CN116396312A - 一种枸橼酸艾沙佐米的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种枸橼酸艾沙佐米的制备方法，包括以下步骤：将枸橼酸艾沙佐米粗品与第一溶剂混合，然后蒸发去除第一溶剂，得到无定形枸橼酸艾沙佐米；将无定形枸橼酸艾沙佐米与第二溶剂混合，待析晶后过滤，得到枸橼酸艾沙佐米；所述第二溶剂包括乙酸乙酯、甲酸甲酯或乙酸丁酯中的任意一种或多种。所述制备方法操作简便，无需昂贵的设备，便于实现大规模生产，可以稳定获得形式1晶型的枸橼酸艾沙佐米，杂质少，产量高，纯度高，可达到99.9％以上，且溶剂残留率低。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种枸橼酸艾沙佐米的制备方法。
背景技术
枸橼酸艾沙佐米是一种前药，在生理条件下可迅速水解成具有生物活性的形式艾沙佐米，艾沙佐米是一种蛋白酶体抑制剂，其优先结合和抑制胰凝乳蛋白酶-样20S蛋白酶体的β5亚单位的活性。有研究表明，艾沙佐米在体外诱导多发性骨髓瘤细胞系的凋亡，且艾沙佐米对来自多种以前治疗后，包括硼替佐米、来那度胺和地塞米松已复发患者的骨髓瘤细胞显示体外细胞毒性。在多发性骨髓瘤细胞系中艾沙佐米和来那度胺的联用显示协同的细胞毒效应。另外，针对体内研究，发现在一种小鼠多发性骨髓瘤肿瘤异种移植模型中艾沙佐米显示抗肿瘤活性。
枸橼酸艾沙佐米(Ixazomib citrate)的化学名为:(R)-2,2'-(2-(1-(2-(2,5-二氯苯甲酰胺)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊环-4,4-二基)二乙酸，其包括不同的形式1晶型和形式2晶型，形式1晶型具有溶剂残留率低和稳定性高的特点。但目前还没有制备工艺能够得到产量高和纯度高的形式1晶型枸橼酸艾沙佐米。
WO2009/154737中首次描述了枸橼酸艾沙佐米形式1晶型和形式2晶型的制备方法，其中，形式1晶型的制备方式为艾沙佐米与枸橼酸在74℃乙酸乙酯中反应然后自由的冷却至25℃搅拌过夜，形式2晶型的制备方式为艾沙佐米与枸橼酸在74℃乙酸乙酯中反应然后缓慢降温(约0.33℃/min)至内温60℃搅拌3h，然后再缓慢降温(约0.12℃/min)至25℃搅拌过夜，上述制备形式1晶型的方式在小批量的投料反应的时候容易实现快速降温而获得，一旦批量放大，降温速度变慢，就容易获得混晶而不是单一的形式1晶型。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种枸橼酸艾沙佐米的制备方法。所述制备方法得到的枸橼酸艾沙佐米为形式1晶型，纯度大于99.9％，且产率高。
为达到此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种枸橼酸艾沙佐米的制备方法，包括以下步骤：
(1)将枸橼酸艾沙佐米粗品与第一溶剂混合，然后蒸发去除第一溶剂，得到无定形枸橼酸艾沙佐米；
(2)将无定形枸橼酸艾沙佐米与第二溶剂混合，待析晶后过滤，得到枸橼酸艾沙佐米。
优选地，所述第二溶剂包括乙酸乙酯、甲酸甲酯或乙酸丁酯中的任意一种或多种。
进一步优选地，所述第二溶剂为乙酸乙酯。
优选地，所述第二溶剂的温度为0～10℃。
优选地，所述第一溶剂包括C1～C4的醇、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、丁酮、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的任意一种或多种。
优选地，所述枸橼酸艾沙佐米粗品与第一溶剂的质量体积比为1:(10～35)g/mL。
优选地，所述无定形枸橼酸艾沙佐米与第二溶剂的质量体积比为1:(8～12)g/mL。
优选地，所述蒸发的温度为30～50℃。
优选地，所述过滤后还包括干燥步骤。
优选地，所述干燥为减压干燥。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明中的制备方法可以稳定获得形式1晶型的枸橼酸艾沙佐米，所述形式1晶型的枸橼酸艾沙佐米的杂质少，产量高，纯度高，可达到99.9％以上，且溶剂残留率低；
(2)所述制备方法操作简便，无需昂贵的设备，便于实现大规模生产。
附图说明
图1为混晶枸橼酸艾沙佐米的XRD图谱；
图2为国家标准物质资源平台形式1晶型枸橼酸艾沙佐米样品的XRD图谱；
图3为专利WO2009/154737中形式1晶型枸橼酸艾沙佐米的XRD图谱；
图4为实施例1中形式2晶型枸橼酸艾沙佐米的XRD图谱；
图5为实施例1中形式2晶型枸橼酸艾沙佐米的HPLC图谱；
图6为实施例1中无定形枸橼酸艾沙佐米的XRD图谱；
图7为实施例1中形式1晶型枸橼酸艾沙佐米的XRD图谱；
图8为实施例1中形式1晶型枸橼酸艾沙佐米的HPLC图谱；
图9为实施例2中形式1晶型枸橼酸艾沙佐米的XRD图谱；
图10为实施例3中形式1晶型枸橼酸艾沙佐米的XRD图谱。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
针对现有技术中没有办法稳定获得大批量的形式1晶型的枸橼酸艾沙佐米，本发明提供了一种枸橼酸艾沙佐米的制备方法，包括以下步骤：
(1)将枸橼酸艾沙佐米粗品与第一溶剂混合，然后蒸发去除第一溶剂，得到无定形枸橼酸艾沙佐米；
(2)将无定形枸橼酸艾沙佐米与第二溶剂混合，待析晶后过滤，得到枸橼酸艾沙佐米。
枸橼酸艾沙佐米粗品的纯度低，在乙酸乙酯中溶解度很低，需要超过1000倍以上的第二溶剂且长时间加热才能溶解，无法直接用第二溶剂精制。然而，想要获得形式1晶型，需要用第二溶剂精制，因此本发明通过将粗品溶解于第一溶剂中，做成无定形产物改变粗品的溶解性，再用低温第二溶剂缓慢析晶。结果发现可获得低溶剂残留率、高纯度的形式1晶型的枸橼酸艾沙佐米。
按照本发明，首先将枸橼酸艾沙佐米粗品与第一溶剂混合，然后蒸发去除第一溶剂，得到无定形枸橼酸艾沙佐米。在本发明中，所述枸橼酸艾沙佐米粗品可以是其他单一晶型(如形式2晶型)的枸橼酸艾沙佐米，也可以是混晶的枸橼酸艾沙佐米。所述第一溶剂能够溶解枸橼酸艾沙佐米粗品即可，可以选择C1～C4的醇、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、丁酮、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的任意一种或多种。本发明对第一溶剂的添加量没有特别的限制，在本发明的一个实施方案中，所述枸橼酸艾沙佐米粗品与第一溶剂的质量体积比为1:(10～35)g/mL。所述枸橼酸艾沙佐米粗品与第一溶剂优选在40～50℃下混合，搅拌至溶液澄清，然后将溶液进行蒸发以去除第一溶剂，蒸发至无流出物为止，最终得到无定形枸橼酸艾沙佐米。在本发明中，所述蒸发的温度优选为30～50℃，更优选为35～45℃。
在得到无定形枸橼酸艾沙佐米后，将其与第二溶剂混合，待析晶后过滤，即可得到枸橼酸艾沙佐米。所述第二溶剂选自乙酸乙酯、甲酸甲酯或乙酸丁酯中的任意一种或多种，优选为乙酸乙酯。为了保证得到的枸橼酸艾沙佐米只有形式1晶型，本发明优选将第二溶剂的温度控制在0～10℃。在本发明中，所述无定形枸橼酸艾沙佐米与第二溶剂的质量体积比为1:(8～12)g/mL。
在本发明的一个实施方案中，所述过滤后优选还包括干燥步骤。所述干燥按照本领域技术人员熟知的技术手段进行操作即可，在本发明的一个实施方案中，所述干燥为减压干燥。
现有技术中WO2009/154737有报道艾沙佐米与枸橼酸在74℃乙酸乙酯中反应然后自然冷却至25℃搅拌过夜即可得到形式1晶型的枸橼酸艾沙佐米。但该方法在小批量的投料反应的时候容易实现快速降温而获得，一旦批量放大，降温速度变慢，就容易获得混晶，6.005min特征峰为形式2晶型的特征峰(XRD图谱如图1所示)，而不是单一的形式1晶型。
为了对比本申请得到的枸橼酸艾沙佐米为形式1晶型，本申请提供了国家标准物质资源平台形式1晶型枸橼酸艾沙佐米样品的XRD图谱(如图2所示)和专利WO2009/154737中形式1晶型枸橼酸艾沙佐米的XRD图谱(如图3所示)，作为对照。
本发明提供的制备方法可以稳定获得形式1晶型的枸橼酸艾沙佐米，所述形式1晶型的枸橼酸艾沙佐米的杂质少，产量高，纯度高，可达到99.9％以上，且溶剂残留率低。另外，所述制备方法操作简便，无需昂贵的设备，便于实现大规模生产。
为了进一步说明本发明，下面通过以下实施例进行详细说明。本发明以下实施例中所用的实验原料均可从市场上购买或者按照本领域技术人员熟知的常规制备方法制备得到。
实施例1
本实施例提供一种形式1晶型枸橼酸艾沙佐米的制备方法，具体如下：
将2.0g枸橼酸艾沙佐米形式2晶型(XRD见图4，HPLC纯度：99.1％，见图5，残留溶剂：乙酸乙酯7300ppm，二氯甲烷1200ppm)，以及20mL甲醇，加入单口瓶中，在45℃条件下，搅拌溶清；40℃下旋转蒸发至干得到无定形固体(XRD图6)，将得到的固体物质用20mL 5℃乙酸乙酯溶解，降温析晶，有大量固体析出；抽滤，得固体物质，减压干燥得到1.85g枸橼酸艾沙佐米形式1，其XRD见图7。将图7与图2(或图3)对比，可以看出特征峰出峰时间一致，强度差别很小，为同一种晶型。
HPLC图谱如图8所示，检测纯度为99.93％，残留溶剂：乙酸乙酯200ppm，甲醇50ppm。
实施例2
本实施例提供一种形式1晶型枸橼酸艾沙佐米的制备方法，具体如下：
将1.0g枸橼酸艾沙佐米形式2晶型以及20mL乙醇，加入单口瓶中，在45℃条件下，搅拌溶清；40℃下旋转蒸发至干得到无定形固体，将得到的固体物质用24mL 8℃乙酸乙酯溶解，降温析晶，有大量固体析出；抽滤，得固体物质，减压干燥得到0.9g枸橼酸艾沙佐米形式1(XRD图9，残留溶剂：乙酸乙酯300ppm，乙醇100ppm)。将图9与图2(或图3)对比，可以看出特征峰出峰时间一致，强度差别很小，为同一种晶型。
实施例3
本实施例提供一种形式1晶型枸橼酸艾沙佐米的制备方法，具体如下：
将1.0g枸橼酸艾沙佐米形式2晶型以及10mL甲醇，加入单口瓶中，在45℃条件下，搅拌溶清；40℃下旋转蒸发至干得到无定形固体，将得到的固体物质用20mL 8℃甲酸甲酯溶解，降温析晶，有大量固体析出；抽滤，得固体物质，减压干燥得到0.7g枸橼酸艾沙佐米形式1(XRD图10，残留溶剂：甲酸甲酯400ppm，甲醇80ppm)。将图10与图2(或图3)对比，可以看出特征峰出峰时间一致，强度差别很小，为同一种晶型。
所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (9)
1.一种枸橼酸艾沙佐米的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将枸橼酸艾沙佐米粗品与第一溶剂混合，然后蒸发去除第一溶剂，得到无定形枸橼酸艾沙佐米；
(2)将无定形枸橼酸艾沙佐米与第二溶剂混合，待析晶后过滤，得到枸橼酸艾沙佐米；
所述第二溶剂包括乙酸乙酯、甲酸甲酯或乙酸丁酯中的任意一种或多种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二溶剂为乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二溶剂的温度为0～10℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂包括C1～C4的醇、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、丁酮、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的任意一种或多种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述枸橼酸艾沙佐米粗品与第一溶剂的质量体积比为1:(10～35)g/mL。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述无定形枸橼酸艾沙佐米与第二溶剂的质量体积比为1:(8～12)g/mL。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述蒸发的温度为30～50℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述过滤后还包括干燥步骤。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述干燥为减压干燥。
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Cited By (1)
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