CN112079742B - 一种连续反应制备利多卡因的方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种连续反应制备利多卡因的方法。本发明采用“连续反应”的方法，无需进行中间体氯乙酰‑2,6‑二甲基苯胺的析晶、分离、提纯等处理及烘干过程，可以直接得到利多卡因成品，摩尔收率93%以上。简化了工艺操作，溶剂回收套用，降低了污水排放量，降低了生产成本，实现了节能降耗，工艺绿色环保。

Description

一种连续反应制备利多卡因的方法

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种连续反应制备利多卡因的方法。

背景技术

利多卡因，化学名称：N-(2，6-二甲苯基）-2-( 二乙氨基）乙酰胺，英文名称：Lidocaine。利多卡因是医用临床常用的局部麻药，1963年用于治疗心率失常，是目前防治急性心肌梗死及各种心脏病并发快速室性心律失常药物，是急性心肌梗死的室性早搏，室性心动过速及室性震颤的首选药。

目前现有技术中利多卡因的合成方法主要有：

专利CN102070483A中公开了一种制备利多卡因的方法，其中涉及到一锅法制备利多卡因，其具体内容为：在5000mL三口瓶中加入305g 2，6-二甲基苯胺，用2000mL丙酮做溶剂，再加入700g碳酸钾，机械搅拌均匀后缓慢滴加230mL氯乙酰氯(1.5h滴完)，室温(35℃)下搅拌反应3h，TLC点板(用石油醚∶乙酸乙酯(V/V)＝3∶1做展开剂)显示反应完全；然后滴加550g二乙胺，搅拌均匀后回流反应8h，TLC监测(展开剂同上)显示反应完全；反应液抽滤，滤液在40℃温度下减压除去溶剂，得浅黄色固体，然后用石油醚重结晶二次，制得482g白色利多卡因晶体，总收率为82％，熔点为68.0～69.0℃，含量为99.75％。该技术方案主要存在如下缺陷：（1）该方法中采用丙酮做溶剂制备利多卡因，下步反应中和二乙胺反应，溶剂不能实现回收和套用。（2）该方法中采用石油醚重结晶二次，导致原料成本较高。（3）该方法中采用一锅法制备利多卡因，其收率仅为82%，收率比较低。（4）反应中没有水洗彻底除去无机盐的过程，会导致残渣超标。

专利CN105294477A公开了一种盐酸利多卡因的制备方法。所述制备方法采用2,6-二甲酚为原料，采用Pd/C为主催化剂，2,6-二甲基环己酮为助催化剂，高温下用氨水进行液相胺化得到中间体2,6-二甲基苯胺；再采用甲醇钠、2,6-二甲基苯胺和N,N-二乙氨基乙酸甲酯为原料，于90-95℃反应，边反应边蒸馏去除甲醇直至其无甲醇蒸出后，继续反应30min，冷却至室温，加入二氯乙烷，经水洗、静置分层后，有机层即为利多卡因的二氯乙烷溶液；向利多卡因的二氯乙烷溶液中加入盐酸，再以氯化氢调节pH为3.5-4，加入活性炭回流20-40min，过滤，滤液经浓缩，冷却结晶，干燥，得盐酸利多卡因。该方法中存在如下缺陷：（1）使用的原料N,N-二乙氨基乙酸甲酯和5%Pd/C为主催化剂价格昂贵，其中钯炭价格较高达40000元/kg；导致生产的原料成本很高。（2）Pd/C为主催化剂，2,6-二甲基环己酮为助催化剂，高温下用氨水反应；185℃反应6小时，反应温度高需要油浴加热，不适合大规模生产。（3）因为N,N-二乙氨基乙酸甲酯投料过量，故蒸馏回收的甲醇不能实现套用；另外，总收率84~88%偏低。

文献J. Comb. Chem., 5(6)，860-868；2003中以2,6-二甲基苯胺和溴代乙酸反应在缩合剂下与二乙胺制备利多卡因。该方法使用溴代乙酸和缩合剂等原料不易得，收率低，只有40%，不适合工业化生产。

专利CN105566148A中以2,6-二甲基苯胺为原料，冰浴下滴加氯乙酰氯，因为反应体系中有水的存在，氯乙酰氯会部分降解使2,6-二甲基苯胺反应不完全，剩余较多，该方法的操作过程复杂，中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺需要分离，收率较低，成本较高，纯度低，不适合工业化生产。

专利CN111253273A公开了一种不加额外碱的制备利多卡因中间体α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺和利多卡因的方法。该方法为：2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯进行氯乙酰化反应生成α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺过程中，以烷烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂中的一种或两种以上的混合溶液为有机溶剂。由于不加额外碱能减少分离过程，可应用到一锅反应直接制备利多卡因，即2,6-二甲基苯胺、氯乙酰氯与二乙胺直接反应得到利多卡因。该申请的说明书中提到了一锅法中，可以直接将二乙胺加入2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯反应后得到的含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液中进行反应，经分离纯化即可得到利多卡因。该方法和二乙胺反应中，虽然没有加入额外碱，但是二乙胺同时为反应物、溶剂、缚酸剂使用，在30℃的反应温度下反应溶液非常粘稠，中间体α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺转化不完全，难以实现工业化生产。

专利CN110938012A公开了一种制备利多卡因的方法，所述制备方法包括以下步骤：(1)采用2,6-二甲基硝基苯为原料，Pd/C为催化剂，甲醇作为溶剂，常温常压下与氢气进行还原反应，得到中间体2,6-二甲基苯胺；(2)将得到的中间体2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯在碳酸钾的存在下反应，二氯甲烷为溶剂，制得中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺；(3)将得到的中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺与二乙胺反应，正己烷为溶剂，回流至反应完全，水洗降温后得到利多卡因。该方法中，中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺需要分离，过程操作繁琐，用到价格昂贵、易挥发的溶剂正己烷，总收率约82%，收率较低，成本高，不适合工业化生产。

发明内容

为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种连续反应制备利多卡因的方法。该方法适用于工业化大生产制备利多卡因。

本发明是通过下述的技术方案来实现的：

一种连续反应制备利多卡因的方法，包括下述的步骤：

将2,6-二甲基苯胺和有机溶剂加入到反应釜中搅拌，滴加氯乙酰氯，1.5-2小时滴加完毕，然后加热升温至40-110℃至2,6-二甲基苯胺反应完全；反应完毕后体系中加入缚酸剂、催化剂的水溶液，加入二乙胺，升温50-110℃至中间体反应完毕；然后降温，静置，分出水层，有机溶剂层用稀盐酸调pH至1.0-5.0，再次分出水层，水层加入活性炭于25℃左右搅拌脱色；过滤，滤液用氢氧化钠溶液调pH=8.0-12.0；降温至0-10℃搅拌析晶，即得。

所述有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等其中的一种或多种，优选为甲苯。

所述2,6-二甲基苯胺与有机溶剂的质量比为1：0.5-10。优选的，所述2,6-二甲基苯胺与有机溶剂的质量比为1：3-5。

所述2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯的摩尔比为1：1.0-3.0，优选为1：1.1-1.3。

所述2,6-二甲基苯胺与二乙胺的摩尔比为1：1.0-5.0，优选1：1.2-2。

所述缚酸剂为碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，二乙胺、三乙胺等其中的一种或多种；所述2，6-二甲基苯胺与缚酸剂的摩尔比为为1：0.6-3，优选1：0.6-1.5。

所述催化剂为碘化钠、碘化钾、溴化钠、溴化钾中的一种，所述催化剂重量为2,6-二甲基苯胺重量的0.5-5%。

所述催化剂为碘化钠，所述催化剂重量为2,6-二甲基苯胺重量的1-3%。

本发明中所述的稀盐酸的质量百分比浓度为10-20%。

本发明的有益效果在于：

（1）采用了“连续反应”的方法，无需进行中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的析晶、分离、提纯等处理及烘干过程，可以直接得到利多卡因成品，简化了工艺操作，溶剂回收套用，降低了污水排放量，降低了生产成本，实现了节能降耗，工艺绿色环保。

（2）本发明的方法制备的利多卡因，以2,6-二甲基苯胺计总收率大于93%，按照《中国药典2020年版二部》盐酸利多卡因的有关物质方法检测，纯度大于99.9%，其它指标全检合格。

（3）本发明的连续反应制备利多卡因的方法，操作简单，工艺绿色环保、高收率、高质量，更适合大规模工业生产。

（4）在氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的合成中，本申请去除了缚酸剂的使用；在第二个反应步骤中以少量且价格便宜的碳酸钠为缚酸剂反应，同时拓展了反应溶剂的适用范围，不仅仅局限于丙酮，而且高收率回收套用，大大提高了反应溶剂的使用效率，降低了成本；另专利CN110642738A没有对利多卡因有效分离，本申请专利高产量、高质量地将利多卡因进行分离，解决了产品纯度、残渣、收率等质量方面的诸多问题。

（5）本发明的连续反应制备利多卡因的方法，可以直接得到利多卡因的纯品，无需得到利多卡因粗品后进行重结晶来制备利多卡因纯品，一次性解决了产品纯度、残渣、高收率、溶剂回收套用等质量方面的诸多问题。

具体实施方式

以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。

须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置；所有压力值和范围都是指绝对压力。

此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明；还应理解，本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之间还可以插入其他设备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。

本发明实施例中所用的稀盐酸，系滴加氯乙酰氯反应后产生的氯化氢气体用去离子水吸收后制备的，其质量百分比浓度为10-20%。

实施例1

将2,6-二甲基苯胺300kg 和乙酸乙酯1500kg投入反应釜中，搅拌；滴加氯乙酰氯307kg，滴加完毕后升至70-75℃，用去离子水吸收产生的氯化氢气体作为稀盐酸，套用到下步骤调酸中；搅拌反应1小时至反应完全，降温至50℃加入碳酸钠520kg，碘化钾15kg，水2400 kg，滴加二乙胺430kg，加毕，升温70℃至反应完毕，降温至常温；静止，分液，乙酸乙酯层加入前尾气吸收的稀盐酸调pH至3.0-4.0，萃取，静止，分液；有机层回收乙酸乙酯；水层加入活性炭脱色过滤，滤液用氢氧化钠溶液调pH=8.0-9.0，析出白色固体，继续搅拌30分钟离心，水洗涤；收集滤饼，烘干后称重540kg，收率93.1%，HPLC纯度99.9%以上，残渣小于0.1%。

实施例2

将2,6-二甲基苯胺100kg 和甲苯500 kg投入反应釜中，搅拌；滴加氯乙酰氯102.5kg，约2小时左右滴加完毕；升至内温80-90℃，用去离子水吸收产生的氯化氢气体作为稀盐酸，套用到下步骤调酸中；搅拌反应1小时至反应完全，加入碳酸钠175kg，碘化钾5kg，水800 kg，继续搅拌0.5小时至混合均匀；加入二乙胺145kg，约0.5-1小时加毕；保温反应6-9小时至反应完毕，降温至常温；静止0.5-1小时；分液，甲苯层加入前尾气吸收的稀盐酸调pH至2.0-4.5，搅拌萃取，静止30分钟，分液；有机层回收溶剂甲苯；水层加入活性炭搅拌脱色过滤，滤液用氢氧化钠溶液调pH=8.0-10.0，析出白色固体，离心，水洗涤；收集滤饼，经干燥后称重184kg，收率95.2%，HPLC纯度99.9%以上，残渣小于0.1%。

实施例3

将2,6-二甲基苯胺300kg 和乙酸乙酯1500kg投入反应釜中，搅拌；开始滴加氯乙酰氯307kg，滴加完毕；升至内温70-75℃，用去离子水吸收产生的氯化氢气体作为稀盐酸，套用到下步骤调酸中；搅拌反应1小时至反应完全，降温至40-60℃加入碳酸钾515kg，碘化钾9kg，水2400kg，加二乙胺362kg，加毕，升温65-75℃至反应完毕，降温至室温；静止，分液，乙酸乙酯层加入前尾气吸收的稀盐酸调pH至3.0-3.5，萃取，静止，分液；有机层回收乙酸乙酯；水层加入活性炭脱色过滤，滤液用氢氧化钠溶液，调pH=8.5-9.0，析出白色固体，继续搅拌30分钟离心，水洗涤；收集滤饼，经干燥后称重545kg，收率94.0%，HPLC纯度99.9%以上，残渣小于0.1%。

实施例4

将2,6-二甲基苯胺100 kg 和二甲苯800kg投入反应釜，搅拌；开始滴加氯乙酰氯103kg，滴加完毕；升至内温80-90℃，用去离子水吸收产生的氯化氢气体作为稀盐酸，套用到下步骤调酸中；搅拌反应约1小时至反应完全，降温至40-60℃加入碳酸钠130kg，溴化钠2kg，水800kg，加二乙胺90kg，加毕，升温90-100℃至反应完毕，降温至室温；静止；分液，二甲苯层加入前尾气吸收的稀盐酸调pH至2.0-4.0，萃取，静止，分液；有机层回收二甲苯；水层加入活性炭脱色过滤，滤液用氢氧化钠溶液，调pH=8.0-11.0，析出白色固体，继续搅拌30分钟离心，水洗涤；收集滤饼，经干燥后称重183kg，收率94.7%，HPLC纯度99.9%以上，残渣小于0.1%。

实施例5

将实施例2回收的甲苯450kg，2,6-二甲基苯胺50 kg投入反应釜，搅拌；开始滴加氯乙酰氯51kg，滴加完毕；升至内温80-90℃，用去离子水吸收产生的氯化氢气体作为稀盐酸，套用到下步骤调酸中；搅拌反应1小时至反应完全，降温至40-60℃加入碳酸钠80kg，碘化钾2.5kg，水400 kg的水溶液，加二乙胺70kg，加毕，升温80-90℃至反应完毕，降温室温；静止；分液，甲苯层加入前尾气吸收的稀盐酸调pH至2.0-4.0，萃取，静止，分液；有机层回收甲苯；水层加入活性炭脱色过滤，滤液用氢氧化钠溶液调pH=8.0-10.0，析出白色固体，继续搅拌30分钟离心，水洗涤；收集滤饼，经干燥称重91.6kg，收率94.8%，HPLC纯度99.9%以上，残渣小于0.1%。回收甲苯可套用，回收率90%以上。

对本发明的各实施例制备的利多卡因按照国家标准进行了全检，结果如下：

以上的实施例是为了说明本发明公开的实施方案，并不能理解为对本发明的限制。此外，本文所列出的各种修改以及发明中方法、组合物的变化，在不脱离本发明的范围和精神的前提下对本领域内的技术人员来说是显而易见的。虽然已结合本发明的多种具体优选实施例对本发明进行了具体的描述，但应当理解，本发明不应仅限于这些具体实施例。事实上，各种如上所述的对本领域内的技术人员来说显而易见的修改来获取发明都应包括在本发明的范围内。

Claims (9)

1.一种连续反应制备利多卡因的方法，包括下述的步骤：

将2,6-二甲基苯胺和有机溶剂加入到反应釜中搅拌，滴加氯乙酰氯，1.5-2小时滴加完毕，然后加热升温至40-110℃至2,6-二甲基苯胺反应完全，用去离子水吸收产生的氯化氢气体作为稀盐酸，套用到下步骤调酸中；反应完毕后体系中加入缚酸剂、催化剂的水溶液，加入二乙胺，升温50-110℃至中间体反应完毕；然后降温，静置，分出水层，有机溶剂层用稀盐酸调pH至1.0-5.0，再次分出水层，水层加入活性炭于25℃搅拌脱色；过滤，滤液用氢氧化钠溶液调pH=8.0-12.0；降温至0-10℃搅拌析晶，即得；

所述有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二甲苯中的一种或多种；

所述缚酸剂为碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，二乙胺、三乙胺中的一种或多种，所述2，6-二甲基苯胺与缚酸剂的摩尔比为1：0.6-1.5；

所述催化剂为碘化钠、碘化钾、溴化钠、溴化钾中的一种，所述催化剂重量为2,6-二甲基苯胺重量的0.5-5%。

2.根据权利要求1所述的连续反应制备利多卡因的方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯。

3.根据权利要求1所述的连续反应制备利多卡因的方法，其特征在于，所述2,6-二甲基苯胺与有机溶剂的质量比为1：0.5-10。

4.根据权利要求3所述的连续反应制备利多卡因的方法，其特征在于，所述2,6-二甲基苯胺与有机溶剂的质量比为1：3-5。

5.根据权利要求1所述的连续反应制备利多卡因的方法，其特征在于，所述2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯的摩尔比为1：1.0-3.0。

6.根据权利要求5所述的连续反应制备利多卡因的方法，其特征在于，所述2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯的摩尔比为1：1.1-1.3。

7.根据权利要求1所述的连续反应制备利多卡因的方法，其特征在于，所述2,6-二甲基苯胺与二乙胺的摩尔比为1：1.0-5.0。

8.根据权利要求7所述的连续反应制备利多卡因的方法，其特征在于，所述2,6-二甲基苯胺与二乙胺的摩尔比为1：1.2-2。

9.根据权利要求1所述的连续反应制备利多卡因的方法，其特征在于，所述催化剂为碘化钠，所述催化剂重量为2,6-二甲基苯胺重量的1-3%。