分钟。

根据本发明，步骤(3)中，所述方法具体为：将步骤(2)中所述第二混合物除去溶剂，然后加入极性溶剂，重结晶(例如置于-20～-5℃的条件下重结晶 6～10小时)，未反应的麦角固醇沉淀出来，过滤，得到固体麦角固醇原料。其可直接用于新一轮的光照反应；所得到的滤液除去溶剂后用于后续反应。

根据本发明，步骤(4)中，将步骤(3)中除去麦角固醇后的产物溶于非极性或者中等极性的溶剂，加热进行反应。加热温度例如为60～90℃，加热时间例如为3～6小时。在上述加热体系中优选加入抗氧剂，抗氧剂与步骤(3)中除去麦角固醇后的产物的摩尔浓度比为1:500～1:2000。

根据本发明，步骤(5)中，所述酯化反应例如为包括：将步骤(4)中得到的VD2和三乙胺、3,5-二硝基苯甲酰氯进行反应，得到VD2酯。所述反应例如在非极性或者中等极性的溶剂中进行。反应结束后，将产物洗涤、重结晶、过滤，得到VD2酯。

根据本发明，步骤(6)中，所述皂化反应例如为：将VD2酯在强碱下进行反应，得到VD2。所述强碱例如是氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠中的至少一种。所述反应例如在非极性或者中等极性的溶剂中进行。反应温度例如为30-80℃，例如40℃。反应结束后，洗涤、重结晶、过滤得到VD2。

根据本发明的实施方案，所述非极性溶剂例如为石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷中的至少一种。所述中等极性溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、甲酸甲酯中的至少一种。所述极性溶剂选自括甲醇、乙醇中的至少一种。

根据本发明的实施方案，所述抗氧剂例如为2,6-二叔丁基-对甲苯酚、2,6-二叔丁基-对甲氧基苯酚中的至少一种。

根据本发明的实施方案，所述制备方法例如包括如下步骤：

(1)麦角固醇第一次光化学反应

将麦角固醇溶于非极性或者中等极性溶剂中，在40～50℃水浴中配制成浓度为0.05～0.10mol/mL的溶液，加入抗氧剂，抗氧剂与麦角固醇的摩尔比为 1:500～1:2000，制备光反应液；将所述光反应液置入内浸鼓泡式双滤光光化学反应器中，内浸鼓泡式双滤光光化学反应器配备滤光冷阱I，内浸鼓泡式双滤光光化学反应器的光源为500瓦或者1000瓦高压汞灯，排尽光反应液中的氧气，开启高压汞灯，光照8～20分钟，关闭高压汞灯，终止第一次光反应，制备第一混合物；

(2)第二次光化学反应

将光反应器中的滤光冷阱I置换为滤光冷阱II，持续通惰性气体和冷凝水，再次开启500瓦或者1000瓦高压汞灯，光照20～60分钟，关闭高压汞灯，终止第二次光反应，制备第二混合物；

(3)重结晶回收麦角固醇

将步骤(2)中所述第二混合物除去溶剂，然后加入极性溶剂，配制成浓度为0.6-1mol/mL的溶液；将该溶液混合均匀后置于-20～-10℃的条件下重结晶 6～10小时；未反应的麦角固醇沉淀出来，过滤，得到固体麦角固醇，可直接用于新一轮的光照反应；滤液减压旋除溶剂后用于后续反应；

(4)热异构化反应制备粗品VD2

步骤(3)中滤液减压旋除溶剂后的产物中加入抗氧剂，抗氧剂与上述除溶剂后的产物的摩尔浓度比为1:500～1:2000；向体系中加入非极性或者中等极性的溶剂，配制成浓度为0.25～0.80mol/mL的反应液，在60～90℃的条件下搅拌3～6 小时；将温度降至40℃，继续保温6～10h；终止反应，减压旋除反应液中的极性溶剂，得到粗品VD2；

(5)酯化反应制备VD2酯

步骤(4)中得到的粗品VD2中加入非极性或者中等极性的溶剂，再加入三乙胺，3,5-二硝基苯甲酰氯，室温下搅拌0.5小时，终止反应；将产物溶液洗涤至中性，减压旋除溶剂，再向产物中加入一定量的中等极性溶剂；在-5℃的条件下重结晶，过滤得晶体VD2酯；

(6)皂化反应制备晶体VD2

向晶体VD2酯中加入极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂，再加入强碱；40℃条件下搅拌2小时，终止反应；洗涤产物溶液后减压旋除溶剂，得到乳白色VD2 固体粉末；乳白色VD2固体粉末在极性或者中等级性的溶剂中重结晶后，制备晶体VD2。

以麦角固醇为原料制备VD2，最理想的路径是：光照条件下麦角固醇完全转化生成预VD2，预VD2经热异构化后完全转化成VD2。但如前所述实际光照反应中，预VD2吸收不同波长的光后分别生成麦角固醇、光甾醇、速甾醇，而这几个化合物的吸收光谱又交互重叠，光照条件下它们继续发生次级反应。因此，本发明选择高压汞灯作为光源，利用具有滤光功能的冷阱，通过两次光照反应，使目标产物VD2的摩尔收率最大化。本发明中第一次光反应的滤光冷阱材质为石英玻璃，该冷阱可以透过280纳米以下的紫外光，使麦角固醇B环打开生成预VD2。本发明控制第一次光照反应中麦角固醇的转化率为28-35％。该条件下，主要的副产物为速甾醇，光甾醇的量极少。本发明第二次光反应的滤光冷阱材质为硼硅玻璃，可以滤除280纳米以下的光，利用高压汞灯280纳米以上的紫外光，使速甾醇又转化成预VD2。

本发明至少具有如下有益效果：

(1)本发明从热力学和动力学两个方面来抑制光化学反应的副产物，借助双滤光系统，通过两次光照反应，使得光照产物经热异构化后得到的产物中VD2 的含量达60％以上，可直接用于后续的酯化、皂化及重结晶反应。

(2)由于本发明热异构化后获得的产物中VD2的含量较高，因而纯化过程可以摒弃高能耗、重污染、低收率的柱层析分离提纯过程，仅经酯化反应、皂化反应、重结晶即可获得纯度大于99％的VD2晶体。另外，经两次光照反应后，既实现了原料、产物物料平衡，同时又可以仅通过重结晶就得到纯度接近100％的麦角固醇，使麦角固醇无需纯化直接用于新一轮的光照反应。以消耗的麦角固醇计，本发明最终得到的晶体VD2摩尔收率最高达50％，近2倍于现行行业技术，其物化性质符合国家药典要求。

(3)本发明的工艺方法设备简单、溶剂环保、目标产物VD2收率高，易于实现工业化生产。

附图说明

图1为本发明所述的内浸鼓泡式双滤光光反应器的结构示意图(1A)，以及其中使用的滤光冷阱的结构示意图(1B)；

1、光源；2、冷阱；3、外套。

具体实施方式

下文将结合具体实施例对本发明的制备方法做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。

除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。

以下实施例采用内浸鼓泡式双滤光光反应器

实施例1

(1)麦角固醇光照反应(第一次光化学反应)

10克麦角固醇和12毫克2,6-二叔丁基-对甲氧基苯酚溶入500毫升正己烷中，在40℃水浴中加热溶解，配制成光反应液；将所述光反应液置入所述光反应器的外套中，再加入滤光冷阱I和光源500瓦高压汞灯。外套接通氮气，开通冷阱 I的冷凝水，调整氮气气体流量，使外套中的光反应液鼓泡均匀。光反应液除气 30分钟后，开启高压汞灯，光照8分钟，关闭高压汞灯，终止光反应，得到第一混合物。

采用HPLC(高压液相色谱)检测第一混合物中各个产物的含量(HPLC面积百分含量)：预VD2(32.7％)，光甾醇(2.1％)，VD2(0.1％)，速甾醇(10.2％)，麦角固醇(54.9％)。

(2)第二次光化学反应

将光反应器中的滤光冷阱I置换为滤光冷阱II，采用光源为500瓦高压汞灯，持续向光反应器中通入氮气气体、冷凝水，再次开启高压汞灯，光照20分钟，关闭高压汞灯，终止第二次光化学反应，得到第二混合物。

第二混合物中各个产物的含量(HPLC面积百分含量)：预VD2(35.5％)，光甾醇(3.5％)，VD2(1.0％)，速甾醇(4.9％)，麦角固醇(55.1％)。

(3)重结晶回收原料麦角固醇

将步骤(2)中所述第二混合物除去溶剂正己烷，加入30毫升甲醇，超声，使体系混合均匀。将该体系置于-10℃的冰箱中6小时。过滤，滤饼为6.36克麦角固醇，可直接用于新一轮的光照反应。滤液减压旋除甲醇后用于后续反应。

滤液中各个产物的含量(HPLC面积百分含量)：预VD2(70.5％)，光甾醇(7.2％)，VD2(12.1％)，速甾醇(8.0％)，麦角固醇(1.4％)。

(4)热异构化反应制备粗品VD2

步骤(3)中的滤液减压旋除溶剂甲醇后加入5毫克2,6-二叔丁基-对甲氧基苯酚，加入60毫升正庚烷，在90℃的条件下搅拌5个小时。将温度降至40℃，继续保温6小时。终止反应，减压旋除溶剂正庚烷，制备得到3.64克树脂状粗品VD2。粗品VD2中VD2的摩尔百分含量为53.4％。

粗品VD2中各个组分的含量(HPLC面积百分含量)：预VD2(6.3％)，光甾醇(4.4％)，VD2(86.2％)，速甾醇(1.5％)，麦角固醇(0.6％)。

(5)酯化反应制备粗品VD2酯

步骤(4)中得到的3.64g粗品VD2中加入20毫升四氢呋喃，加入1.0克三乙胺，1.8克3,5-二硝基苯甲酰氯，室温下搅拌0.5小时，终止反应。将产物溶液洗涤至中性，减压旋除溶剂，再向产物中加入25毫升丙酮，在-5℃重结晶。过滤，得到2.50克晶体VD2酯。

(6)皂化反应制备晶体VD2

向2.50克晶体VD2酯中加入40毫升等比例的甲醇和环己烷的混合溶液，加入1.0克氢氧化钠，40℃条件下搅拌2小时。终止反应，洗涤产物溶液后减压旋除溶剂，得到1.82克乳白色VD2固体粉末。向1.82克乳白色VD2固体粉末中加入10毫升甲醇，超声溶解后置于-5℃的条件下重结晶。过滤，得到1.41克白色针状晶体VD2，纯度大于99％。

上述各个反应步骤均在氮气气体保护下进行。

实施例2

(1)麦角固醇光照反应(第一次光化学反应)

15克麦角固醇和36毫克2,6-二叔丁基-对甲氧基苯酚溶入500毫升2-甲基四氢呋喃中，在45℃水浴中加热溶解，配制成光反应液；将所述光反应液置入所述光反应器的外套中，再加入滤光冷阱I和光源500瓦高压汞灯。外套接通氮气，开通冷阱I的冷凝水，调整氮气气体流量，使外套中的光反应液鼓泡均匀。光反应液除气30分钟后，开启高压汞灯，光照12分钟，关闭高压汞灯，终止光反应，制备第一混合物。

第一混合物中各个产物的含量(HPLC面积百分含量)为：预VD2(33.2％)，光甾醇(2.1％)，VD2(0.8％)，速甾醇(10.0％)，麦角固醇(53.9％)。

(2)第二次光化学反应

将光反应器中的滤光冷阱I置换为滤光冷阱II和500瓦高压汞灯，持续向光反应器中通入高纯氮气气体、冷凝水，再次开启高压汞灯，光照35分钟，关闭高压汞灯，终止第二次光反应，制备第二混合物。

第二混合物中各个产物的含量(HPLC面积百分含量)：预VD2(36.4％)，光甾醇(3.4％)，VD2(0.7％)，速甾醇(4.4％)，麦角固醇(55.1％)。

(3)重结晶回收麦角固醇

将步骤(2)中所述第二混合物除去溶剂2-甲基四氢呋喃。加入40毫升乙醇，超声，使体系混合均匀。将该体系置于-20℃的冰箱中6小时。过滤，滤饼为10.03 克麦角固醇，可直接用于新一轮的光照反应。滤液减压旋除乙醇后用于后续反应。

滤液中各组分的含量(HPLC面积百分含量)：：预VD2(71.3％)，光甾醇(6.8％)，VD2(10.4％)，速甾醇(7.0％)，麦角固醇(4.5％)。

(4)热异构化反应制备粗品VD2

步骤(3)中的滤液减压旋除溶剂乙醇后加入12毫克2,6-二叔丁基-对甲氧基苯酚，加入25毫升2-甲基四氢呋喃，在80℃的条件下搅拌4个小时。将温度降至40℃，继续保温6小时。终止反应，减压旋除溶剂2-甲基四氢呋喃，制备得到4.97克树脂状粗品VD2。粗品VD2中VD2的摩尔百分含量为63.9％。

粗品VD2中各个组分的含量(HPLC面积百分含量)：预VD2(2.1％)，光甾醇(3.2％)，VD2(91.9％)，速甾醇(2.0％)，麦角固醇(0.8％)。

(5)酯化反应制备VD2酯

步骤(4)中得到的粗品VD2中加入30毫升2-甲基四氢呋喃，加入1.5克三乙胺，2.7克3,5-二硝基苯甲酰氯，室温下搅拌0.5小时，终止反应。将产物溶液洗涤至中性，减压旋除溶剂，再向产物中加入35毫升丙酮，在-5℃的条件下重结晶。过滤，得到4.21克晶体VD2酯。

(6)皂化反应制备晶体VD2

向4.21克晶体VD2酯中加入60毫升等比例的甲醇和环己烷的混合溶液，加入2.7克甲醇钠，40℃条件下搅拌2小时。终止反应，洗涤产物溶液后减压旋除溶剂，得到2.54克乳白色VD2固体粉末。向2.54克乳白色VD2固体粉末中加入10毫升甲醇，超声溶解后置于-5℃的条件下重结晶。过滤，得到2.1克白色针状晶体VD2，纯度大于99％。

上述各个反应步骤均在高纯氮气气体保护下进行。

实施例3

(1)麦角固醇光照反应(第一次光化学反应)

20克麦角固醇和25毫克2,6-二叔丁基-对甲苯酚溶入500毫升乙酸乙酯中，在50℃的水浴中加热溶解，配制成光反应液。将所述光反应液置入所述光反应器的外套中，再加入滤光冷阱I和光源500瓦高压汞灯。外套接通氮气，开通冷阱I的冷凝水，调整氮气气体流量，使外套中的光反应液鼓泡均匀。光反应液除气30分钟后，开启高压汞灯，光照13分钟，关闭高压汞灯，终止光反应。

体系中各个产物的含量(HPLC面积百分含量)：预VD2(33.3％)，光甾醇(2.3％)，VD2(0％)，速甾醇(10.2％)，麦角固醇(54.2％)。

(2)第二次光化学反应

将光反应器中的滤光冷阱I置换为滤光冷阱II，光源为1000瓦高压汞灯，持续向光反应器中通入氩气气体、冷凝水，再次开启高压汞灯，光照50分钟，关闭高压汞灯，终止第二次光化学反应，制备第二混合物。

体系中各个产物的含量(HPLC面积百分含量)：预VD2(36.8％)，光甾醇(3.6％)，VD2(0.2％)，速甾醇(4.8％)，麦角固醇(54.6％)。

(3)重结晶回收麦角固醇

将步骤(2)中所述第二混合物除去溶剂正己烷。加入60毫升乙醇，超声，使体系混合均匀。将该体系置于-10℃的冰箱中6小时。过滤，滤饼为13.60克麦角固醇，可直接用于新一轮的光照反应。滤液减压旋除乙醇后用于后续反应。

滤液中各个产物的含量(HPLC面积百分含量)：预VD2(74.0％)，光甾醇(7.0％)，VD2(9.1％)，速甾醇(9.1％)，麦角固醇(0.8％)。

(4)热异构化反应制备粗品VD2

步骤(3)中的滤液减压旋除溶剂乙醇后加入10毫克2,6-二叔丁基-对甲基苯酚，加入25毫升石油醚，在60℃的条件下搅拌6个小时。将温度降至40℃，继续保温10小时。终止反应，减压旋除溶剂石油醚，得到6.40克树脂状粗品 VD2。粗品VD2中VD2的摩尔百分含量为63.4％。

粗品VD2中各个组分的含量(HPLC面积百分含量)：预VD2(1.9％)，光甾醇(3.5％)，VD2(90.0％)，速甾醇(4.2％)，麦角固醇(0.4％)。

(5)酯化反应制备VD2酯

步骤(4)中得到的粗品VD2中加入40毫升乙酸乙酯，加入2.0克三乙胺，3.6克3,5-二硝基苯甲酰氯，室温下搅拌0.5小时，终止反应。将产物溶液洗涤至中性，减压旋除溶剂，再向产物中加入45毫升丙酮，在-5℃的条件下重结晶。过滤，得到5.6克晶体VD2酯。

(6)皂化反应制备晶体VD2

向5.6克晶体VD2酯中加入80毫升等比例的乙醇和环己烷的混合溶液，加入2.8克氢氧化钾，40℃条件下搅拌2小时。终止反应，洗涤产物溶液后减压旋除溶剂，得到3.20克乳白色VD2固体粉末。向3.20克乳白色VD2固体粉末中加入15毫升甲醇，超声溶解后置于-5℃的条件下重结晶。过滤，得到2.72克白色针状晶体VD2，纯度大于99％。

上述各个反应步骤均在氩气气体保护下进行。

实施例4

(1)麦角固醇光照反应(第一次光化学反应)

20克麦角固醇和10毫克2,6-二叔丁基-对甲基苯酚溶入500毫升2-甲基四氢呋喃中，在45℃水浴中加热溶解，配制成光反应液；将所述光反应液置入所述光反应器的外套中，再加入滤光冷阱I和光源500瓦高压汞灯。外套接通氮气，开通冷阱I的冷凝水，调整氮气气体流量，使外套中的光反应液鼓泡均匀。光反应液除气30分钟后，开启高压汞灯，光照20分钟，关闭高压汞灯，终止光反应，制备第一混合物。

第一混合物中各个产物的含量(HPLC面积百分含量)：预VD2(37.3％)，光甾醇(2.4％)，VD2(0％)速甾醇(11.2％)，麦角固醇(49.1％)。

(2)第二次光化学反应

将光反应器中的滤光冷阱I置换为滤光冷阱II和500瓦高压汞灯，持续向光反应器中通入高纯氩气气体、冷凝水，再次开启高压汞灯，光照60分钟，关闭高压汞灯，终止第二次光反应，制备第二混合物。

第二混合物中各个产物的含量(HPLC面积百分含量)：预VD2(40.6％)，光甾醇(3.8％)，VD2(0.2％)速甾醇(4.8％)，麦角固醇(50.6％)。

(3)重结晶回收麦角固醇

将步骤(2)中所述第二混合物除去溶剂2-甲基四氢呋喃。加入60毫升乙醇，超声，使体系混合均匀。将该体系置于-20℃的冰箱中6小时。过滤，滤饼为13.87 克麦角固醇，可直接用于新一轮的光照反应。滤液减压旋除乙醇后用于后续反应。

滤液中各组分的含量(HPLC面积百分含量)：预VD2(71.4％)，光甾醇(7.1％)，VD2(12.6％)，速甾醇(8.4％)，麦角固醇(0.5％)。

(4)热异构化反应制备粗品VD2

步骤(3)中的滤液减压旋除溶剂甲醇后加入10毫克2,6-二叔丁基-对甲基苯酚，加入25毫升乙酸乙酯，在75℃的条件下搅拌5个小时。将温度降至40℃，继续保温8小时。终止反应，减压旋除溶剂乙酸乙酯，得到6.13克树脂状粗品 VD2。粗品VD2中VD2的摩尔百分含量为62.8％。

粗品VD2中各个组分的含量(HPLC面积百分含量)：预VD2(0.9％)，光甾醇(3.3％)，VD2(91.9％)，速甾醇(3.4％)，麦角固醇(0.5％)。

(5)酯化反应制备VD2酯

步骤(4)中得到的粗品VD2中加入40毫升乙酸乙酯，加入2.0克三乙胺， 3.6克3,5-二硝基苯甲酰氯，室温下搅拌0.5小时，终止反应。将产物溶液洗涤至中性，减压旋除溶剂，再向产物中加入45毫升丙酮，在-5℃的条件下重结晶。过滤，得到5.32克晶体VD2酯。

(6)皂化反应制备晶体VD2

向5.32克晶体VD2酯中加入80毫升等比例的乙醇和环己烷的混合溶液，加入3.4克乙醇钠，40℃条件下搅拌2小时。终止反应，洗涤产物溶液后减压旋除溶剂，得到3.45克乳白色VD2固体粉末。向3.45克乳白色VD2固体粉末中加入18毫升甲酸甲酯，超声溶解后置于-5℃的条件下重结晶。过滤，得到3.09 克白色针状晶体VD2，纯度大于99％。

上述各个反应步骤均在高纯氩气气体保护下进行。

以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种双滤光技术制备维生素D2的方法，其特征在于，包括：

(1)第一次光化学反应

将麦角固醇溶液加入配备滤光冷阱I的内浸鼓泡式双滤光光化学反应器中，进行第一次光化学反应，得到第一混合物；

(2)第二次光化学反应

将上述光化学反应器中的滤光冷阱I置换为滤光冷阱II，进行第二次光照，得到第二混合物；

(3)分离第二混合物中的原料麦角固醇；

(4)将步骤(3)分离后的产物在加热条件下进行热异构化反应，得到维生素D2(VD2)。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括将所得到的VD2进行纯化的方法，所述方法包括：

(5)将步骤(4)中得到的VD2进行酯化反应，得到VD2酯；

(6)将步骤(5)中得到的VD2酯在碱性条件下进行皂化反应，再重结晶，得到晶体VD2。

优选地，所述内浸鼓泡式双滤光反应器由三部分组成，由内到外分别是光源、冷阱、外套；光反应器配备两套具有滤光功能的冷阱，分别为滤光冷阱I和滤光冷阱II。

优选地，所述光源为500瓦或者1000瓦的高压汞灯。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述滤光冷阱I为石英玻璃材质，能够透过280纳米以下波段的光；所述滤光冷阱II为硼硅玻璃，能够滤除280纳米以下波段的光；所述冷阱为夹套式，并设置有冷却水的进出口，夹套内可通冷却水。

优选地，所述外套的材质为硼硅玻璃，用于装载冷阱和光源，同时也是光化学反应液的容器；外套的底部设置有惰性气体的入口，外套的上部设置有惰性气体的出口。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，在麦角固醇溶液中还含有抗氧剂；抗氧剂与麦角固醇的摩尔比为1:500～1:2000；

优选地，步骤(1)中，将麦角固醇溶于非极性或者中等极性溶剂中，形成麦角固醇溶液；

优选地，步骤(1)、(2)中，所述光反应均在惰性气体保护下进行；所述惰性气体为氮气、氩气中的至少一种；所述第一次光反应的光照时间优选为8～20分钟；所述第二次光反应的光照时间为光照时间优选20～60分钟。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述方法具体为：将步骤(2)中所述第二混合物除去溶剂，然后加入极性溶剂，重结晶(例如置于-20～-5℃的条件下重结晶)，未反应的原料麦角固醇沉淀出来，过滤，得固体麦角固醇。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，将步骤(3)中除去原料麦角固醇后的产物溶于非极性或者中等极性的溶剂，加热进行反应。加热温度优选为60～90℃，加热时间优选为3～6小时；

优选地，在上述加热体系中加入抗氧剂，抗氧剂与步骤(3)中除去原料麦角固醇后的产物的摩尔浓度比为1:500～1:2000。

7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(5)中，所述酯化反应包括：将步骤(4)中得到的VD2与三乙胺、3,5-二硝基苯甲酰氯进行反应，得到VD2酯。

8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(6)中，所述皂化反应为：将VD2酯在强碱下进行反应，得到VD2；所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠中的至少一种。

9.根据权利要求4-6任一项所述的方法，其特征在于，所述非极性溶剂为石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷中的至少一种；所述中等极性溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、甲酸甲酯中的至少一种；所述极性溶剂选自甲醇、乙醇中的至少一种。

10.根据权利要求4-6任一项所述的方法，其特征在于，所述抗氧剂为2,6-二叔丁基-对甲苯酚、2,6-二叔丁基-对甲氧基苯酚中的至少一种。

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