CN114213301B - 一种维生素d3的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种维生素D3的制备方法，该方法以化合物A为底物，依次经光化反应、热异构反应、结晶和水解反应，得到维生素D3；其中，化合物A具有以下式I结构：其中，Rb为 中的一种，Ra为供电子基团；光照条件为紫外光照射。使用本发明的方法制备维生素D3，无需使用柱层析即可制得高纯度维生素D3结晶，适用于大规模生产，而且收率高，可控性强。

Description

一种维生素D3的制备方法
技术领域
本发明涉及维生素D3制备技术领域，更具体地，涉及一种维生素D3的制备方法。
背景技术
维生素D3属于小品种维生素，它可提高机体对钙、磷的吸收，促进机体生长，被用做饲料或食品添加剂。
维生素D3主要由存在于人类或动物的皮肤、血液、神经和脂肪组织中的7-脱氢胆固醇在紫外线照射下生成。维生素D3有以下生理功能：1.提高机体对钙、磷的吸收，使血浆钙和血浆磷的水平达到饱和程度；2.促进生长和骨骼钙化，促进牙齿健全；3.通过长臂增加磷的吸收，并通过肾小管增加磷的再吸收；4.维持血液中柠檬酸盐的正常水平；5.防止氨基酸通过肾脏损失。近年来，对饲料维生素D3的研究有了进一步的认识，逐渐发现饲料维生素D3除具有经典的钙磷调节作用以外，还参与了调节许多细胞的代谢过程，对机体的免疫功能、生殖等方面均有着十分重要的意义。
如图1所示，目前工业上生产维生素D3是通过7-脱氢胆固醇经高压汞灯照射进行光化反应，得到含有预维生素D3，然后经热异构后得到主要成分为维生素D3，因光化反应过程中容易生成难分离的亮甾醇和速甾醇，经热异构后得到的是主要含维生素D3和速甾醇、亮甾醇的光化油，需将含维生素D3和速甾醇、亮甾醇的光化油经柱层析、结晶，但该方法设备投资大，固废产生多，溶剂使用量大，受处理设备的限制，难于推广应用于工业化生产。
发明内容
基于现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供了一种维生素D3的制备方法，该方法无需使用柱层析即可制得高纯度维生素D3结晶，适用于大规模生产，而且收率高，可控性强。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
以化合物A为底物，依次经光化反应、热异构反应、结晶和水解反应，得到维生素D3；其中，化合物A具有以下式I结构：
其中，Rb为 中的一种，其中，Ra为供电子基团；光照条件为紫外光照射。
具体地，所述供电子基团包括但不限于-NR2、-NHR、-NH2、-OH、-OR、-NHCOR、-OCOR，其中，R为不掺杂的烷基、烯烃基、或者N、O、S中至少一种元素掺杂的烷基、烯烃基中的一种。
在一些实施方式中，所述紫外光的光源为高压汞灯；功率300w～20kw，紫外光波长：260～325nm。
具体地，包括以下步骤：
S1、配制化合物A溶液，在10～20℃下进行光化反应，得到化合物B；
S2、所述化合物B在真空度-0.08～-0.095MPa、温度为50～80℃的条件下进行热异构反应，得到含化合物C的光化油；
S3、将所述光化油与有机溶剂混合，升温溶解，然后以0.1～1.0℃/min的速率降温，有固体析出；
S4、将析出的固体溶解于甲醇中，然后加入甲醇钠，进行水解反应，得到维生素D3；
所述化合物B的结构为：所述化合物C的结构为：
在一些实施方式中，步骤S2中，光化反应过程中，以20～60ml/min的速度加入化合物A溶液。
在一些实施方式中，还包括以下步骤：
S5、水解反应后，加入水、二氯甲烷进行萃取分液，得到的有机相用水洗涤后加入无水硫酸钠干燥除水，浓缩至干，加入甲酸甲酯溶解，-15℃以下冷冻结晶，固液分离，得到维生素D3结晶。经本方案得到的维生素D3结晶纯度高达98％以上。
在一些实施方式中，所述紫外光波长为290nm～325nm；优选为300～310nm。
在一些实施方式中，所述化合物A溶液的浓度为1～3wt％。
在一些实施方式中，所述化合物A溶液的配制方法为：将所述化合物A溶于溶剂中，所述溶剂为乙酸乙酯和甲醇或者乙酸乙酯和乙醇的混合溶液。
在一些实施方式中，所述乙酸乙酯与所述甲醇或乙醇的体积比为1：1～5。
本申请的上述任一实施方案中，所述化合物A可采用现有公开的任意方案制备而成，也可由7-脱氢胆固醇与具有Rb基团的卤化物发生酯化反应制成。
在一些实施方式中，所述化合物A的制备方法为：
将7-脱氢胆固醇溶解于二氯甲烷中，然后加入具有Rb基团的卤化物，边搅拌边滴加三乙胺，接着加入DMAP，在氮气保护下进行反应，得到所述化合物A。
在一些实施方式中，在氮气保护、20～60℃的条件下进行反应得到所述化合物A。
在一些实施方式中，所述化合物A的制备还包括以下步骤：
反应完成后，得到的溶液依次用盐酸溶液和水分别洗涤分液，有机相用无水硫酸镁脱水后，浓缩，再加入甲醇置换二氯甲烷，置换完成后，-15℃以下冷冻，固液分离，得到化合物A固体。
相较于现有技术，本发明的有益效果如下：
本发明以在3位接有苯环或萘环的7-脱氢胆固醇酯化物(化合物A)作为底物，依次经光化反应、热异构反应、结晶提纯和水解反应，得到维生素D3。一方面，如图2，由于光化反应采用的高压汞灯光谱很宽，含有对本发明反应不利的波长，使在光化反应过程中生成的化合物B在光照条件下生成亮甾醇中间体和速甾醇中间体，利用苯环或萘环在深紫外区有吸收，可吸收深紫外区的紫外光线，使反应体系中不利于保持预维生素D3(即化合物B)反应平衡的光线减少，以调整光化反应的反应平衡，使反应平衡向生成化合物B的方向移动，从而使光化反应中的预维生素D3的比例达到最大。另一方面，直接将含有苯环或萘环的7-脱氢胆固醇酯化物进行光化后进行热异构反应，得到的中间体产物直接先低温结晶再水解，可获得维生素D3，经发明人实验，热异构反应后得到的带苯环或萘环的中间体可通过低温结晶与其他杂质进行分离，避免了传统方法中7-脱氢胆固醇经光化反应、热异构后得到的维生素D3与速甾醇和亮甾醇的分离困难的问题。
使用本发明的方法制备维生素D3，收率高，经热异构反应后得到的光化油中中间体产物(化合物C)的含量可达60～65％，经结晶、水解、再结晶后，得到的维生素D3结晶体纯度高，可达98％以上；维生素D3结晶摩尔收率可达42％～47％。另外，本发明无需经过柱层析分离可得到维生素D3，制备过程反应条件可控，适用于工业化生产。
附图说明
图1为现有技术中7-脱氢胆固醇的光化反应过程；
图2为本申请的化合物A经反应得到化合物C的反应过程。
具体实施方式
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
实施例1
一种维生素D3的制备方法，包括以下步骤：
1)3-苯甲酸酯-7-脱氢胆固醇(化合物A)的制备：将100g的7-脱氢胆固醇加入2L的三口烧瓶中，加入1L的二氯甲烷搅拌溶解，然后加入1.1倍7-脱氢胆固醇摩尔量的苯甲酰氯(40.2g)，搅拌均匀后，滴加1.2倍7-脱氢胆固醇摩尔量的三乙胺(31.2g)；滴加完毕后，加入3.2g的DMAP，在氮气保护下，室温下(25℃±2℃)搅拌进行反应，反应4h后，取样进行TLC监测，反应完成后，用0.01M的稀盐酸洗涤分液两次，纯水洗涤一次，有机相用无水硫酸钠100g干燥，室温下减压浓缩至原混合溶液体积的1/3，再在浓缩液中加入300ml甲醇置换二氯甲烷，有固体析出，-15℃冷冻保温4h，抽滤，烘干，得固体120g，得到的固体为3-苯甲酸酯-7-脱氢胆固醇；
2)光化反应：将300g的3-苯甲酸酯-7-脱氢胆固醇按1.5wt％浓度溶解在由6L乙酸乙酯+6L甲醇混合得到的溶剂中，得到3-苯甲酸酯-7-脱氢胆固醇溶液；开启光化学反应器冷却器，氮气，高压汞灯(500w，紫外光波长260～325nm)，在室温下以50ml/min的速度加入3-苯甲酸酯-7-脱氢胆固醇溶液进行光化学反应，收集光化学反应液，HPLC检测转化率在20％左右，在30℃以下进行减压浓缩至反应液总体积的1/3，-15℃下保温4h，抽滤，减压烘干，得3-苯甲酸酯-7-脱氢胆固醇原料195g左右，滤液进一步浓缩至总体积的1/20，-15度下保温6h，抽滤，减压烘干，再得3-苯甲酸酯-7-脱氢胆固醇原料30g左右。
3)热异构反应：将上述第二次浓缩并抽滤后得到的滤液浓缩至干，在真空度-0.08～-0.095MPa、60-80℃下保温2h，进行热异构反应，反应完成后，得约75g含化合物C的光化油；
4)第一次结晶：向热异构完成后的光化油中加入6倍体积的丙酮450ml，50℃加热搅拌溶解，再滴加纯水150ml，搅拌均匀后，缓慢降至室温，降温速度小于0.5℃/min,有固体析出，此为维生素D3酯化物(化合物C)结晶，进一步降温至-10℃后，保温4h，抽滤，得维生素D3酯化物晶体40g；
5)水解及第二次结晶：将维生素D3酯化物晶体溶于200ml甲醇(5V)中，加入1.5摩尔当量的甲醇钠6.6g，40℃下搅水解，水解完成后，加入200ml纯水、400ml二氯甲烷进行萃取分液，分液得到的二氯甲烷溶液再次分别用150ml纯水洗涤分液两次后，加入无水硫酸钠干燥除水，浓缩至干，加入10倍体积(300ml)的甲酸甲酯搅拌溶解，-15℃下冷冻结晶，抽滤，得维生素D3结晶25g，经检测，得到的维生素D3结晶纯度为98％；维生素D3摩尔收率42％。
实施例2
一种维生素D3的制备方法，包括以下步骤：
1)3-1-萘甲酸酯-7-脱氢胆固醇(化合物A)的制备：将100g的7-脱氢胆固醇投入到2L的三口烧瓶中，加入1L的二氯甲烷搅拌溶解，然后加入1.5倍7-脱氢胆固醇摩尔量的1-萘甲酰氯(74g)，搅拌均匀后，滴加1.6倍7-脱氢胆固醇摩尔量的三乙胺(41.6g)；滴加完毕后，加入4.8g的DMAP，在氮气保护、35℃温度下搅拌进行反应，反应6h后，取样进行TLC监测，反应完成后，用0.01M的稀盐酸300ml洗涤分液两次，纯水300ml洗涤一次，有机相用无水硫酸钠100g干燥，室温下减压浓缩至约200ml，加入约400ml甲醇置换二氯甲烷，有固体析出，-15℃冷冻保温4h，抽滤，烘干，得固体126g，所得固体为3-1-萘甲酸酯-7-脱氢胆固醇(化合物A)；
2)光化反应：将300g的3-1-萘甲酸酯-7-脱氢胆固醇按2.5wt％浓度溶解在由6L乙酸乙酯+6L甲醇混合得到的溶剂中，得到3-1-萘甲酸酯-7-脱氢胆固醇溶液；开启光化学反应器冷却器、氮气、高压汞灯(500w，紫外光波长300～310nm)，在室温下以40ml/min的速度加入3-1-萘甲酸酯-7-脱氢胆固醇溶液进行光化学反应，收集光化学反应液，HPLC检测转化率在18％左右，在30℃以下进行减压浓缩至反应液总体积的约1/3，-15℃下保温4h，抽滤，减压烘干，得3-1-萘甲酸酯，7-脱氢胆固醇原料215g左右，滤液进一步浓缩至总体积的1/20，-15℃下保温6h，抽滤，减压烘干，得3-1-萘甲酸酯-7-脱氢胆固醇原料24g左右；
3)热异构反应：将上述第二次浓缩并抽滤后得到的滤液浓缩至干，在真空度-0.08～-0.095MPa、70℃温度下保温2h，进行热异构反应，得约61g含维生素D3酯化物(化合物C)的光化油；
4)第一次结晶：向热异构完成后的光化油中加入6倍体积的丙酮(360ml)，50℃加热搅拌溶解，滴加2倍体积的纯水(120ml)，搅拌均匀后，缓慢降至室温，降温速度0.2℃/min，有固体析出，该固体为维生素D3酯化物结晶，进一步以0.2℃/min的速度降温至-10℃后，保温4h，抽滤，得维生素D3酯化物晶体36g；
5)水解及第二次结晶：将上述维生素D3酯化物晶体溶于200ml甲醇中，加入1.5摩尔当量的甲醇钠5.4g，40℃下搅水解，水解完成后，加入200ml纯水和二氯甲烷400ml萃取分液，分液得到的二氯甲烷溶液(有机相)再次用纯水150ml洗涤分液两次后，加入无水硫酸钠干燥除水，浓缩至干，再加入10倍体积的甲酸甲酯(250ml)搅拌溶解，-15℃下冷冻结晶，抽滤，得维生素D3结晶20.6g；经检测，所得维生素D3结晶体纯度99.3％；维生素D3摩尔收率47％。
实施例3
一种维生素D3的制备方法，包括以下步骤：
1)3-2-萘甲酸酯-7-脱氢胆固醇(化合物A)的制备：将100g的7-脱氢胆固醇投入到2L的三口烧瓶中，加入约1L的二氯甲烷搅拌溶解，然后加入1.5倍7-脱氢胆固醇摩尔量的2-萘甲酰氯(74g)，搅拌均匀后，滴加1.6倍7-脱氢胆固醇摩尔量的三乙胺(41.6g)；滴加完毕后，加入4.8g的DMAP，在氮气保护、35℃条件下搅拌反应，反应6h后，取样进行TLC监测，反应完成后，用0.01M的稀盐酸300ml洗涤分液两次，纯水300ml洗涤一次，有机相用无水硫酸钠100g干燥，室温下减压浓缩至200ml，加入400ml甲醇置换二氯甲烷，有固体析出，-15℃冷冻保温4h，抽滤，烘干，得固体124g，该固体为3-2-萘甲酸酯-7-脱氢胆固醇(化合物A)；
2)光化反应：将300g的3-2-萘甲酸酯-7-脱氢胆固醇按3wt％浓度溶解在由6L乙酸乙酯+6L甲醇混合得到的溶剂中，得到3-2-萘甲酸酯-7-脱氢胆固醇溶液；开启光化学反应器冷却器、氮气、高压汞灯(500w，紫外光波长295～325nm)，在室温下以40ml/min的速度加入3-2-萘甲酸酯-7-脱氢胆固醇溶液进行光化学反应，收集光化学反应液，HPLC检测转化率在18％左右，在30℃以下进行减压浓缩，至反应液总体积的1/3，-15℃下保温4h，抽滤，减压烘干，得3-2-萘甲酸酯-7-脱氢胆固醇原料215g左右，滤液进一步浓缩至总体积的1/20，-15℃下保温6h，抽滤，减压烘干，得3-2-萘甲酸酯-7-脱氢胆固醇原料24g左右；
3)热异构反应：将上述第二次浓缩并抽滤后所得滤液浓缩至干，在真空度-0.08～-0.095MPa、60-80℃下保温2h，进行热异构反应，得约61g维生素D3酯化物(化合物C)光化油；
4)第一次结晶：向热异构完成后的光化油中加入6倍体积的丙酮(360ml)，50℃加热搅拌溶解，滴加2倍体积的纯水(120ml)，搅拌均匀后，缓慢降至室温，降温速度0.3℃/min，有固体析出，此固体为维生素D3酯化物结晶，进一步降温至-10℃后，保温4h，抽滤，得维生素D3酯化物晶体31.7g；
5)水解及第二次结晶：将上述维生素D3酯化物晶体溶于200ml甲醇中，加入1.5摩尔当量的甲醇钠5.4g，40℃下搅水解，水解完成后，加入200ml纯水和二氯甲烷400ml萃取分液，分液得到的二氯甲烷溶液(有机相)再次用纯水150ml洗涤分液两次后，加入无水硫酸钠干燥除水，浓缩至干，加入10倍体积的甲酸甲酯(250ml)搅拌溶解，-15℃下冷冻结晶，抽滤，得维生素D3结晶18.1g；经检测，得到的维生素D3结晶体纯度99.2％，维生素D3摩尔收率42％。
实施例4
一种维生素D3的制备方法，包括以下步骤：
1)3-对羟基苯甲酸酯-7-脱氢胆固醇(化合物A)的制备：将100g的7-脱氢胆固醇投入到2L的三口烧瓶中，加入约1L的二氯甲烷搅拌溶解，然后加入1.5倍7-脱氢胆固醇摩尔量的对羟基苯甲酰氯(61g)，搅拌均匀后，滴加1.6倍7-脱氢胆固醇摩尔量的三乙胺(41.6g)；滴加完毕后，加入4.8g的DMAP，在氮气保护、40℃条件下搅拌反应，反应6h后，取样进行TLC监测，反应完成后，用0.01M的稀盐酸300ml洗涤分液两次，纯水300ml洗涤一次，有机相用无水硫酸钠100g干燥，室温下减压浓缩至200ml，加入400ml甲醇置换二氯甲烷，有固体析出，-15℃冷冻保温4h，抽滤，烘干，得固体112g，该固体为3-对羟基苯甲酸酯-7-脱氢胆固醇(化合物A)；
2)光化反应：将300g的3-对羟基苯甲酸酯-7-脱氢胆固醇按3wt％浓度溶解在由6L乙酸乙酯+6L甲醇混合得到的溶剂中，得到3-对羟基苯甲酸酯-7-脱氢胆固醇溶液；开启光化学反应器冷却器、氮气、高压汞灯(500w，紫外光波长295～325nm)，在室温下以50ml/min的速度加入3-对羟基苯甲酸酯-7-脱氢胆固醇溶液进行光化学反应，收集光化学反应液，HPLC检测转化率在19％左右，在30℃以下进行减压浓缩，至反应液总体积的1/3，-15℃下保温4h，抽滤，减压烘干，得3-对羟基苯甲酸酯-7-脱氢胆固醇原料208g左右，滤液进一步浓缩至总体积的1/20，-15℃下保温6h，抽滤，减压烘干，得3-对羟基苯甲酸酯-7-脱氢胆固醇原料24g左右；
3)热异构反应：将上述第二次浓缩并抽滤后所得滤液浓缩至干，在真空度-0.08～-0.095MPa、60-80℃下保温2h，进行热异构反应，得约56g维生素D3酯化物(化合物C)光化油；
4)第一次结晶：向热异构完成后的光化油中加入6倍体积的丙酮(360ml)，50℃加热搅拌溶解，滴加2倍体积的纯水(120ml)，搅拌均匀后，缓慢降至室温，降温速度0.2℃/min，有固体析出，此固体为维生素D3酯化物结晶，进一步降温至-10℃后，保温4h，抽滤，得维生素D3酯化物晶体29.8g；
5)水解及第二次结晶：将上述维生素D3酯化物晶体溶于200ml甲醇中，加入1.5摩尔当量的甲醇钠5.4g，40℃下搅水解，水解完成后，加入200ml纯水和二氯甲烷400ml萃取分液，分液得到的二氯甲烷溶液(有机相)再次用纯水150ml洗涤分液两次后，加入无水硫酸钠干燥除水，浓缩至干，加入10倍体积的甲酸甲酯(250ml)搅拌溶解，-15℃下冷冻结晶，抽滤，得维生素D3结晶18.1g；经检测，得到的维生素D3结晶体纯度99.2％，维生素D3摩尔收率42％。
综上所述，采用本申请的方法制备得到维生素D3，可控性和可操作性强，且收率高；并且得到的维生素D3纯度高，适用于维生素D3的批量化生产。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (8)

1.一种维生素D3的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、配制化合物A溶液，在10～20℃下进行光化反应，得到化合物B；
S2、所述化合物B在真空度-0.08～-0.095MPa、温度为50～80℃的条件下进行热异构反应，得到含化合物C的光化油；
S3、将所述光化油与有机溶剂混合，升温溶解，然后以0.1～1.0℃/min的速率降温，有固体析出；
S4、将析出的固体溶解于甲醇中，然后加入甲醇钠，进行水解反应，得到维生素D3；
所述化合物由7-脱氢胆固醇与具有Rb基团的卤化物发生酯化反应制成；
其中，化合物A具有以下式I结构：
化合物B具有以下式II结构：
化合物C具有以下式III结构：
其中，Rb为 中的一种；
所述具有Rb基团的卤化物为苯甲酰氯、对羟基苯甲酰氯、1-萘甲酰氯、2-萘甲酰氯中的一种；
光照条件为紫外光照射；所述紫外光波长为260～325nm。
2.根据权利要求1所述的维生素D3的制备方法，其特征在于，所述紫外光光源为高压汞灯。
3.根据权利要求1所述的维生素D3的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：
S5、水解反应后，加入水、二氯甲烷进行萃取分液，得到的有机相用水洗涤后加入无水硫酸钠干燥除水，浓缩至干，加入甲酸甲酯溶解，-15℃以下冷冻结晶，固液分离，得到维生素D3结晶。
4.根据权利要求1所述的维生素D3的制备方法，其特征在于，所述化合物A溶液的浓度为1～3wt％。
5.根据权利要求1所述的维生素D3的制备方法，其特征在于，所述化合物A溶液的配制方法为：将所述化合物A溶于溶剂中，所述溶剂为乙酸乙酯和甲醇或者乙酸乙酯和乙醇的混合溶液。
6.根据权利要求5所述的维生素D3的制备方法，其特征在于，所述乙酸乙酯与所述甲醇或乙醇的体积比为1：1～5。
7.根据权利要求1-6任一项所述的维生素D3的制备方法，其特征在于，所述化合物A的制备方法为：
将7-脱氢胆固醇溶解于二氯甲烷中，然后加入具有Rb基团的卤化物，边搅拌边滴加三乙胺，接着加入DMAP，在氮气保护下进行反应，得到所述化合物A。
8.根据权利要求7所述的维生素D3的制备方法，其特征在于，所述化合物A的制备还包括以下步骤：
反应完成后，得到的溶液依次用盐酸溶液和水分别洗涤分液，有机相用无水硫酸镁脱水后，浓缩，再加入甲醇置换二氯甲烷，置换完成后，-15℃以下冷冻，固液分离，得到化合物A固体。
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