CN115073384B - 一种阿昔莫司晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种阿昔莫司晶型及其制备方法。本发明提供的阿昔莫司晶型，使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在9.98±0.2°，10.91±0.2°，13.76±0.2°，20.04±0.2°，23.49±0.2°，24.29±0.2°，27.89±0.2°，29.51±0.2°，33.68±0.2°，36.97±0.2°，40.72±0.2°处有衍射峰；本发明提供的阿昔莫司晶型性质优良，具有较高的溶解性及稳定性，生物利用度高，为阿昔莫司的制剂生产提供了一种优质的原料选择，且其制备方法操作简单、易于控制，适于工业化放大。

Description

一种阿昔莫司晶型及其制备方法

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种阿昔莫司晶型及其制备方法。

背景技术

阿昔莫司，化学名为5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物，CAS号：51037-30-0，分子式为C₆H₆N₂O₃，其结构式如下所示：

阿昔莫司(Acipimox)是一种抗脂化的降脂新药，通过抑制脂肪组织的分解，减少游离脂肪酸的释出，减少三酰甘油的合成，而降低血浆总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白含量，提高高密度脂蛋白含量，作用持久稳定。尤其对伴有痛风、糖尿病的高脂血症病人疗效较好。主要用于治疗高甘油三酯血症(IV型)、高胆固醇血症IIa型及IIb型、III型及V型高脂蛋白血症，由意大利辉瑞研制开发。目前，意大利Pfizer Itakias.r.l公司的原研药品阿昔莫司胶囊(规格：0.25g)已于2018年经NMPA批准进口至国内，国内市场有三家公司上市阿昔莫司胶囊(规格：0.25g)，一家公司上市阿昔莫司分散片(规格：0.25g)。

药物多晶型是指药物存在有两种或两种以上的不同晶型物质状态。同一种固体化学药物由于分子的排列形式及对称规律不同，可以形成多种不同的晶型固体物质状态，这种同一物质的不同晶型固体状态通常被称为“多晶型现象”。因为结晶条件差异，固体药物在析出重结晶时受到多种因素影响，分子间键合方式和相对排列可能发生变化，从而表现为不同晶型；药物分子也可包裹溶剂分子，与不同溶剂分子形成不同晶型；而且，药物分子也可能是非晶态。由于药物的不同晶型可以影响一些药物的临床疗效、毒副作用及质量稳定性等。通过对药物多晶型的研究，有利于选择和增进药物疗效、降低毒副作用及保证制备和储存过程中的质量等方面。

现有技术中已有关于阿昔莫司晶型及制备方法的报道。如专利CN103664805B报道了一种经重结晶制备高纯度阿昔莫司的方法；专利CN103664805 B报道了一种通过加入反应助剂、活性炭脱色、降温结晶的阿昔莫司合成工艺；专利CN 109438370A公开了通过特定重结晶工艺制备甲基吡嗪衍生物无水晶型；CN109438371A报道了一种阿昔莫司精氨酸水合物，通过将阿昔莫司和精氨酸溶于有机溶剂和水的混合溶液中，加热溶解，溶液澄清后，降温析晶，过滤干燥得阿昔莫司精氨酸水合物晶型；专利CN109369546A报道了一种阿昔莫司茶碱二水合物，通过将阿昔莫司和茶碱溶于有机溶剂和水的混合溶液中，加热溶解，溶液澄清后，降温析晶，过滤干燥得阿昔莫司茶碱二水合物等。

但是，现有技术中的上述工艺或需要进行重结晶纯化、操作复杂，或需要制得阿昔莫司后再通过特定的结晶工艺制得阿昔莫司相应晶体。在实际生产过程中，上述包括重结晶在内的结晶工艺的操作条件要求严格，工艺繁琐，且耗时长，大大降低了生产效率，因此在实际工业生产中上述工艺存在明显的缺陷，其应用受到了很大的限制。

同时对于多晶型药物，由于结构不同，其熔点、溶解度、稳定性等均有可能不同，这会影响药物在体内的吸收和释放，进而影响药物的疗效和安全性。因此，针对阿昔莫司的多晶型现象，也有必要研究其多晶型情况。

本发明提供一种简单且易于操作的制备高纯度阿昔莫司晶型的方法，提供一种具有较好化学稳定性及溶解性等特性的产品，为阿昔莫司在药物治疗方面的应用提供更好的依据，从而更高效的发挥阿昔莫司的药用价值。

发明内容

基于现有技术中存在的不足，本发明提供一种阿昔莫司晶型及其制备方法，可避免重结晶操作，无需特定的结晶工艺，制得的阿昔莫司晶型具有较好的理化性质和生物利用度。

本发明的具体技术方案如下：

本发明第一方面提供一种阿昔莫司晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在9.98±0.2°，10.91±0.2°，13.76±0.2°，20.04±0.2°，23.49±0.2°，24.29±0.2°，27.89±0.2°，29.51±0.2°，33.68±0.2°，36.97±0.2°，40.72±0.2°处有特征峰。

优选地，所述阿昔莫司晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在9.98±0.2°，10.91±0.2°，13.76±0.2°，18.45±0.2°，20.04±0.2°，23.49±0.2°，24.29±0.2°，25.46±0.2°，27.89±0.2°，28.81±0.2°，29.51±0.2°，33.68±0.2°，34.30±0.2°，35.50±0.2°，36.97±0.2°，37.67±0.2°，40.72±0.2°，42.13±0.2°处有特征峰。

优选地，所述阿昔莫司晶型，使用Cu-Kα辐射，其特征峰具有图1所示的X射线粉末衍射图谱。

本发明第二方面提供一种制备所述阿昔莫司晶型的方法，具体步骤如下：以5-甲基吡嗪-2-羧酸为原料，加入纯化水、碱、钨酸钠和30％双氧水进行反应，然后向反应液中加入氯化锰，降温析晶，过滤，干燥，制得阿昔莫司晶型。

优选地，所述阿昔莫司晶型制备的具体步骤如下：

步骤1：向5-甲基吡嗪-2-羧酸中加入纯化水、碱和钨酸钠，搅拌溶解，加入双氧水，控温T₁搅拌反应时间t₁；

步骤2：向步骤1反应液中加入氯化锰，搅拌反应时间t₂，降温至45℃流加盐酸，加毕，升温至T₂₁，搅拌反应20-30分钟，降温至T₂₂，搅拌析晶，过滤，在60℃下真空干燥，制得阿昔莫司晶型。

优选地，步骤1中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种，优选氢氧化钠。

优选地，所述步骤1中5-甲基吡嗪-2-羧酸与纯化水的质量比为1：1～5，优选1：1.5。

优选地，所述步骤1中5-甲基吡嗪-2-羧酸与双氧水的质量比为1：0.8～1.3，优选1：1.0。

优选地，所述步骤1中5-甲基吡嗪-2-羧酸与钨酸钠的质量比为1:0.01～0.05，优选1：0.03。

优选地，所述步骤1中5-甲基吡嗪-2-羧酸与碱的质量比为1:0.05～0.25，优选1：0.15。

优选地，所述步骤1中反应温度T₁为40-80℃，优选60-70℃。

优选地，所述步骤1中反应时间t₁为2～6h，优选4～5h。

优选地，所述步骤2中5-甲基吡嗪-2-羧酸和氯化锰的质量比为1：0.001～0.002，优选1：0.0016。

优选地，所述步骤2中5-甲基吡嗪-2-羧酸和盐酸的质量比为1：0.1～0.5，优选1：0.3。

优选地，所述步骤2中搅拌反应时间t₂为10～45min，优选15～20min。

优选地，所述步骤2中升温温度T₂₁为67～98℃，优选80～90℃。

优选地，所述步骤2中搅拌析晶温度T₂₂为2-25℃，优选5-10℃。

优选地，所述步骤2中析晶时间为1-3小时，优选析晶1小时。

本发明第三方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物含有本发明所述的阿昔莫司晶型及药学上可接受的其它组分。

优选地，所述药物组合物的制备方法如下：使用标准和常规的技术，使阿昔莫司晶型与药学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与药学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成药用剂型。

优选地，所述的药学上可接受的其它组分包括但不限于可联合使用的药物活性成分、赋形剂、填充剂等。

优选地，所述的药物组合物的剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、粉针剂、注射剂等。

本发明第四方面，提供一种阿昔莫司晶型作为活性成分在制备治疗降血脂药中的应用。

本发明的有益效果：

本发明提供一种阿昔莫司晶型，该晶型具有良好的化学稳定性和晶型纯度，为阿昔莫司的制剂生产提供了一种优质的原料选择。同时提供一种直接以5-甲基吡嗪-2-羧酸为原料，制备阿昔莫司晶型的方法，操作简单，避免了后续的结晶过程，能够更好地适用于药物制剂和规模化生产，具有广阔的应用前景。

附图说明

图1：阿昔莫司晶型的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

以下通过具体的实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。

本发明原料5-甲基吡嗪-2-羧酸可按照现有技术中的任何方法进行制备或者购买自市售产品，其余试剂材料均市售可得。

本发明所用X-射线粉末衍射仪和方法：

仪器型号：Empyren型X射线粉末衍射仪

测试方法：将研细后的样品(100mg)填在玻璃板凹槽里，用载玻片将其平面与玻璃面挂齐平后，将样品置于Empyren型X射线粉末衍射仪中，入射光路为BBHD，衍射光路为PLXcel，波长0.15418nm，使用管压45kV，管流40mA的铜X-射线源，步长0.5s，扫描范围为3～50(°2θ)，扫描速度8°/分钟。扫描误差通常为±0.2度(2θ)。依据晶体学数据，其对应的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图1及表1。

表1阿昔莫司晶型的主要XRPD峰

本发明实施例1～5中所制备的样品均符合X射线粉末衍射谱图。

实施例1

500.0g 5-甲基吡嗪-2-羧酸中加入750.0g纯化水，15.0g的钨酸钠和75.0g氢氧化钠，搅拌溶解，加入500.0g双氧水，升温至60-65℃搅拌反应4-5小时；加入0.8g的氯化锰，搅拌15-20分钟，降温至45℃流加150.0g盐酸，加入完毕，升温至80-85℃，搅拌反应25-30分钟，将料液降温至5-10℃，搅拌析晶1小时，过滤，在55℃下真空干燥，制得阿昔莫司晶型，收率95.67％，纯度99.90％。

实施例2

500.0g 5-甲基吡嗪-2-羧酸中加入2500.0g纯化水，25.0g的钨酸钠和125.0g碳酸钠，搅拌溶解，加入650.0g双氧水，升温至65-70℃搅拌反应3-4小时；加入1g的氯化锰，搅拌40-45分钟，降温至45℃流加250.0g盐酸，加毕，升温至85-90℃，搅拌反应20-25分钟，将料液降温至20-25℃，搅拌析晶3小时，过滤，在50℃下真空干燥，制得阿昔莫司晶型，收率93.27％，纯度99.87％。

实施例3

500.0g 5-甲基吡嗪-2-羧酸中加入500.0g纯化水，5.0g的钨酸钠和25.0kg氢氧化钾，搅拌溶解，加入400.0g双氧水，升温至40-50℃搅拌反应5-6小时；加入0.5g的氯化锰，搅拌10-15分钟，降温至45℃开始流加50.0g盐酸，加毕，升温至67-75℃，搅拌反应25-30分钟，将料液降温至2-5℃，搅拌析晶1小时，过滤，在60℃下真空干燥，制得阿昔莫司晶型，收率92.44％，纯度99.83％。

实施例4

500.0g 5-甲基吡嗪-2-羧酸中加入1000.0g纯化水，20.0g的钨酸钠和100.0g碳酸钾，搅拌溶解，加入450.0g双氧水，升温至75-80℃搅拌反应2-3小时；加入0.75g的氯化锰，搅拌20-25分钟，降温至45℃开始流加100.0g盐酸，加毕，升温至95-98℃，搅拌反应20-25分钟，将料液降温至15-20℃，搅拌析晶2小时，过滤，在40℃下真空干燥，制得阿昔莫司晶型，收率94.62％，纯度99.86％。

实施例5

500.0g 5-甲基吡嗪-2-羧酸中加入1500.0g纯化水，10.0g的钨酸钠和50.0g氢氧化钠，搅拌溶解，加入600.0g双氧水，升温至50-60℃搅拌反应4-5小时；加入0.8g的氯化锰，搅拌15-20分钟，降温至45℃开始流加200.0g盐酸，加毕，升温至75-80℃，搅拌反应20-25分钟，将料液降温至10-15℃，搅拌析晶1小时，过滤，在50℃下真空干燥，制得阿昔莫司晶型，收率95.01％，纯度99.85％。

对比实施例1

称取5-甲基吡嗪-2-羧酸100.0g(0.724mol)，加入到200.0ml纯化水中，加入钨酸钠11.5g(0.035mol)，升温至45.0℃，用氢氧化钠调节pH至9.0，加入123.0g(1.086mol)30％H₂O₂，搅拌反应12h，用浓盐酸调节pH至2.0，然后升温搅拌至全溶，降温至5.0℃，保温搅拌3h，抽滤，得到阿昔莫司105.5g，收率91.5％，纯度99.80％。

对比实施例2

在10L玻璃反应釜中加入2730ml质量浓度为98％的浓硫酸，搅拌条件下加入910.0g的5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸，加热至60℃，加热反应1h，然后缓慢加入5.5kg水、164.9g钨酸钠(Na₂WO₄·2H₂O)，623.0g质量浓度为30％的双氧水，继续加热搅拌8h，冰浴条件下冷却析晶4h，抽滤固体，100℃下干燥12h，制得产品阿昔莫司，收率80.8％，纯度98.50％。

对比实施例3

将61.6mg(0.4mmol)甲基吡嗪衍生物和144.0mg(0.8mmol)茶碱加入到12ml混合溶剂(10ml乙腈+2ml纯化水)中，加热到60℃搅拌反应10小时，缓慢降温至5～10℃后，控温静置析晶48小时，过滤，用乙腈淋洗滤饼，50℃下真空干燥10h，得甲基吡嗪衍生物茶碱半水合物，收率93.15％，纯度99.88％。

对比实施例4

向100g阿昔莫司粗品中加入200ml水，加热至100℃，搅拌溶解后加入3.0g活性炭继续保温搅拌20分钟，抽滤；将滤液以10℃/h降温至60℃，然后向其中滴加220g丙酮，滴毕，以10℃/h降温至5℃析晶7h，抽滤，用丙酮洗涤滤饼，烘干(0.01MPa，80℃)即得阿昔莫司晶体，收率为89.3％，纯度98.79％。

对比实施例5

将330mg(1mmol)的Na₂WO₄·2H₂O置于50ml烧瓶中，以16ml水溶解并配以机械搅拌、回流冷却器及温度计。将3.75ml的40％重量/体积(400g/L)(44mmol)的过氧化氢加入溶液中，用稀H₂SO₄调至pH值为1.5，然后加入5.52g(40mmol)的2-羧基-5-甲基吡嗪。搅拌下加热至70℃反应2.5小时，得到逐渐增溶的悬浮物，最后发现有部分产物沉淀。将混合物在室温下静置过夜，产生晶体形状的反应产物沉淀，过滤，用冰水洗涤，将所得固体置于素烧板上干燥，得含部分水合式(2.57％)的2-羧基-5-甲基吡嗪-4-氧化物即阿昔莫司，产率为75.6％，纯度95.17％。

对比实施例6

将250mg(0.75mmol)的Na₂WO₄·2H₂O置于50ml烧瓶中，以13ml水溶解并配以机械搅拌、回流冷却器及温度计。将3.23ml的40％重量/体积(400g/L)(38mmol)的过氧化氢加入溶液中，用稀H₂SO₄调至pH值为2.0，加入3.76g98％(30mmol)的2-羧基-5-甲基吡嗪。搅拌下加热至80℃反应2小时后，在室温下静置过夜，产生晶体形状的反应产物沉淀，过滤，用冰水洗涤，将所得固体置于素烧板上干燥制得2-羧基-5-甲基吡嗪-4-氧化物的一水合物，即阿昔莫司一水合物，产率为76.9％，纯度96.77％。

对比实施例7

将2-羧基-5-甲基吡嗪-4-氧化物(2.5g)加入到甲醇(60ml)和乙醇胺(1.1ml)的混合溶液中。混合物加热回流20分钟，冷却并过滤，从甲醇结晶后得到2-羧基-5-甲基吡嗪-4-氧化物乙醇胺盐，收率79.4％，纯度98.23％。

对比实施例8

氮气保护下，在配有机械搅拌器、水冷凝器(带有气体入口)和热电偶的500ml四颈瓶中进行反应。向反应器中加入三甲基硅醇钠(3.71g)和THF(90g)，然后加入5-甲基吡嗪羧酸-4-氧化物乙酯(6.00g)，将混合物在室温下搅拌4小时，过滤收集固体并用THF冲洗。65℃下真空干燥(25英寸汞柱)，得阿昔莫司钠盐，为灰白色固体，收率89.1％，纯度95.90％。

对比实施例9

在1L反应瓶中加入二水合钨酸钠6.2g(19mmol)，加入400ml水，搅拌溶解，搅拌下加入1.9g(19mmol)浓硫酸，继续加入204g(1.8mol)过氧化氢(30％)，搅拌均匀，加入5-甲基吡嗪-2-羧酸207.2g(1.5mol)，水浴加热到60℃，保温搅拌8小时，加入亚硫酸氢钠31.2g(0.3mol)，继续搅拌1小时，加入活性炭12g，继续搅拌1小时，趁热过滤，滤液冷却到4℃，保持3小时，过滤，滤饼在100℃烘干3小时，得到类白色结晶性粉末，收率82.7％，纯度99.22％。

对比实施例10

将2.0g甲基吡嗪衍生物样品悬浮于20ml四氢呋喃中，加热到60℃搅拌溶解，获得过饱和溶液，搅拌反应3小时后，搅拌冷却(控制降温速度为1℃/5min)降温至5～10℃，静置析晶48小时，过滤，40℃下真空干燥3h，得甲基吡嗪衍生物无水晶型，收率92.5％，纯度99.76％。

对比实施例11

将5.0g(32.4mmol)甲基吡嗪衍生物和5.6g(32.4mmol)精氨酸溶于甲醇水溶液(50ml甲醇+0.5ml水)中，加热至60℃溶解，溶液澄清后，降温至20℃，静止析晶52小时，过滤干燥，得甲基吡嗪衍生物精氨酸水合物，收率95.1％，纯度99.84％。

对比实施例12

将1.0g甲基吡嗪衍生物样品悬浮于5.0ml纯化水中，加热到50℃搅拌溶解，获得过饱和溶液，搅拌反应6小时后，降温结晶(控制降温速度为0.3℃/min)，降温至5～10℃，静置析晶48小时，过滤，40℃下真空干燥3h得甲基吡嗪衍生物半水合物晶体，收率93.4％，纯度99.91％。

对比实施例13

将5.0g(32.4mmol)甲基吡嗪衍生物和4.0g(32.4mmol)烟酰胺溶于50ml甲醇中，加热至60℃溶解，溶液澄清后，降温至20℃，静止析晶52小时，过滤，滤饼用甲醇淋洗，60℃真空干燥10h，得烟酰胺甲基吡嗪衍生物共晶，收率91.6％，纯度99.82％。

对比实施例14

将1g甲基吡嗪衍生物样品加入到5ml的甲醇中，加热到50℃搅拌，获得过饱和溶液，加热回流反应4小时，搅拌冷却结晶(控制降温速度为0.3℃/min)，降温至0～5℃后，控温静置析晶48小时，过滤，用甲醇淋洗滤饼，40℃下真空干燥3h得甲基吡嗪衍生物甲醇溶剂合物晶体，收率93.3％，纯度99.89％。

验证实施例

1、稳定性试验

取实施例1和对比实施例1-14制备得到的阿昔莫司晶型样品进行稳定性试验。本发明的稳定性试验方法参照《中国药典》(2020年版)第四部有关稳定性考察的指导方法进行，高温试验条件：60℃，强光照射试验条件：4500lx±500lx，高湿测试条件：92.5％。纯度检测用HPLC法进行检测，进行3次平行实验，结果取平均值。具体的检测结果见表2。

表2阿昔莫司晶型在光照、高温及高湿条件下的稳定性试验结果

由上述实验结果可知，本发明制备得到的阿昔莫司晶型在高温、高湿和光照下均能保持较好的稳定性，样品纯度均未发生明显改变，说明本发明提供的阿昔莫司晶型具有良好的化学稳定性，同时，考察发现本申请实施例1～5具有相似的稳定性试验结果。

2、溶解度测定

精密称取实施例1和对比实施例1-14制备得到的晶型，置于西林瓶中，分别加入10ml的介质(水、0.1mol/L盐酸、pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液)，配制成相应的饱和溶液，将西林瓶密封置37℃水浴恒温搅拌1小时，经0.45μm滤膜过滤。取滤液，在270nm的波长处测定吸光度，用外标法计算溶解度，结果见表3。

表3在不同介质中的溶解度(μg/mL)

考察发现本申请实施例1～5具有相似的稳定性试验结果。

3、药代动力学实验

选择健康正常的Beagle实验犬48只，雌雄各半，体重(12～15kg)，分为16组，分别给与实施例1及对比实施例1-14所得晶型物，以18mg/kg的剂量口服给药，实验前一天禁食12h，给药4h后统一进食。分别在0、0.5、1、2、4、6、8、12和24小时从外周静脉采血，立即移入涂有肝素的试管中，在2-8℃离心10分钟得到血浆，取血浆样品0.5ml，加入100μg·ml^-1内标(沙纳唑)40μL和磷酸0.25ml，振摇，加入混合试剂(二氯甲烷-异丙醇90∶10)5ml，用涡旋混合器混合1min，混匀后置于高速离心机中，4000r·min^-1离心10min。精密吸取有机相4ml,在60℃水浴中用氮气挥干，残留物加200μL流动相超声溶解，移入1ml尖底离心试管置于高速离心机中，10000r·min^-1离心5min，取上清液进样检测。测得的药代动力学参数如表4所示，其中血药浓度-时间曲线下面积(AUC)采用梯形法计算，消除半衰期(t_1/2)采用Best Fit法计算，峰浓度(C_max)及达峰时间(T_max)采用实测值。

表4Beagle犬口服给药后的药代动力学参数(

n＝3)

Claims (7)

1.一种阿昔莫司晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在9.98±0.2°，10.91±0.2°，13.76±0.2°，18.45±0.2°，20.04±0.2°，23.49±0.2°，24.29±0.2°，25.46±0.2°，27.89±0.2°，28.81±0.2°，29.51±0.2°，33.68±0.2°，34.30±0.2°，35.50±0.2°，36.97±0.2°，37.67±0.2°，40.72±0.2°，42.13±0.2°处有特征峰。

2.根据权利要求1所述的阿昔莫司晶型，其特征在于，其特征峰具有图1所示的X射线粉末衍射图谱。

3.一种权利要求1-2任一所述阿昔莫司晶型的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：以5-甲基吡嗪-2-羧酸为原料，加入纯化水、碱、钨酸钠和30%双氧水进行反应，然后向反应液中加入氯化锰，降温析晶，过滤，干燥，制得阿昔莫司晶型。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述阿昔莫司晶型制备的具体步骤如下：

步骤1：向 5-甲基吡嗪-2-羧酸中加入纯化水、碱和钨酸钠，搅拌溶解，加入双氧水，控温T1搅拌反应时间t1，其中反应温度T1为40-80℃，反应时间t1为2~6h；

步骤2：向步骤1反应液中加入氯化锰，搅拌反应时间t2，降温至45℃流加盐酸，加毕，升温至T21，搅拌反应20-30分钟，降温至T22，搅拌析晶，过滤，在60℃下真空干燥，制得阿昔莫司晶型，其中反应时间t2为10～45min，升温温度T21为67~98℃，搅拌析晶温度T22为2-25℃。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中5-甲基吡嗪-2-羧酸与纯化水的质量比为1：1～5； 5-甲基吡嗪-2-羧酸与钨酸钠的质量比为1:0.01～0.05；5-甲基吡嗪-2-羧酸与双氧水的质量比为1：0.8～1.3； 5-甲基吡嗪-2-羧酸与碱的质量比为1:0.05～0.25。

6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤2中5-甲基吡嗪-2-羧酸和氯化锰的质量比为1：0.001～0.002；5-甲基吡嗪-2-羧酸和盐酸的质量比为1：0.1～0.5。

7.一种权利要求1~2任一所述的阿昔莫司晶型作为活性成分在制备治疗降血脂药中的用途。

Images