CN110642738A - 一种盐酸利多卡因的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸利多卡因的制备方法，包括如下步骤：以2,6‑二甲基苯胺和氯乙酰氯为原料进行酰化反应，反应结束后直接在体系中加入二乙胺进行胺化反应，对产物进行过滤后，向滤液中加入盐酸进行成盐反应。本发明提供盐酸利多卡因的制备方法为一锅法，避免了传统工艺中对中间产物的多次纯化，方法工序简单，条件温和，易于控制，产品收率高，纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及制药工程技术领域，具体涉及一种盐酸利多卡因的制备方法。
背景技术
盐酸利多卡因作为一种常见的酰胺类局麻药，被多国药典收载。作为一种较安全的麻醉老药，盐酸利多卡因在临床上已使用多年。1934年由Lofgren首先合成，并用作局部麻醉剂；50年代开始用于治疗手术过程中出现的室性心律失常。由于此药具有安全有效、作用快、消失快等优点，目前已广泛用于治疗各种原因所引起的室性心律失常。
目前国内外对利多卡因的研究主要集中在制剂方面，如盐酸利多卡因注射液、复方利多卡因乳膏、利多卡因凝胶等。但是，盐酸利多卡因的合成方法却仍然延续着传统工艺方法：首先，采用间二甲苯为原料，经混酸硝化，通过精馏得到2,6-二甲基硝基苯；然后经还原制得中间体2,6-二甲基苯胺；在缚酸剂作用下，将2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯反应，从而制得中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺，然后，中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺与二乙胺回流反应，得到利多卡因；最后与氯化氢或盐酸成盐得盐酸利多卡因。
中国专利CN102070483A公开了一种以上述路线制备利多卡因的方法，该方法操作繁琐，产品收率不高，生产成本不具备竞争优势，且工艺中使用了石油醚，为终产品原料药残留溶剂的控制带来了困难。
中国专利CN105294477A公开了一种以2,6-二甲酚为原料制备2,6-二甲基苯胺、再与N，N-二乙胺基乙酸甲酯反应生成利多卡因、最后与氯化氢成盐制备盐酸利多卡因的方法。该方法使用的物料N，N-二乙胺基乙酸甲酯价格较高，且市场上供应商较少，不易获得。且工艺中使用了二氯乙烷，该溶剂毒性大，属于已明确的致癌物，ICH指导原则Q3C将其列入一类溶剂，在药品生产中应限制使用。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种“一锅法”制备盐酸利多卡因的方法，该制备方法操作简便、生产成本较低，产物纯度较高，适合工业化大规模生产。
本发明所述盐酸利多卡因的结构式为：
具体而言，本发明提供的制备盐酸利多卡因的方法，包括如下步骤：以2,6-二甲基苯胺和氯乙酰氯为原料进行酰化反应，反应结束后直接在体系中加入二乙胺进行胺化反应，对产物进行过滤后，向滤液中加入盐酸进行成盐反应。
本发明提供的方法采用一锅法，避免传统工艺中对中间产物的多次纯化，方法工序简单，条件温和，易于控制，产品纯度高。
本发明为了确保所述酰化反应高效进行，可在反应时加入缚酸剂，如碳酸钾。由于本发明涉及的酰化反应和胺化反应在同一体系中进行，本发明优选采用丙酮作为溶剂，以确保两个先后进行的反应都能够充分、高效进行。
在实际生产时，本发明优选先将2,6-二甲基苯胺、缚酸剂和溶剂加入反应釜中，再在搅拌条件下滴加氯乙酰氯。本发明优选所述酰化反应的温度为15～25℃；具体而言，在加入2,6-二甲基苯胺、缚酸剂和溶剂后，充分搅拌并调节物料温度至15～25℃，然后保持在此温度范围内高位滴加氯乙酰氯，滴完后在此温度范围内搅拌反应。按照本发明提供的条件进行酰化反应，可确保反应在0.5小时左右完成。
上述酰化反应充分进行后，体系不经过任何后处理，直接加入乙二胺，即可进行胺化反应。胺化反应的温度优选控制在55～65℃。按照上述条件进行胺化反应，反应可在5～8小时左右完成。
上述胺化反应充分进行后，需要对产物进行过滤，去除不溶物，收集滤液。在搅拌条件下向滤液中加入盐酸，调节滤液pH至4以下，可以确保成盐反应充分进行。采用本发明提供的一锅法进行反应，最后的成盐步骤无需采用现有工艺中通入氯化氢的方式，而仅需要加入液体盐酸即可实现高效成盐，降低了对设备的腐蚀。
在上述酰化反应、胺化反应以及成盐反应充分进行后，本发明可进一步包括对产物的纯化。所述纯化可包括如下步骤：将反应产物浓缩至无液体蒸出，加入溶剂至溶解完全，脱色，结晶，干燥。
作为本发明的优选方案，所述纯化包括：将成盐反应后所得产物浓缩至无液体蒸出，加入丙酮，加热溶解完全后加入活性炭，在55～65℃下搅拌脱色，过滤去除活性炭后，搅拌滤液降温至-5℃以下析出晶体，过滤收集晶体，在40～50℃真空干燥。由于本发明制备盐酸利多卡因采用一锅法，过程中不针对中间产物进行提纯和处理，本发明针对采用这种特定方法制备盐酸利多卡因体系中出现的特定杂质，采用上述优选方案进行纯化，尤其是对相应的溶剂和处理温度进行优化，可以在获得高收率的同时，确保大量特定的杂质被顺利去除，产物具有较高的纯度。
与现有技术相比，本发明提供的方法避免了传统工艺中对中间产物的多次纯化，方法工序简单，条件温和，易于控制，产品收率可达70％以上，纯度可达99％以上。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本实施例提供了一种盐酸利多卡因的制备方法，具体为：
(1)向500L搪瓷反应釜中加入丙酮200L、2,6-二甲基苯胺50.0kg(412.6mol)、碳酸钾142.6kg(1031.5mol)，搅拌并调节物料温度至20±5℃，保持在此温度范围内高位滴加氯乙酰氯48.9kg(433.2mol)，滴完后在此温度下搅拌反应0.5h。加入二乙胺33.2kg(453.9mol)，加热至60±5℃反应8h，过滤，搅拌下向滤液中加入盐酸，调节滤液pH至4以下。
(2)将上述反应液在50±5℃下减压浓缩至无液体蒸出，加入200L丙酮，加热溶解完全后加入2kg活性炭，在55～65℃下搅拌脱色0.5h，压滤至洁净区结晶釜，搅拌降温结晶，降温至-5℃以下保持3h，甩滤，双锥40～50℃真空干燥4h，得白色结晶性粉末93.4kg，收率：78.38％，HPLC归一化纯度：99.84％。
实施例2
本实施例提供了一种盐酸利多卡因的制备方法，具体为：
(1)向500L搪瓷反应釜中加入丙酮200L、2,6-二甲基苯胺50.0kg(412.6mol)、碳酸钾114.1kg(825.2mol)，搅拌并调节物料温度至20±5℃，保持在此温度范围内高位滴加氯乙酰氯41.9kg(371.3mol)，滴完后在此温度下搅拌反应0.5h。加入二乙胺30.2kg(412.6mol)，加热至60±5℃反应8h，过滤，搅拌下向滤液中加入盐酸，调节滤液pH至4以下。
(2)将上述反应液在50±5℃下减压浓缩至无液体蒸出，加入200L丙酮，加热溶解完全后加入2kg活性炭，在55～65℃下搅拌脱色0.5h，压滤至洁净区结晶釜，搅拌降温结晶，降温至-5℃以下保持3h，甩滤，双锥40～50℃真空干燥4h，得白色结晶性粉末85.2kg，收率：71.46％，HPLC归一化纯度：99.28％。
实施例3
本实施例提供了一种盐酸利多卡因的制备方法，具体为：
(1)向500L搪瓷反应釜中加入丙酮200L、2,6-二甲基苯胺50.0kg(412.6mol)、碳酸钾228.1kg(1650.4mol)，搅拌并调节物料温度至20±5℃，保持在此温度范围内高位滴加氯乙酰氯55.9kg(495.1mol)，滴完后在此温度下搅拌反应0.5h。加入二乙胺45.3kg(618.9mol)，加热至60±5℃反应8h，过滤，搅拌下向滤液中加入盐酸，调节滤液pH至4以下。
(2)将上述反应液在50±5℃下减压浓缩至无液体蒸出，加入200L丙酮，加热溶解完全后加入2kg活性炭，在55～65℃下搅拌脱色0.5h，压滤至洁净区结晶釜，搅拌降温结晶，降温至-5℃以下保持3h，甩滤，双锥40～50℃真空干燥4h，得白色结晶性粉末88.4kg，收率：74.21％，HPLC归一化纯度：99.52％。
对比例1
本对比例未采用一锅法，而采用传统分步骤制备的方式制备盐酸利多卡因，具体为：
(1)中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的制备
向500mL三口瓶中加入2,6-二甲基苯胺51.0g(420.9mmol)、丙酮200mL、碳酸钾100.0g(723.5mmol)，机械搅拌均匀后滴加70g(619.8mmol)氯乙酰氯，滴完后室温下搅拌反应3h；反应结束后抽滤，滤饼用水洗涤至滤液呈中性，然后在100℃温度下干燥1小时，制得69.2g白色粉末，即为中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺，收率为83.18％，HPLC归一化纯度：97.02％；
(2)利多卡因的制备
在500mL三口瓶中加入40g(202.4mmol)中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺，用200mL丙酮做溶剂，溶解后加入56g(405.2mmol)碳酸钾，加入30g(410.2mmol)二乙胺，回流反应8h；反应结束后抽滤，滤液在40℃温度下减压除去溶剂，然后用75mL石油醚重结晶，抽滤，在40℃温度下真空干燥6h，制得38.1g白色粉末，即为利多卡因，收率为80.3％，含量为98.25％；
(3)盐酸利多卡因的制备
向250ml三口瓶中加入利多卡因30g(128.0mmol)、丙酮60ml，室温搅拌溶解，加入盐酸，是反应液PH≤4，减压浓缩蒸干，再次加入60ml丙酮搅拌溶解完全，加入0.5g活性炭60℃下回流脱色0.5h，过滤，滤液搅拌降温析晶，降温至-5℃以下保持3h，过滤、烘干得盐酸利多卡因29.8g，收率为80.6％，归一化纯度：98.93％。
上述三步收率换算成总收率为53.8％。
对比例2
本对比例提供了一种盐酸利多卡因的制备方法，具体为：
向带有蒸馏装置三口瓶中依次加入甲醇钠15.1g(0.28mol)、2,6-二甲基苯24.2g(0.20mol)和N,N-二乙氨基乙酸甲酯31.9g(0.22mol)，加热至95℃，边反应边蒸馏除去反应生成的甲醇，直至无甲醇蒸出时，再继续反应30min，冷却至室温，加入二氯乙烷溶解，水洗2遍，静置分层，有机层即为利多卡因碱的二氯乙烷溶液。
上述利多卡因碱的二氯乙烷溶液中，加入盐酸调节pH为3.5，加入活性炭回流20min，过滤，滤液浓缩，冷却结晶，干燥得盐酸利多卡因40.6g，收率为70.3％，HPLC纯度为97.12％。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种盐酸利多卡因的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以2,6-二甲基苯胺和氯乙酰氯为原料进行酰化反应，反应结束后直接在体系中加入二乙胺进行胺化反应，对产物进行过滤后，向滤液中加入盐酸进行成盐反应。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酰化反应时加入缚酸剂。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，先将2,6-二甲基苯胺、缚酸剂和溶剂加入反应釜中，再在搅拌条件下滴加氯乙酰氯，进行酰化反应。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，加入2,6-二甲基苯胺、缚酸剂和溶剂后，控制体系温度为15～25℃，保持所述温度在搅拌条件下滴加氯乙酰氯，滴完后在所述温度范围内搅拌反应。
5.根据权利要求1～4任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述酰化反应和胺化反应的溶剂为丙酮。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述胺化反应的温度为55～65℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加入盐酸调节体系pH值至4以下。
8.根据权利要求1～7任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括：对成盐反应后所得产物的纯化。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述纯化包括：将成盐反应后所得产物浓缩至无液体蒸出，加入溶剂至溶解完全，脱色，结晶，干燥。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述纯化包括：将成盐反应后所得产物浓缩至无液体蒸出，加入丙酮，加热溶解完全后加入活性炭，在55～65℃下搅拌脱色，过滤去除活性炭后，搅拌滤液降温至-5℃以下析出晶体，过滤收集晶体，在40～50℃真空干燥。
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