CN113185423B - 一种盐酸氯普鲁卡因的精制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学药物合成领域，具体公开了一种盐酸氯普鲁卡因的精制方法，以醇和/或水作为溶剂溶解盐酸氯普鲁卡因粗品，加入活性炭，保温，过滤，析晶，干燥，即得盐酸氯普鲁卡因纯品。本发明的精制方法操作简单安全，无需特种设备，精制收率较高，达到85％以上，制得的产品液相纯度高(有关物质纯度大于99.9％，最大单杂2‑氯‑4‑氨基苯甲酸小于0.1％，达到原料药标准)。

Description

一种盐酸氯普鲁卡因的精制方法
技术领域
本发明属于化学药物合成领域，具体涉及一种盐酸氯普鲁卡因的精制方法。
背景技术
盐酸氯普鲁卡因(Chloroprocaine Hydrochloride)是氯普鲁卡因(Chloroprocaine，CP)的盐酸盐，其化学名称为4-氨基-2-氯苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐，分子式为C13H19ClN2O2·HCl，其结构式如下：
盐酸氯普鲁卡因是一种苯甲酸酯类的局部麻醉药，它通过提高神经产生电冲动的阈值和减慢神经冲动的生成速度及降低动作电位的生成率，阻碍神经冲动的产生和传递而起作用。盐酸氯普鲁卡因在体内代谢、麻醉效果与盐酸普鲁卡因相似，临床上主要用于浸润麻醉、产科阻滞麻醉、骶管和硬膜外麻醉，其麻醉强度为普鲁卡因的2倍，代谢速度是普鲁卡因的5倍，副作用为普鲁卡因的1/2。
盐酸氯普鲁卡因注射剂由Fresenius Kabi Usa LLC开发，于1955年03月11日在美国获批，商标名NESACAINE。HOSPIRA公司的注射剂于1982年04月16日于美国获批；Sintetica SA公司的注射剂于2017年09月26日于美国获批，商标名CLOROTEKAL，同时该公司的10mg/mL剂型的注射剂于2020年03月16日于欧盟获批上市。
我国对于盐酸氯普鲁卡因的研制开始于上世纪90年代，在2000年，由空军总医院牵头有山西医科大学一附院和二附院参与，使用中国预防医学科学院流研所山西晋城海斯药业有限责任公司生产的盐酸氯普鲁卡因进行的Ⅲ期临床试验顺利完成，并在2002年5月正式在国内上市。
近年来，国内外关于盐酸氯普鲁卡因的研究文献多集中在药理方面，对于盐酸氯普鲁卡因合成方面的文献报道不是很多，特别是专利方面，仅无锡凯夫制药有限公司于2016年申请的专利CN 105968019A公开了盐酸氯普鲁卡因的合成方法以及精制方法。专利CN 105968019A中盐酸氯普鲁卡因的精制方法采用连续分步结晶，包括三次结晶，第一次结晶为95％乙醇加保险粉和活性炭，第二次结晶为水加保险粉和活性炭，第三次结晶为无水乙醇加保险粉和活性炭。三次结晶后，得到盐酸氯普鲁卡因成品，盐酸氯普鲁卡因含量不少于99％，有关物质不大于1.0％，溶剂残留(二甲苯)不超过0.1％。专利CN 105968019A中对于盐酸氯普鲁卡因的精制多达三次重结晶，操作较繁琐，对于总收率影响较大，同时专利中对于最大单杂没有做出明确规定，在仿制药申报中，原料药最大单杂需控制在0.1％以下为宜。因此，本发明开发了一种新的盐酸氯普鲁卡因精制方法，以控制盐酸氯普鲁卡因含量不少于99.9％，最大单杂的含量低于0.1％，精制收率不低于85％。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种盐酸氯普鲁卡因的精制方法。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种盐酸氯普鲁卡因的精制方法，以醇和/或水作为溶剂溶解盐酸氯普鲁卡因粗品，加入活性炭，保温，过滤，析晶，干燥，即得盐酸氯普鲁卡因纯品。
其中，所述盐酸氯普鲁卡因粗品中含有2-氯-4-氨基苯甲酸、盐酸普鲁卡因等杂质；优选地，所述盐酸氯普鲁卡因粗品中杂质的总含量为2％以下；进一步优选地，所述盐酸氯普鲁卡因粗品中2-氯-4-氨基苯甲酸的含量为0.5％以下，盐酸普鲁卡因的含量为1.0％以下。
其中，所述盐酸氯普鲁卡因粗品的纯度为98％-99.9％；其中，所述纯度为HPLC纯度。如果盐酸氯普鲁卡因粗品的纯度小于98％，可以选择本发明所述的方法精制或现有文献中的方法精制到纯度98％以上。
其中，所述醇为甲醇、乙醇和异丙醇中的任意一种或几种组合；优选地，所述醇为甲醇。
优选地，所述溶剂为甲醇。
其中，所述溶剂与盐酸氯普鲁卡因粗品的体积质量比为1-17mL：1g；优选地，所述溶剂与盐酸氯普鲁卡因粗品的体积质量比为3-15mL：1g；进一步优选地，所述溶剂与盐酸氯普鲁卡因粗品的体积质量比为6-8mL：1g。
其中，所述溶解为40℃-回流温度加热溶解；优选地，所述溶解为55-85℃加热溶解；进一步优选地，所述溶解为60-65℃加热溶解。
其中，所述溶解为搅拌溶解。
其中，所述加入活性炭回流的目的是脱色。
其中，所述活性炭用量为盐酸氯普鲁卡因粗品质量的1％-10％；优选地，所述活性炭用量为盐酸氯普鲁卡因粗品质量的2.5％-5％。
其中，所述保温的时间为0.1-0.9h；优选地，所述保温的时间为0.5h。
其中，所述保温为在搅拌状态下保温。
其中，所述过滤为趁热过滤。
其中，所述析晶为将过滤所得滤液析晶。
其中，所述析晶的温度为0-20℃；优选地，所述析晶的温度为5-10℃。
其中，所述析晶的时间为2-12h；优选地，所述析晶的时间为4-8h。
其中，所述析晶为在搅拌下析晶。
上述过程中，所述搅拌的速率均为50-100rpm。
其中，所述析晶后先过滤，再洗涤滤饼，干燥。
其中，所述洗涤的溶剂的用量为盐酸氯普鲁卡因粗品质量的1-3倍。
其中，所述洗涤的溶剂为醇；优选地，所述洗涤的溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的任意一种。
其中，所述干燥为将洗涤后，抽干，真空干燥。
其中，所述干燥的温度为40-60℃。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：
(1)本发明的精制方法操作简单安全，无需特种设备，精制收率较高，达到85％以上，制得的产品液相纯度高(有关物质纯度大于99.9％，最大单杂2-氯-4-氨基苯甲酸小于0.1％，达到原料药标准)。
(2)本发明所提供的工方法艺过程简单、操作方便、生产成本低廉、产物纯度高、工艺稳定、生产成本低，对于环境友好，适合于工业化生产。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1为实施例1中盐酸氯普鲁卡因精品的高效液相色谱图。
图2为实施例2中盐酸氯普鲁卡因精品的高效液相色谱图。
图3为实施例3中盐酸氯普鲁卡因精品的高效液相色谱图。
图4为实施例4中盐酸氯普鲁卡因精品的高效液相色谱图。
具体实施方式
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
下述实施例中，所述盐酸氯普鲁卡因粗品按照以下工艺合成，所得粗品中盐酸氯普鲁卡因的液相纯度为98.89％，其中，杂质2-氯-4-氨基苯甲酸含量为0.29％，杂质盐酸普鲁卡因含量为0.66％。
合成工艺，专利CN 105968019A中以邻氯对硝基苯甲酸(Ⅱ)和二乙氨基乙醇(Ⅲ)为起始物料，经过高温酯化反应、铁粉还原胺化反应后，最后经过酸化得到盐酸氯普鲁卡因粗品(Ⅰ)。合成路线如下：
下述实施例中，所述搅拌的转速为50rpm。
实施例1：
将盐酸氯普鲁卡因粗品20g和160mL甲醇投入反应瓶中，在搅拌下升温至60℃，固体全部溶清，加入活性炭0.5g，保温搅拌30min，时间到后，在此温度下趁热过滤，收集滤液。滤液自然降温至5-10℃，搅拌析晶6h，过滤，滤饼用40mL甲醇洗涤，抽干，滤饼于40℃真空干燥12h，得18.13g盐酸氯普鲁卡因精品。
实施例2：
将盐酸氯普鲁卡因245g和1470mL甲醇投入反应瓶中，在搅拌下升温至60℃，固体全部溶清，加入活性炭10g，保温搅拌30min，时间到后，在此温度下趁热过滤，收集滤液。滤液自然降温至5-10℃，搅拌析晶8h，过滤，滤饼用250mL甲醇洗涤，抽干，滤饼于40℃真空干燥12h，得219.20g盐酸氯普鲁卡因精品。
实施例3：
将盐酸氯普鲁卡因20g和300mL 95％乙醇投入反应瓶中，在搅拌下升温至80℃，固体全部溶清，加入活性炭0.5g，保温搅拌30min，时间到后，在此温度下趁热过滤，收集滤液。滤液自然降温至5-10℃，搅拌析晶6h，过滤，滤饼用40mL 95％乙醇洗涤，抽干，滤饼于40℃真空干燥12h，得16.28g盐酸氯普鲁卡因精品。
实施例4：
将盐酸氯普鲁卡因20g和60mL纯化水投入反应瓶中，在搅拌下升温至80℃，固体全部溶清，加入活性炭0.5g，保温搅拌30min，时间到后，在此温度下趁热过滤，收集滤液。滤液自然降温至5-10℃，搅拌析晶8h，过滤，滤饼用20mL纯化水洗涤，抽干，滤饼于60℃真空干燥12h，得13.37g盐酸氯普鲁卡因精品。
上述实施例所得盐酸氯普鲁卡因精品的精制效果数据对比如表1所示。
表1
上述的实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对于本发明的限制，本申请中的实施例及实施例中的特征在不冲突的情况下，可以相互任意组合。本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围。即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种盐酸氯普鲁卡因的精制方法，其特征在于，以醇作为溶剂溶解盐酸氯普鲁卡因粗品，加入活性炭，保温，过滤，析晶，干燥，即得盐酸氯普鲁卡因纯品；所述醇为甲醇；所述溶剂与盐酸氯普鲁卡因粗品的体积质量比为6-8mL：1g。
2.根据权利要求1所述精制方法，其特征在于，所述溶解为40℃-回流温度加热溶解。
3.根据权利要求1所述精制方法，其特征在于，所述活性炭用量为盐酸氯普鲁卡因粗品质量的1％-10％。
4.根据权利要求1所述精制方法，其特征在于，所述保温的时间为0.1-0.9h。
5.根据权利要求1所述精制方法，其特征在于，所述析晶的温度为0-20℃。
6.根据权利要求1所述精制方法，其特征在于，所述析晶的时间为2-12h。
7.根据权利要求1所述精制方法，其特征在于，所述析晶后先过滤，再洗涤所得滤饼，干燥；其中，所述洗涤的溶剂为醇。
8.根据权利要求1所述精制方法，其特征在于，所述干燥的温度为40-60℃。
9.根据权利要求1所述精制方法，其特征在于，所述方法为将盐酸氯普鲁卡因粗品20g和160mL甲醇投入反应瓶中，在搅拌下升温至60℃，固体全部溶清，加入活性炭0.5g，保温搅拌30min，时间到后，在此温度下趁热过滤，收集滤液，滤液自然降温至5-10℃，搅拌析晶6h，过滤，滤饼用40mL甲醇洗涤，抽干，滤饼于40℃真空干燥12h。
10.根据权利要求1所述精制方法，其特征在于，所述方法为将盐酸氯普鲁卡因245g和1470mL甲醇投入反应瓶中，在搅拌下升温至60℃，固体全部溶清，加入活性炭10g，保温搅拌30min，时间到后，在此温度下趁热过滤，收集滤液，滤液自然降温至5-10℃，搅拌析晶8h，过滤，滤饼用250mL甲醇洗涤，抽干，滤饼于40℃真空干燥12h。
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