CN107151261B - 一种地红霉素化合物的晶型及其结晶制备方法 - Google Patents
一种地红霉素化合物的晶型及其结晶制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107151261B CN107151261B CN201710433459.4A CN201710433459A CN107151261B CN 107151261 B CN107151261 B CN 107151261B CN 201710433459 A CN201710433459 A CN 201710433459A CN 107151261 B CN107151261 B CN 107151261B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dirithromycin
- crystal
- crystal form
- cooling
- stirring
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
- C07H1/06—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种地红霉素化合物的晶型及其结晶制备方法,用X‑射线粉末衍射图谱的衍射角2θ°和DSC的特征峰进行了定义。在室温下,将地红霉素固体加入到乙腈中,搅拌下配制成浓度为0.035~0.05g/ml的悬浮液;将体系升温至50℃~74℃,完全溶解;继续搅拌该溶液,随后将悬浮液放置于超声系统中进行超声处理,并以恒定的降温速率降温至0~5℃,析出晶体并继续搅拌养晶3~5h;晶浆经过滤、洗涤、干燥得到所述地红霉素晶型产品。新晶型产品外观呈棒状,具有更高的溶解性能、更好的流动性和更高的堆密度。同时新晶型产品工艺简单稳定,实验周期短,纯度高于99.5%,收率高于90%,利于大规模企业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药分离技术领域,特别涉及一种地红霉素化合物的晶型及其结晶制备方法。
背景技术
地红霉素(dirithromycin)的化学名称为红霉素9-脱氧-11-脱氧-9,11-[亚氨基[2-(2-甲氧基乙氧基)亚乙基]氧基]-[9S,16R]。分子式为C42H78N2O14,分子量为835.086,外观为白色结晶粉末。结构式如式(I)。
地红霉素是由德国的Boehringer Ingelheim公司的子公司Thomae公司首次合成,于1985年其将许可证转让给美国Lilly公司,1993年Lilly公司的地红霉素(文中我们称之为晶型I,由反应结晶制备,产品为片剂或胶囊)已在法国、意大利和西班牙获准上市,1995年在美国批准销售。地红霉素是一种具有一个14元环的大环内酯类抗生素,其作用机理是通过与敏感微生物的50S核糖体亚基结合,从而抑制细菌蛋白质合成,因此成为治疗感染性疾病的常用药物之一。
众所周知,大约有70%以上固体类药物存在多晶型现象,它们可以以无定型存在,也可以以不同晶体结构形式存在。同一种药物的不同晶型在溶解度、热稳定性、堆密度、流动性等诸多方面存在明显差异,这些差异的存在一方面会对药物后续处理过程造成一定的影响,另外一方面还会造成药物在药物作用和生物利用度方面存在显著区别。因此,对固体药物多晶型进行研究,不仅可以保证和改善药物药效和生物利用度,而且还可以较好地实现工业化生产。
专利US5556839中公开了一种地红霉素(本专利中我们称之为晶型I)晶型及其制备方法,通过该方法得到的地红霉素纯度较高,但该产品的溶解性能、晶形及其流动性均不理想。同时,在上述专利中,晶体的制备方法均涉及两种及两种以上毒性较大的有机溶剂,例如二恶烷、异辛烷等,且混合有机溶剂的使用量比较大,使得溶剂的回收非常困难;同时,结晶过程产品的收率不高。
因此,开发一种溶解性能更好,晶形更完整,流动性更好,堆密度更高的新型晶体产品,同时开发新型晶体产品的操作简单、成本低廉、收率高的制备方法,是十分必要的。
发明内容
本发明公开一种地红霉素的新晶型,命名该新晶型为晶型Ⅱ。该产品的溶解性能与已经发表的晶型(以晶型Ⅰ表示)相比获得了显著提高。
本发明公开了一种地红霉素晶体的晶型,其X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ=5.8±0.2,7.2±0.2,7.7±0.2,8.9±0.2,9.9±0.2,10.2±0.2,10.7±0.2,11.4±0.2,13.1±0.2,14.7±0.2,15.3±0.2,16.2±0.2,17.6±0.2,18.1±0.2,18.7±0.2,19.9±0.2,20.6±0.2,21.6±0.2,22.8±0.2,23.5±0.2度处有特征峰,如图1所示。
所述的地红霉素的晶型,其DSC分析结果显示,该产品在190℃±0.5℃处有熔化峰,如图2所示。
所述的地红霉素的晶型,其外观如图3所示,为棒状。
本发明所述的地红霉素晶体的制备方法如下:在室温下,将地红霉素固体加入到乙腈中,搅拌下配制成浓度为0.035~0.05g/ml的悬浮液;将体系升温至50℃~74℃,完全溶解;继续搅拌该溶液,随后将悬浮液放置于超声系统中进行超声处理,并以恒定的降温速率降温至0~5℃,析出晶体并继续搅拌养晶3~5h;晶浆经过滤、洗涤、干燥得到所述地红霉素晶型产品。
所述方法中,溶液的降温速率为0.4~1.5℃/min。
所述方法中,溶液超声时间是10~15min,超声波频率为20~60KHz,超声波的功率100~300W/mL溶液。超声开启时间为降温开始后5~70min。
所述方法中,干燥条件是温度为77~95℃、真空条件下进行24h。
所述方法中,溶液的搅拌速率控制在250r/min~450r/min的范围内;整个结晶制备过程搅拌速率维持不变。
所述方法中,结晶方式为超声辅助冷却结晶。
本申请公开的地红霉素晶体的制备方法在外部物理超声场及冷却结晶过程的联合作用下使晶体中分子排列方式及构象产生变化,从而促成了新晶型II的生成。在普通的冷却结晶工艺条件下,晶型II不能成功制备,说明了外部超声场对新晶型制备的必要性及有效性,这与超声产生的空化作用所造成的局部高温高压或高剪切力等条件密切相关。
本申请公开的地红霉素晶体的制备方法具有以下特点:实验周期短,制备工艺简单,重现性高,利于大规模产业化实施。
本发明的地红霉素新晶型晶体的特点是不含任何结晶水和结晶溶剂,产品纯度达到99.5%以上。长期稳定性试验表明该产品在干燥、无光、常温条件下储存50天后,无降解,产品的颜色、纯度、形态未发生变化。
本发明所述的地红霉素晶体的溶解度大于专利US5556839产品(晶型I)的溶解度。新晶型Ⅱ与专利报道晶型I的溶解度相比提高了12.2%,这可以显著改善用药效果,提高其在生物体内的血浆浓度,从而有效提高了该药物的生物利用度。同时,新晶型Ⅱ的堆密度与晶型I相比从0.35g/cm3提高到了0.46g/cm3,提高了30%多。而且,代表粉体流动性的新晶型Ⅱ的休止角(30.1°)也小于晶型I的休止角(35.0°),这说明,新晶型Ⅱ的流动性也优于晶型I。
本申请产品和现有技术产品对比
附图说明
图1:地红霉素新晶型的X-射线粉末衍射图;
图2:地红霉素新晶型的DSC分析图;
图3:地红霉素新晶型的显微镜照片.
具体实施方式
实施例1:
室温下,将地红霉素固体1.05g加入30ml乙腈中,在250r/min的搅拌速率下形成悬浮液,升温至50℃,固体完全溶解,持续搅拌该溶液,随后将其放置于超声系统中,然后以1.5℃/min的冷却速率将混合液从50℃降温至0℃,在降温开始之后5min开启超声发生装置,开启时间为10min;降温过程结束之后继续搅拌5h,实验过程中搅拌速率维持不变;抽滤,将所得产物在77℃、真空条件下干燥24h,得到地红霉素新晶型产品。新晶型产品的X-射线粉末衍射图谱如图1所示,其在衍射角2θ=5.84,7.23,7.70,8.90,9.93,10.17,10.67,11.42,13.09,14.70,15.33,16.16,17.59,18.08,18.70,19.92,20.62,21.58,22.77,23.54度处有特征峰。新晶型产品的DSC如图2所示,其熔点在189.86℃。产品纯度99.8%,过程收率90.9%。无光、常温条件下储存30天后,无降解,产品的颜色、纯度、形态未发生变化。
实施例2:
将干燥的地红霉素固体1.50g加入30ml乙腈中,在450r/min的搅拌速率下形成悬浮液,升温至74℃,固体完全溶解,持续搅拌该溶液,然后以0.4℃/min的冷却速率将混合液从74℃降温至5℃,在降温开始之后70min开启超声发生装置,开启时间为15min,降温过程结束之后恒定温度,搅拌养晶3h,实验过程中搅拌速率维持不变;真空抽滤晶浆,将所得产物在95℃、真空条件下干燥24h至恒重,得到地红霉素新晶型产品。产品的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ=5.76,7.23,7.70,8.89,9.94,10.19,10.66,11.38,13.14,14.65,15.42,16.20,17.64,18.19,18.88,19.85,20.60,21.51,22.76,23.54度处有特征峰,DSC分析图190.01℃处有吸热峰。无光、常温条件下储存50天后,含水量未发生明显变化,无降解变化。产品纯度99.6%,过程收率91.3%。
实施例3:
室温下,将地红霉素固体2.53g加入60ml乙腈中,在400r/min的搅拌速率下形成悬浮液,升温至74℃,固体完全溶解,持续搅拌该溶液,然后以1.0℃/min的冷却速率将混合液从74℃降温至0℃,在降温开始之后45min开启超声发生装置,开启时间为13min,降温过程结束之后,恒定温度,搅拌养晶4h,实验过程中搅拌速率维持不变;真空抽滤晶浆,将所得产物在85℃、真空条件下干燥24h至恒重,得到地红霉素新晶型产品。产品的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ=5.84,7.33,7.72,8.94,9.99,10.09,10.66,11.37,13.14,14.65,15.36,16.02,17.67,18.20,18.80,19.82,20.62,21.51,22.72,23.57度处有特征峰,DSC分析图190.40℃处有吸热峰。无光、常温条件下储存50天后,含水量未发生明显变化,无降解变化。产品纯度99.5%,过程收率90.3%。
实施例4:
室温下,将地红霉素固体1.20g加入30ml乙腈中,在300r/min的搅拌速率下形成悬浮液,升温至64℃,固体完全溶解,持续搅拌该溶液,然后以0.8℃/min的冷却速率将混合液从64℃降温至0℃,在降温开始之后45min开启超声发生装置,开启时间为15min,降温过程结束之后,恒定温度,搅拌养晶4h,实验过程中搅拌速率维持不变;真空抽滤晶浆,将所得产物在80℃、真空条件下干燥24h至恒重,得到地红霉素新晶型产品。产品的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ=5.81,7.27,7.70,8.90,9.96,10.14,11.36,13.10,14.67,15.38,15.99,17.69,18.17,18.75,19.84,20.55,21.48,22.70,23.57度处有特征峰,DSC分析图189.76℃处有吸热峰。无光、常温条件下储存40天后,含水量未发生明显变化,无降解变化。产品纯度99.5%,过程收率91.8%。
本发明公开和提出的地红霉素化合物的晶型及其制备方法,本领域技术人员可通过借鉴本文内容,适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述,相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合,来实现本发明技术。特别需要指出的是,所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。
Claims (9)
1.一种地红霉素化合物的晶型,其特征是X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ=5.8±0.2,7.2±0.2,7.7±0.2,8.9±0.2,9.9±0.2,10.2±0.2,10.7±0.2,11.4±0.2,13.1±0.2,14.7±0.2,15.3±0.2,16.2±0.2,17.6±0.2,18.1±0.2,18.7±0.2,19.9±0.2,20.6±0.2,21.6±0.2,22.8±0.2,23.5±0.2度处有特征峰。
2.如权利要求1所述的晶型,其特征是DSC分析结果显示,在190℃±0.5℃处有熔化峰。
3.权利要求1或2所述的地红霉素化合物的晶型的结晶制备方法;其特征是在室温下,将地红霉素固体加入到乙腈中,搅拌下配制成浓度为0.035~0.05g/ml的悬浮液;将体系升温至50℃~74℃,完全溶解;继续搅拌该溶液,随后将悬浮液放置于超声系统中进行超声处理,并以恒定的降温速率降温至0~5℃,析出晶体并继续搅拌养晶3~5h;晶浆经过滤、洗涤、干燥得到所述地红霉素晶型产品。
4.如权利要求3所述的方法,其特征是溶液的降温速率为0.4~1.5℃/min。
5.如权利要求3所述的方法,其特征是溶液超声时间是10~15min,超声波频率为20~60KHz,超声波的功率100~300W/mL溶液。
6.如权利要求3所述的方法,其特征是超声开启时间为降温开始后5~70min。
7.如权利要求3所述的方法,其特征是干燥条件是温度为77~95℃、真空条件下进行24h。
8.如权利要求3所述的方法,其特征是溶液的搅拌速率控制在250r/min~450r/min;整个结晶制备过程搅拌速率维持不变。
9.如权利要求3所述的方法,其特征是结晶方式为超声辅助冷却结晶。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710433459.4A CN107151261B (zh) | 2017-06-09 | 2017-06-09 | 一种地红霉素化合物的晶型及其结晶制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710433459.4A CN107151261B (zh) | 2017-06-09 | 2017-06-09 | 一种地红霉素化合物的晶型及其结晶制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN107151261A CN107151261A (zh) | 2017-09-12 |
CN107151261B true CN107151261B (zh) | 2020-06-12 |
Family
ID=59796492
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201710433459.4A Active CN107151261B (zh) | 2017-06-09 | 2017-06-09 | 一种地红霉素化合物的晶型及其结晶制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN107151261B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108670944B (zh) * | 2018-04-08 | 2020-03-06 | 天津大学 | 一种琥乙红霉素凝胶及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA922777B (en) * | 1991-04-29 | 1993-10-15 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical formulation containing dirithromycin |
-
2017
- 2017-06-09 CN CN201710433459.4A patent/CN107151261B/zh active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN107151261A (zh) | 2017-09-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20090298947A1 (en) | Polymorphic and amorphous forms of lacosamide and amorphous compositions | |
WO2016107289A1 (zh) | 制备索非布韦晶型6的方法 | |
CA2980418C (en) | Preparation method of crystalline form a of pci-32765 | |
KR20080064990A (ko) | 세프디니르의 제조방법 | |
WO2012066565A2 (en) | Asenapine maleate amorphous and crystalline form and process for preparation thereof | |
WO2009137714A2 (en) | Forms of lapatinib ditosylate and processes for preparation thereof | |
CN107151261B (zh) | 一种地红霉素化合物的晶型及其结晶制备方法 | |
CN110655517A (zh) | 一种多替拉韦开环杂质的制备方法及其杂质 | |
KR20080086937A (ko) | 나테글리나이드의 다형태 | |
CN116396312A (zh) | 一种枸橼酸艾沙佐米的制备方法 | |
JP2007524569A (ja) | ナテグリニドの結晶形 | |
CN116425729A (zh) | 一种立他司特吗啉盐及其制备方法和应用 | |
WO2012171377A1 (zh) | 一类积雪草酸氨丁三醇盐晶型及其制备方法 | |
CN110105374B (zh) | 一种粒度和晶习可控的苯乙酰-7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸的结晶方法 | |
CN111202744A (zh) | 一种雷迪帕韦和索非布韦复方片剂及其制备方法和应用 | |
CN108570045B (zh) | 氢溴酸山莨菪碱的晶型、其制备方法、药物组合物 | |
JP2006511614A (ja) | ナテグリニドの多形性形状 | |
CN116987025B (zh) | 一种氯解磷定的晶型及其制备方法 | |
CN111187255B (zh) | 右旋艾普拉唑钾盐的制备方法和右旋艾普拉唑的制备方法 | |
CN112028838B (zh) | 一种2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质的制备方法 | |
CN115073384B (zh) | 一种阿昔莫司晶型及其制备方法 | |
CN110241167B (zh) | 一种酶法制备头孢孟多酯钠衍生物的方法 | |
CN107417599B (zh) | 一种依托考昔晶型的制备方法 | |
CN117903018A (zh) | 一种甲苯磺丁脲晶体的制备方法 | |
CN117285428A (zh) | 一种盐酸多巴胺b晶型及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |