CN102617392B - 一种阿利克仑半富马酸盐晶型ⅰ的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明主要涉及一种阿利克仑半富马酸盐晶型I的制备方法，该方法主要包括，将阿利克仑半富马酸盐溶于C3醇中，重复结晶，即得高纯度的阿利克仑半富马酸盐晶型I。该方法具有制备的成本低、时间短，产物纯度高的特点，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药用化合物的晶体制备领域，具体涉及一种制备成本低、产物纯度高的阿利克仑半富马酸盐的晶型I的制备方法。
背景技术
阿利克仑(Aliskiren)是一种作用于肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)的肾素抑制剂，它的化学式是C30H53N3O6，化学名称是(2S，4S，5S，7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2甲基丙基)-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺，CAS №：173334-57-1，分子量551.76，化学结构式a所示：
临床上，阿利克仑以半富马酸盐(结构如b所示)的形式使用，是美国FDA批准的首个直接抑制引起血压升高肾脏酶肾素的高血压治疗药，可直接抑制肾素分泌，从而阻止血管紧张素原向Ang I的转化，并抑制RAAS的负反馈作用。临床研究：服药后患者血液肾素活性降低约50％～80％，且无剂量依赖性；临床单独使用2周后，85％～90％的患者血压有明显下降。阿利克仑可以产生持续降压效果，停药数周后血压才逐渐回复到基线水平，因此突然中断给药不会引起血压的快速反弹。
阿利克仑的半富马酸盐具有低结晶性、高吸湿性以及不容易稳定的特点，这使其制备过程比较复杂，特别是最后的产物分离、干燥阶段较为复杂。另外，阿利克仑半富马酸盐还对制粒过程敏感，制粒过程通常会影响药物的活性和稳定性。为了解决这一问题，各国的研发人员都在致力于寻找新的在物理和化学上更为稳定的阿利克伦半富马酸盐的结晶形式。
瑞士诺华公司EP678503A、CN1550491A等中公开了阿利克仑、阿利克仑的半富马酸盐以及制备方法，并披露了利用乙腈和(或)乙醇混合液结晶阿利克仑半富马酸盐晶体，抽滤 干燥得到白色粉末。
以色列的Teva医药公司在WO2009064479A中披露了阿利克仑半富马酸盐晶型I的物理化学参数以及制备方法。该晶型的粉末X射线衍射图谱(XRPD)在2θ＝3.8±0.2，6.6±0.2，7.6±0.2，8.0±0.2，13.8±0.2，14.5±0.2，15.6±0.2和17.4±0.2度处有特征峰。该专利文献披露的制备该晶体的方法主要有：①、阿利克仑半富马酸盐在90～100℃下溶于碳酸二乙酯(diethylcarbonate)，冷却反应体系到5℃左右结晶出阿利克仑半富马酸盐晶型I，过滤干燥即得白色晶体粉末；②、阿利克仑半富马酸盐在乙醇中，并有乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等反溶剂(antisolvent)的存在情况下下结晶制得阿利克仑半富马酸盐晶型I。第一种方法中所使用碳酸二乙酯易燃，具刺激性，中等毒性，会对人体造成不同程度的伤害，并且成本也较高，同时该方法需要较高的温度，一定程度上浪费能源，增加生产成本。第二种方法需要使用反溶剂，这样一方面增加成本，另一方面产物中会有反溶剂等有害残留，给后续分离产物增加难度；这种方法的结晶过程也比较长，一般需要30h～48h不等，这也限制了该方法在实际生产中的应用。
鉴于阿利克仑的半富马酸盐晶型I在结晶性、吸湿性、稳定性等方面具有良好表现，应用前景比较广泛，因此寻找制备成本低、时间短、过程简单、产物纯度高的阿利克仑半富马酸盐晶型I的制备方法依然十分必要。
发明内容
本发明的目的是提供一种成本低、时间短、过程简单的制备阿利克仑半富马酸盐晶型I的方法。
为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：将阿利克仑半富马酸盐溶于C3醇中后结晶得到阿利克仑半富马酸盐晶型I。
优选地，上述的C3醇为异丙醇。
进一步地，上述的阿利克仑半富马酸盐晶型I的制备方法，包括以下步骤：
第一步，将阿利克仑半富马酸盐溶于异丙醇，反应体系升温，必要时加入阿利克仑半富马酸盐晶型I的晶种，然后缓慢降温，静置，有结晶析出；
第二步，将反应体系升温后搅拌，再慢慢将反应体系降温，静止结晶，有大量固体析出；
第三步，重复第二步操作1～3次；
第四步，滤出结晶得到的固体，再用异丙醇洗涤1～3次，干燥后得白色固体粉末。
优选地，上述的阿利克仑半富马酸盐晶型I的制备方法中，异丙醇的用量与阿利克仑半 富马酸盐的用量比例为2～10∶1(v/w)；其中v/w表示对应的体积与重量比。
进一步地，上述的阿利克仑半富马酸盐晶型I的制备方法中，异丙醇的用量与阿利克仑半富马酸盐用量比例为3～5∶1(v/w)。
优选地，阿利克仑半富马酸盐晶型I的制备方法中，第二步中反应体系升温至30～60℃。
优选地，阿利克仑半富马酸盐晶型I的制备方法中，第二步中反应体系降温至0～10℃。
现有的技术文献里面一般都认为阿利克仑半富马酸盐在C1-C3醇里只是溶解的，而不能直接结晶，所以需要加反溶剂或蒸发除去醇后加入别的溶剂，大多数反溶剂都有较高的沸点且有毒性，容易在药品里面形成有害残留。我们的技术人员惊奇地发现，阿利克仑半富马酸盐能够直接从C3醇尤其是异丙醇中结晶，不需要加入反溶剂或转换溶剂。
本发明采用C3醇尤其是异丙醇作为溶解和结晶溶剂，整个结晶过程只需一种溶剂，这可以大大降低制备难度和生产成本。另外，本发明的技术方案还具有下述优势：溶剂的用量只有阿利克仑半富马酸盐的重量的2～10倍左右，这极大地降低结晶溶剂的用量；采用C3醇结晶时，一般只需10～20小时即可获得高纯度的阿利克仑半富马酸盐晶型I的晶体。整个结晶过程的温度都在0～60℃内变化，这样可以减少不必要的能源浪费；利用本方法制得的阿利克仑半富马酸盐晶型I的HPLC纯度在98.5％以上。
附图说明
图1实施例1的产物的X射线粉末衍射图
图2实施例2的产物的X射线粉末衍射图
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明的技术方案作进一步的说明。
实施例1
首先根据现有技术制备阿利克仑半富马酸盐：在干净的250ml单口瓶内加入40g阿利克仑游离碱和4.2g富马酸，加入乙醇后溶解，然后过滤，在把滤液中溶剂完全拉干即得。
向制得的阿利克仑半富马酸盐中加入120mL异丙醇，加热40℃至溶解，再加入0.1g阿利克仑半富马酸盐的晶体做晶种，在结晶液慢慢降温至3℃静止结晶，约5小时后大量固体析出。再把温度升为40℃，搅拌半小时后再慢慢把反应体系冷却至3℃，静止结晶，约5小时后大量固体析出。重复上述结晶操作3次，再把固体直接滤出后用少量异丙醇洗涤2次，固体干燥后得白色固体粉末状固体30.0g，HPLC纯度为98.9％，m.p.(熔点)：102.3～108℃。
用荷兰的Panalytical Empyrean X射线衍射仪(Cu-Kα)分析该实施例获得的样品得XRPD图谱(图1)，其中较为典型的X-射线峰的2θ、面间距以及相对丰度数据列于下表：
| 2θ | 面间距(d) | 相对丰度(％) |
| 6.773 | 13.051 | 100 |
| 7.766 | 11.384 | 51.26 |
| 8.180 | 10.809 | 43.43 |
| 15.714 | 5.640 | 42.97 |
| 17.524 | 5.061 | 43.40 |
| 18.536 | 4.787 | 36.49 |
| 19.080 | 4.652 | 30.10 |
| 19.558 | 4.539 | 32.29 |
| 20.014 | 4.437 | 32.80 |
| 22.423 | 3.965 | 30.63 |
实施例2
首先根据现有技术制备阿利克仑半富马酸盐：在干净的250ml单口瓶内加入40g阿利克仑游离碱和4.0g富马酸，加入乙醇后溶解，然后过滤，在把滤液中溶剂完全拉干即得。
向制得的阿利克仑半富马酸盐中加入120mL异丙醇，加热45℃至溶解，加入0.1g阿利克仑半富马酸盐的晶体做晶种，在结晶液慢慢降温至3℃静止结晶，约5小时后大量固体析出。再把温度升为45℃，搅拌半小时，再慢慢把温度降为3℃，静止结晶，约5小时后大量固体析出。重复上述结晶操作3次，再把固体直接滤出后用少量异丙醇洗涤2次，固体干燥后得白色固体粉末状固体28.9g，HPLC纯度为98.7％，m.p.：102～110℃。
用荷兰的Panalytical Empyrean X射线衍射仪(Cu-Kα)分析该实施例获得的样品得XRPD图谱(图2)，其中较为典型的X-射线峰的2θ、面间距以及相对丰度数据列于下表：
| 2θ | 面间距(d) | 相对丰度(％) |
| 6.727 | 13.140 | 100 |
| 7.750 | 11.407 | 51.17 |
| 8.132 | 10.872 | 94.83 |
| 15.736 | 5.632 | 78.65 |
| 17.524 | 5.061 | 82.49 |
| 18.540 | 4.786 | 52.11 |
| 19.080 | 4.651 | 47.38 |
| 19.567 | 4.537 | 54.9 |
| 20.300 | 4.375 | 47.03 |
| 22.436 | 3.963 | 42.95 |
实施例3
首先根据现有技术制备阿利克仑半富马酸盐：在干净的250ml单口瓶内加入40g阿利克仑游离碱和3.5g富马酸，加入乙醇后溶解，然后过滤，在把滤液中溶剂完全拉干即得。
向制得的阿利克仑半富马酸盐中加入160mL异丙醇，加热37℃至溶解，加入0.1g阿利克仑半富马酸盐的晶体做晶种，在结晶液慢慢降温至1℃，静止结晶，约5小时后大量固体析出。再把温度升为37℃，搅拌半小时，再慢慢把温度降为1℃，静止结晶，约5小时后大量固体析出。重复上述结晶操作2次，然后把固体直接滤出后用少量异丙醇洗涤2次，固体干燥后得白色固体粉末状固体31.2g，HPLC纯度纯度为98.5％，m.p.：100～105℃。
实施例4
首先根据现有技术制备阿利克仑半富马酸盐：在干净的250ml单口瓶内加入40g阿利克仑游离碱和3.5g富马酸，加入乙醇后溶解，然后过滤，在把滤液中溶剂完全拉干即得。
向制得的阿利克仑半富马酸盐中加入120mL异丙醇，加热50℃至溶解，加入0.1g阿利克仑半富马酸盐的晶体做晶种，在结晶液慢慢降温至5℃静止结晶，约5小时后大量固体析出。再把温度升为50℃，搅拌半小时，再慢慢把温度降为5℃，静止结晶，约5小时后大量固体析出。重复上述结晶操作2次，再把固体直接滤出后用少量异丙醇洗涤2次，固体干燥后得白色固体粉末状固体31.0g，HPLC纯度为98.6％，m.p.：102～106℃。
实施例5
首先根据现有技术制备阿利克仑半富马酸盐：在干净的250ml单口瓶内加入40g阿利克仑游离碱和4.0g富马酸，加入乙醇后溶解，然后过滤，在把滤液中溶剂完全拉干即得。
向制得的阿利克仑半富马酸盐中加入200mL异丙醇，加热55℃至溶解，加入0.1g阿利克仑半富马酸盐的晶体做晶种，在结晶液慢慢降温至8℃静止结晶，约5小时后大量固体析出。再把温度升为55℃，搅拌半小时，再慢慢把温度降为8℃，静止结晶，约5小时后大量固体析出。重复上述结晶操作3次，再把固体直接滤出后用少量异丙醇洗涤2次，固体干燥 后得白色固体粉末状固体30.7g，HPLC纯度为98.8％，m.p.：103～108℃。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种阿利克仑半富马酸盐晶型I的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
第一步，将阿利克仑半富马酸盐溶于异丙醇，反应体系升温，再加入阿利克仑半富马酸盐晶型I的晶种，然后缓慢降温，静置，有结晶析出；
第二步，将反应体系升温后搅拌，再慢慢将反应体系降温，静止结晶，有大量固体析出；
第三步，重复第二步操作1～3次；
第四步，滤出结晶得到的固体，再用异丙醇洗涤1～3次，干燥后得白色固体粉末。
2.根据权利要求1所述的阿利克仑半富马酸盐晶型I的制备方法，其特征在于，异丙醇的用量与阿利克仑半富马酸盐的用量比例为2～10:1(v/w)。
3.根据权利要求2所述的阿利克仑半富马酸盐晶型I的制备方法，其特征在于，异丙醇的用量与阿利克仑半富马酸盐用量比例为3～5:1(v/w)。
4.根据权利要求1所述的阿利克仑阿利克仑半富马酸盐晶型I的制备方法，其特征在于，第二步中反应体系升温至30～60℃。
5.根据权利要求1所述的阿利克仑阿利克仑半富马酸盐晶型I的制备方法，其特征在于，第一、二步中反应体系降温至0～10℃。
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