KR20060015750A - 지프라시돈 ＨＣｌ의 다형 형태 및 그 제조 방법 - Google Patents

지프라시돈 ＨＣｌ의 다형 형태 및 그 제조 방법 Download PDF

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KR20060015750A
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Abstract

본 발명은 지프라시돈 HCl의 다양한 다형 형태와 그 제조 방법을 제공한다.

Description

지프라시돈 ＨＣｌ의 다형 형태 및 그 제조 방법{POLYMORPHIC FORMS OF ZIPRASIDONE HCl AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2003년 6월 3일에 출원된 미국 가출원 제60/475,806호, 2003년 7월 16일에 출원된 미국 가출원 제60/487,913호, 2003년 8월 13일에 출원된 미국 가출원 제60/494,970호, 2003년 12월 9일에 출원된 미국 가출원 제60/528,346호, 및 2004년 5월 17일에 출원된 미국 가출원 제60/571,997호의 이익을 주장하며, 이들의모든 내용은 본원에 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 지프라시돈 HCl의 고체 상태 화학에 관한 것이다.
지프라시돈은 페노티아진 또는 부티로페논 항정신병제제와 화학적으로 무관한 항정신병 제제이다. 지프라시돈은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112005070679648-PCT00001
지프라시돈 염기의 제조는 미국 특허 제4,831,031호(실시예 16)에 개시된다. 지프라시돈 염기의 제조는 또한 미국 특허 제5,312,925호에 개시된다. 약 85 미크론 이하의 평균 입자 크기를 갖는 지프라시돈 HCl 일수화물의 제조 방법은 또한 미국 특허 제6,150,366호 및 EP 0 965 343 A2에 개시된다.
지프라시돈은 경구 캡슐로서 및 주사용 약물로서 GEODON 명칭으로 판매되어왔다. GEODON 캡슐은 지프라시돈의 일수화물 하이드로클로라이드염을 함유하며, 20,40,60 및 80 mg 제형으로 나온다. 주사용 GEODON은 지프라시돈 메실레이트 삼수화물의 동결건조된 형태를 함유하며, 지프라시돈의 염기 등가물 20 mg을 함유한다. 일수화물 및 삼수화물를 비롯한 지프라시돈의 메실레이트염이 미국 특허 제6,110,918호 및 제5,245,765호에 개시된다.
본 발명은 지프라시돈 HCl의 고체 상태 물리적 특성에 관한 것이다. 이들 특성은 지프라시돈 HCl이 고체 형태로 얻어지는 조건을 조절함으로써 영향을 받을 수 있다. 고체 상태 물리적 특성은 예를 들어, 분쇄된 고체의 유동성을 포함한다. 유동성은 물질이 약학 제품으로 가공되는 동안 다루기 용이한 정도에 영향을 미친다. 분말화된 화합물의 입자가 서로 쉽게 유동하지 않을 경우, 조제 전문가는 정제 또는 캡슐 제제를 개발할 때 이 사실을 고려해야 하며, 콜로이드 실리콘 다이옥사이드, 활석, 전분 또는 삼염기 칼슘 포스페이트와 같은 글리단트의 사용을 필요하게 할 수도 있다.
약학적 화합물의 다른 중요한 고체 상태 특성은 수성 유체에서의 용해 속도이다. 환자의 위액에서 활성 성분의 용해 속도는 경구 투여된 활성 성분이 환자의 혈류에 도달할 수 있는 속도에 상한 한계를 가하기 때문에 치료적 결과를 가질 수 있다. 용해 속도는 또한 시럽, 엘릭시르 및 다른 액체 의약을 조제하는 데 있어서 고려사항이다. 화합물의 고체 상태 형태는 또한 압착시 그 행동 및 그 저장 안정성에 영향을 줄 수 있다.
이들 실질적인 물리적 특성은 물질의 구체적인 다형 형태를 정의하는 단위 셀에서 분자의 형태 및 배향에 의해 영향을 받는다. 이들 형태적 및 배향적 인자는 다시 특정 분자내 상호작용 및 큰 화합물의 거시적인 특성에 영향을 주는 이웃 분자와의 분자간 상호작용을 야기한다. 특정 다형 형태는 분말 X-선 회절, 고체 상태 13C NMR 분광법 및 적외선 분광법에 의해 검출할 수 있는 구별되는 분광학적 특성을 야기할 수 있다. 다형 형태는 또한 비결정 물질 또는 다른 다형 형태와 구별되는 열적 행동을 야기할 수도 있다. 열적 행동은 모세관 융점, 열무게측정 분석(TGA) 및 시차주사열량계(DSC)와 같은 기법에 의해 실험실에서 측정되며 다른 것들로부터 일부 다형 형태를 구별하기 위해 이용될 수 있다.
지프라시돈 HCl 헤미하이드레이트는 미국 특허 제4,831,031호의 실시예 16(컬럼 13, 13행)에 개시된다. 지프라시돈 HCl 일수화물(여기서 형태 M으로 지정됨)는 미국 특허 제5,312,925호 및 EP 0 586 181 A1에 개시된다. 형태 M은 XRD, IR 및 수분 함량에 의해 특징지워진다. 형태 M의 수분 함량은 3.8 내지 4.5 중량% 범위이다. 지프라시돈 HCl 형태 M은 지프라시돈 염기 무수물로부터 제조된다.
약학적으로 유용한 화합물의 새로운 다형 형태의 발견은 약학 제품의 성능 특성을 개선할 기회를 제공한다. 이는 제제 과학자가 예를 들어 표적화된 방출 프 로파일 또는 다른 원하는 특성을 갖는 약물의 약학적 제형을 고안하는 데 이용가능한 재료의 레파토리를 확장시킨다. 지프라시돈 HCl의 추가의 다형 형태가 필요하다.
발명의 개요
한 태양에서, 본 발명은 지프라시돈 HCl의 결정 형태(형태 E)를 제공하며, 여기서 결정 형태는 7.4, 13.0, 20.7, 23.4, 25.9±0.2°2θ에서 피크를 지닌 분말 XRD를 특징으로 한다.
다른 태양에서, 본 발명은 지프라시돈 HCl 형태 E를 제조하는 방법으로서,
(a) 에틸 아세테이트 또는 아세토니트릴의 존재 하에 지프라시돈 염기와 수성 HCl을 배합하여 슬러리를 얻는 단계;
(b) 슬러리를 유지하여 지프라시돈 HCl을 얻는 단계; 및
(c) 지프라시돈 HCl을 회수하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 지프라시돈 HCl의 결정 형태를 제공하며, 여기서 결정 형태는 삼수화물이다.
다른 태양에서, 본 발명은 약 10.9, 17.4 및 19.1±0.2°2θ에서 피크를 지닌 X-선 회절 패턴을 갖는 결정 지프라시돈 HCl과의 혼합물로 지프라시돈 HCl 형태 E를 제조하는 방법으로서,
(a) 테트라하이드로푸란의 존재 하에 지프라시돈 염기와 수성 HCl을 배합하여 슬러리를 얻는 단계;
(b) 슬러리를 유지하여 지프라시돈 HCl을 얻는 단계; 및
(c) 지프라시돈 HCl 혼합물을 회수하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 지프라시돈 HCl의 결정 형태(형태 F)를 제공하며, 여기서 결정 형태는 11.0, 18.1, 19.5, 21.9±0.2°2θ에서 피크를 지닌 분말 XRD 패턴을 특징으로 한다.
다른 태양에서, 본 발명은 지프라시돈 HCl 형태 F를 제조하는 방법으로서,
(a) 메틸에틸케톤, 테트라하이드로푸란 및 디메틸아세트아미드로 구성된 군에서 선택된 용매에 지프라시돈 염기와 수성 HCl을 배합하여 슬러리를 얻는 단계;
(b) 슬러리를 유지하여 지프라시돈 HCl을 얻는 단계; 및
(c) 지프라시돈 HCl을 회수하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 지프라시돈 HCl 형태 M을 제조하는 방법으로서,
(a) n-부탄올 또는 THF 중에서, 임의로 물과의 혼합물 중에서 지프라시돈 HCl의 슬러리를 가열하는 단계; 및
(b) 지프라시돈 HCl 형태 M을 회수하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 지프라시돈 HCl 형태 M을 제조하는 방법으로서,
(a) 에탄올, 메탄올, n-부탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 에틸 락테이트, 디메틸-카보네이트로 구성된 군에서 선택된 용매 중에서, 임의로 물과의 혼합물 중에서 약 40℃ 이상의 온도에서 지프라시돈 염기와 수성 HCl을 배합하여 슬러리를 얻는 단계;
(b) 슬러리를 유지하여 지프라시돈 HCl 형태 M을 얻는 단계; 및
(c) 지프라시돈 HCl 형태 M을 회수하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 지프라시돈 HCl 형태 M을 제조하는 방법으로서,
(a) 메탄올 중에 지프라시돈 염기와 기체성 염화수소를 접촉시켜 메탄올 중의 지프라시돈 하이드로클로라이드의 슬러리를 얻는 단계;
(b) 슬러리를 유지하여 지프라시돈 HCl 형태 M을 얻는 단계; 및
(c) 지프라시돈 HCl 형태 M을 회수하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 10.9, 17.4, 19.1, 25.0, 26.0±0.2° 2θ에서 피크를 지닌 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 결정형 지프라시돈 HCl이 실질적으로 없는 지프라시돈 HCl 형태 M을 제조하는 방법으로서,
(a) 1 당량 미만의 HCl과 용매 중의 지프라시돈 염기의 용액 또는 슬러리를 배합하여 지프라시돈 HCl을 함유하는 반응 혼합물을 얻는 단계;
(b) 반응 혼합물을 교반하거나 흔드는 단계;
(c) 추가의 HCl을 첨가하여 추가의 지프라시돈 HCl을 얻는 단계; 및
(d) 지프라시돈 HCl 형태 M을 회수하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 지프라시돈 HCl의 비결정 형태를 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 메틸 에틸 케톤 또는 모노-클로로 벤젠 중의 지프라시돈 염기를 기체성 HCl로 슬러리화시키는 단계를 포함하는, 비결정 형태를 제조하는 방법을 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 지프라시돈 HCl의 결정 형태(형태 G)를 제공하며, 여기서 결정 형태는 9.0, 20.6, 22.7, 25.0, 27.0±0.2° 2 θ에서 피크를 지닌 분말XRD 패턴을 특징으로 한다.
다른 태양에서, 본 발명은 지프라시돈 HCl 형태 G를 제조하는 방법으로서,
(a) 사염화탄소, 디-이소프로필-에테르, 에틸 아세테이트, 에틸 락테이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매 중의 지프라시돈 염기의 혼합물과 기체성 HCl을 배합하여 지프라시돈 HCl의 슬러리를 얻는 단계;
(b) 슬러리를 유지하여 지프라시돈 HCl 형태 G를 얻는 단계; 및
(c) 지프라시돈 HCl을 회수하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 지프라시돈 HCl 형태 F와 지프라시돈 HCl 형태 G의 혼합물을 제조하는 방법으로서,
(a) 에틸 아세테이트 중의 지프라시돈 염기의 혼합물과 기체성 HCl을 배합하여 지프라시돈 HCl의 슬러리를 얻는 단계;
(b) 슬러리를 유지하여 지프라시돈 HCl을 얻는 단계; 및
(c) 혼합물을 회수하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 지프라시돈 HCl의 결정 형태(형태 I)를 제공하며, 여기서 결정 형태는 15.8, 16.2, 18.9, 23.8, 27.0±0.2° 2 θ에서 피크를 지닌 XRD 패턴을 갖는다.
다른 태양에서, 본 발명은 지프라시돈 HCl의 결정 형태(형태 J)를 제공하며, 여기서 결정 형태는 9.1, 19.1, 25.7, 26.3, 26.9±0.2° 2 θ에서 피크를 지닌 분말 XRD 패턴을 특징으로 한다.
다른 태양에서, 본 발명은 지프라시돈 HCl 형태 J를 제조하는 방법으로서,
(a) 지프라시돈 염기와 HCl을 배합하여 C5 내지 C12 탄화수소 중의 지프라시돈 HCl의 슬러리를 얻는 단계;
(b) 슬러리를 유지하여 결정형 지프라시돈 HCl을 얻는 단계; 및
(c) 지프라시돈 HCl을 회수하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 지프라시돈 HCl의 결정 형태를 제공하며, 여기서 결정 형태는 LOD에 의해 약 24%의 수분 함량을 갖는다.
다른 태양에서, 본 발명은 지프라시돈 HCl의 결정 형태(형태 E1)를 제공하며, 여기서 결정 형태는 7.5, 13.0, 21.2, 23.4, 및 26.0±0.2° 2 θ에서 피크를 지닌 분말 XRD 패턴을 특징으로 한다.
다른 태양에서, 본 발명은 지프라시돈 HCl 형태 J를 건조시키는 단계를 포함하는, 지프라시돈 HCl 형태 E1을 제조하는 방법을 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 지프라시돈의 결정 형태를 제공하며, 여기서 결정 형태는 약 6% 내지 약 8%의 수분 함량을 갖는다.
다른 태양에서, 본 발명은 정신분열병을 앓고 있는 환자를 치료하는 약학 조성물 및 방법을 제공한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 비결정 지프라시돈 HCl의 X-선 분말 회절도이다.
도 2는 비결정 지프라시돈 HCl의 DSC 온도기록도이다.
도 3은 비결정 지프라시돈 HCl의 IR 스펙트럼이다.
도 4는 지프라시돈 HCl 형태 E의 X-선 분말 회절도이다.
도 5는 지프라시돈 HCl 형태 E의 DSC 온도기록도이다.
도 6은 지프라시돈 HCl 형태 E의 IR 스펙트럼이다.
도 7은 지프라시돈 HCl 형태 F의 X-선 분말 회절도이다.
도 8은 지프라시돈 HCl 형태 F의 DSC 온도기록도이다.
도 9는 지프라시돈 HCl 형태 F의 IR 스펙트럼이다.
도 10은 지프라시돈 HCl 형태 M의 DSC 온도기록도이다.
도 11은 지프라시돈 HCl 형태 M의 IR 스펙트럼이다.
도 12는 지프라시돈 염기의 X-선 분말 회절도이다.
도 13은 지프라시돈 염기의 DSC 온도기록도이다.
도 14는 지프라시돈 염기의 IR 스펙트럼이다.
도 15는 지프라시돈 HCl 형태 G의 X-선 분말 회절도이다.
도 16은 지프라시돈 HCl 형태 I의 X-선 분말 회절도이다.
도 17은 지프라시돈 HCl 형태 J의 X-선 분말 회절도이다.
도 18은 지프라시돈 HCl 형태 J의 FTIR 스펙트럼이다.
도 19는 지프라시돈 HCl 형태 J의 FTIR 스펙트럼이다.
도 20은 지프라시돈 HCl 형태 J의 FTIR 스펙트럼이다.
도 21은 지프라시돈 HCl 형태 E1의 X-선 분말 회절도이다.
도 22는 지프라시돈 HCl 형태 E1의 FTIR 스펙트럼이다.
도 23은 지프라시돈 HCl 형태 E1의 FTIR 스펙트럼이다.
도 24는 지프라시돈 HCl 형태 E1의 FTIR 스펙트럼이다.
발명의 상세한 설명
본 발명에서 사용된 용어 "슬러리"는 이질성 혼합물을 말한다.
본 발명에서 사용된 용어 "감소된 압력"은 약 1 atm 미만, 더욱 바람직하게는 약 100 mmHg 미만의 압력을 말한다.
본 발명은 지프라시돈 염기, 또는 다른 형태의 지프라시돈 하이드로클로라이드로부터 지프라시돈 HCl 형태 M을 얻는 것을 제공한다. 이 형태에 한정되지 않지만 형태 B와 같은 지프라시돈 염기는 수성 염산과 배합되고 메탄올, 에탄올, n-부탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 락테이트, 아세톤, 디메틸 카보네이트와 같은 용매 중에서, 임의로 물과의 혼합물 중에서 슬러리화된다. 기체성 염화수소를 메탄올과 함께 사용할 수도 있다. 이어서 슬러리를 충분한 시간 동안, 바람직하게는 약 반나절동안 유지시켜 일수화물을 얻는다. 슬러리 과정은 바람직하게는 약 실온 내지 약 용매의 환류 온도에서 실시된다. 출발 염기와 용매의 바람직한 배합물은 형태 B와 에틸 아세테이트/에탄올/메탄올/n-부탄올을 포함한다. 다른 구체예에서, 지프라시돈 염기로 시작하기보다는, 지프라시돈 HCl의 다른 다형 형태를 슬러리 과정을 위해 이용한다. 용매와 출발 형태의 바람직한 배합은 지프라시돈 HCl 형태 F와 THF 및 지프라시돈 HCl 형태 E와 n-부탄올을 포함하며, 바람직하게는 물과 혼합된다. 바람직하게는, 슬러리는 충분한 시간 동안, 더욱 바람직하게는 약 40℃ 이상으로 가열된다.
본 발명은 또한 유기 용매 중의 지프라시돈 염기의 슬러리 또는 용액으로부터의 느린 결정화에 의해, 형태 M을 실질적으로 순수한 형태로 제조하는 방법을 제공한다. 바람직한 용매는 THF/AcOH, THF/MeOH, DMA, n-BuOH/AcOH의 혼합물이다. 결정화 온도는 약 50℃ 이상, 바람직하게는 약 55 내지 약 70℃, 더욱 바람직하게는 약 55 내지 약 65℃, 그리고 가장 바람직하게는 65±2℃이다. HCl 첨가 방식은 바람직하게는 분액 첨가식이다. 한 구체예에서, HCl의 제 1 분액은 단백광이 얻어질 때까지 첨가되며, 혼합물은 핵형성을 유도하기 위해 교반되며, 이어서 나머지 HCl 첨가가 이루어진다. 일반적으로, 지프라시돈 HCl의 형성에서 야기되는 단백광은 HCl의 ~ 1/10 분액을 첨가한 후 관찰된다. HCl 첨가 전에 지프라시돈 염기의 시딩(seeding)이 이상적이다.
한 구체예에서, 10.9, 17.4, 19.1, 25.0, 26.0±0.2° 2 θ에서 피크를 지닌 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 결정형 지프라시돈 HCl이 실질적으로 없는 지프라시돈 HCl 형태 M은 1 당량 미만의 HCl과 용매 중의 지프라시돈 염기의 용액 또는 슬러리를 배합하여 지프라시돈 HCl을 함유하는 반응 혼합물을 얻고, 반응 혼합물을 교반하거나 흔들고, 추가의 HCl을 첨가하여 추가의 지프라시돈 HCl을 얻고, 지프라시돈 HCl 형태 M을 회수함으로써 제조된다.
다른 태양에서, 본 발명은 지프라시돈 HCl 형태 E를 제공한다. 지프라시돈 HCl 형태 E는 7.4, 13.0, 20.7, 23.4, 25.9±0.2° 2 θ에서 피크를 지닌 X선 회절 패턴(도 4)을 특징으로 한다. 지프라시돈 HCl 형태 E는 13.7, 20.0, 21.3, 25.2±0.2° 2 θ에서의 XRD 피크를 추가의 특징으로 한다. 지프라시돈 HCl 형태 E의 DSC 온도기록도(도 5)는 각각 약 54, 94, 및 132℃에서 약 22, 152 및 11 J/g의 흡열 피크를 나타내며, 이는 지프라시돈 HCl 형태 E의 탈용매화 및 탈수에 해당한다. 온도기록도에 따르면, 지프라시돈 HCl 형태 E의 용융 및 분해는 약 280℃에서 시작한다. 칼 피셔에 의해 측정할 때 지프라시돈 형태 E의 수분 함량은 약 9.3 중량% 내지 약 9.6 중량%이며, TGA에 의해 측정한 중량 손실은 약 19 중량%이다. 이것은 대략 삼수화물에 해당하며, 이는 아세토니트릴의 1 1/2 - 1 1/3 용매화물 또는 에틸 아세테이트의 2/3-3/4 용매화물로서 용매를 함유할 수 있다.
지프라시돈 HCl 형태 E의 FTIR 스펙트럼이 도 6에 나타난다.
약 22일 동안과 같이, 높은 상대 습도에 노출될 때 지프라시돈 HCl 형태 E는 형태 M으로 변한다. 지프라시돈 HCl 형태 E는 약 22일 동안, 약 10% 내지 약 0%, 더욱 바람직하게는 약 0% 상대 습도에 노출되거나 또는 승온, 바람직하게는 약 80℃에서 밤새 가열될 경우 비결정 형태로 변한다. 지프라시돈 HCl 형태 E는 약 22일 동안 약 20% 내지 약 60%의 상대 습도에 노출될 경우 형태 A로 변한다(표 1 및 2 참조). 형태 A는 10.9, 17.4, 19.1, 25.0, 26.0±0.2° 2 θ에서 피크를 지닌 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
지프라시돈 HCl 신규 형태 E는 아세토니트릴 또는 에틸 아세테이트에서 수성 HCl과 지프라시돈 염기를 배합하여 슬러리를 얻고, 슬러리를 충분한 시간 동안 유지하여 형태 E를 얻음으로써 제조될 수 있다. 슬러리 과정은 바람직하게는 밤새 실시한다. 지프라시돈 염기와 HCl의 배합은 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 60℃의 온도에서 실시되며, 약 50℃가 바람직하다. 배합 후 슬러리화는 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도, 더욱 바람직하게는 약 실온에서 실시된다. 지프라시돈 형태 E는 또한 용매로서 테트라하이드로푸란을 이용하는 슬러리 과정에 의해 형태 A와의 혼합물로서 얻어질 수도 있다. 실온에서의 슬러리화는 혼합물을 생성하며, 약 50℃ 이상과 같은 보다 고온에서의 슬러리화는 실질적으로 형태 A를 야기한다.
22일 동안 상이한 상대 습도에서 평형화된 지프라시돈 HCl 형태 E의 수분 흡수(%) 및 결정 형태
RH(%) TGA 중량 손실(%) 결정 형태
0 5.3 비결정
20 7.2 A
40 4.8 A
60 5.0 A
80 9.2 일수화물+A
100 51.3 일수화물+A+비결정
80-105℃에서 밤새 가열된 지프라시돈 HCl 형태 E의 결정 형태
원래 결정 형태 80-105℃에서 밤새 가열 후 결정 형태
형태 E 비결정 + 형태 F
다른 태양에서, 본 발명은 지프라시돈 HCl 형태 F를 제공한다. 지프라시돈 HCl 형태 F는 11.0, 18.1, 19.5, 21.9±0.2° 2 θ에서 피크를 지닌 XRD 패턴(도 7)을 특징으로 한다. 지프라시돈 HCl 형태 F는 추가로 14.9, 24.9, 26.1±0.2° 2 θ에서의 XRD 피크를 특징으로 한다. 지프라시돈 HCl 형태 F는 지프라시돈 HCl 형태 F의 탈수에 해당하는, 약 85℃에서의 71 J/g 흡열 피크를 보여주는 DSC 온도기록도(도 8)을 갖는다. 약 280℃에서, 지프라시돈 HCl 형태 F는 용융하고 분해되기 시작한다. 샘플의 TGA에 의한 수분 함량 및 중량 손실은 약 2.6 중량 % 내지 약 16 중량% 범위일 수 있다. 지프라시돈 HCl 형태 F가 약 0% 내지 약 100%의 상대 습도에서 평형화될 때, 이것은 그 결정 형태를 보유한다. 약 80℃에서 밤새 가열된 후 지프라시돈 HCl 형태 F는 매우 낮은 수분 함량(0.8%)을 갖지만, 여전히 원래 결정 형태를 보유한다(표 3 및 4 참조). 약 20% 내지 약 60%의 상대 습도 범위에서, 수분 함량은 약 4.0% 내지 약 4.5%에서 평형화하며, 이것은 형태 F가 약 20% 내지 약 60% RH의 습도 범위에서 유지될 때 안정한 일수화물일 수 있음을 나타낸다.
도 9에서 지프라시돈 HCl 형태 F의 IR 스펙트럼이 나타난다.
지프라시돈 HCl 신규 형태 F는 테트라하이드로푸란, 메틸에틸케톤 또는 디메틸아세트아미드에서 지프라시돈 염기와 수성 HCl을 배합하여 슬러리를 얻고, 슬러리를 충분한 시간 동안 유지하여 형태 F를 얻어 제조할 수 있다. 슬러리는 물을 첨가하여 희석시킬 수 있다. 배합 단계는 바람직하게는 승온, 더욱 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 70℃, 가장 바람직하게는 약 60℃에서 실시한다. 배합 후 슬러리화는 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 30℃, 더욱 바람직하게는 약 실온에서 실시된다. 바람직하게는, 용매가 디메틸아세트아미드일 때, 형태 F와 형태 M의 혼합물이 얻어진다.
22일 동안 상이한 상대 습도에서 평형화된 지프라시돈 HCl 형태 F의 수분 흡수(%) 및 결정 형태
RH(%) TGA 중량 손실(%) 결정 형태
0 2.6 F
20 4.2 F
40 4.0 F
60 4.5 F
80 7.7 F
100 15.8 F
80-105℃에서 밤새 가열된 지프라시돈 HCl 형태 F의 결정 형태
원래 결정 형태 80-105℃에서 밤새 가열 후 결정 형태 % 수분 함량
형태 F 형태 F 0.8
형태 F는 지프라시돈 HCl 형태 F, THF 및 물을 배합하고, 슬러리를 약 50℃로 가열하고, 슬러리를 실온으로 냉각하고, 충분한 시간 동안 유지하여 형태 M을 얻음으로써 형태 M의 제조에 이용될 수 있다.
다른 태양에서, 본 발명은 지프라시돈 HCl의 비결정 형태를 제공한다. 비결정 지프라시돈 HCl은 실질적으로 도 1에 나타난 X-선 회절 패턴을 가지며, 도 1에서는 반사 피크가 없다(할로형 패턴). 흡열 피크는 비결정 지프라시돈 HCl의 DSC 온도기록도에는 없다(도 2). 비결정 지프라시돈 HCl의 FTIR 스펙트럼은 실질적으로 도 3에 나타난다.
지프라시돈 HCl의 비결정 형태는 형태 E를 낮은 습도를 갖는 데시케이터(건조 챔버)에 충분한 시간 동안 두어 비결정 형태를 얻음으로써 제조될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 지프라시돈 형태 E는 약 18일 동안 약 0% 상대 습도를 갖는 데시케이터에 둔다.
지프라시돈 HCl 비결정은 지프라시돈 HCl 형태 E를 승온, 바람직하게는 약 80 내지 약 105℃에서 충분한 시간, 바람직하게는 약 5 내지 약 30 시간, 더욱 바람직하게는 밤새(~ 15시간) 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 지프라시돈 HCl 비결정은 또한 지프라시돈 HCl 형태 E를 낮은 상대 습도, 바람직하게는 약 0%에 충분한 시간, 바람직하게는 약 1-3주 동안, 더욱 바람직하게는 약 3주 동안 노출시켜 제조될 수 있다.
지프라시돈 하이드로클로라이드 비결정은 또한 MEK 또는 모노-클로로벤젠중의 지프라시돈 염기의 슬러리를 기체성 HCl로 처리하여 제조될 수 있다.
다른 태양에서, 본 발명은 지프라시돈 HCl 형태 G를 제공한다. 지프라시돈 HCl 형태 G는 9.0, 20.6, 22.7, 25.0, 27.0±0.2° 2 θ에서 바람직한 피크를 가지며, 11.3, 12.5, 13.9, 15.6, 21.5, 23.5, 25.8, 28.0, 31.5±0.2° 2 θ에서 다른 피크를 지닌 XRPD 회절 패턴을 갖는다.
지프라시돈 HCl 형태 G는 약 5% 내지 약 12%의 수분 함량을 가질 수 있다. 지프라시돈 HCl 형태 G는 이수화물(이수화물을 위해서는 약 7.4% 화학양론 값) 또는 삼수화물(삼수화물를 위해서는 약 10.7% 화학양론 값)일 수 있다. 지프라시돈 HCl 형태 G는 메탄올에 거의 녹지 않으므로, 칼 피셔에 의한 수분 결정은 모든 재료가 용해되고 모든 물이 분석됨을 보장하기 위해 30분 이상 동안 실시된다.
지프라시돈 HCl 형태 G는 HCl 기체를 에틸 아세테이트, 에틸 락테이트, 사염화탄소, 디-이소프로필-에테르 및 이들의 혼합물중의 지프라시돈 염기의 혼합물내로 도입하여 지프라시돈 HCl의 슬러리를 얻고, 슬러리를 충분한 시간 동안 유지하여 제조할 수 있다. 슬러리는 바람직하게는 교반된다. 에틸 아세테이트가 에테르의 부재 하에 이용될 경우, 결과는 형태 G와 형태 F의 혼합물일 수 있다. 생성된 습윤된 제품은 여과와 같은 공지 기법에 의해 분리될 수 있으며, 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 60℃의 온도에서 약 반나절 동안 건조될 수 있다.
다른 태양에서, 본 발명은 지프라시돈 HCl 형태 I를 제공한다. 지프라시돈 HCl 형태 I는 15.8, 16.2, 18.9, 23.8, 27.0±0.2° 2 θ에서 피크를 가지며, 10.5, 11.3, 21.1, 24.8, 26.0±0.2° 2 θ에서 다른 피크를 지닌 XRD 패턴을 특징으로 한다. 지프라시돈 HCl 형태 I는 지프라시돈 HCl 형태 G, 바람직하게는 디-이소-프로필 에테르 중의 슬러리로부터 얻은 지프라시돈 형태 G를 가열하여 제조할 수 있다. 가열은 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 60℃의 온도에서 약 반나절동안 실시된다.
본 발명의 다형 형태는 바람직하게는 지프라시돈 HCl의 물에서의 낮은 가용성면에서 최대 100 미크론의 입자 크기로 이용된다.
지프라시돈 HCl 무수물은 지프라시돈 HCl 형태 M을 건조하여, 예를 들어, 물질을 낮은 상대 습도, 바람직하게는 약 0% 상대 습도에 충분한 시간 동안, 바람직하게는 약 1-3주 동안, 더욱 바람직하게는 약 3주 동안 노출시켜 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 지프라시돈 HCl 형태 J를 제공한다. 지프라시돈 HCl 형태 J는 9.1, 19.1, 25.7, 26.3, 26.9±0.2° 2 θ에서 피크를 가지며, 11.9, 21.4, 23.4, 30.7, 32.2±0.2° 2 θ에서 다른 피크를 지닌 XRD 패턴을 특징으로 한다. 형태 J는 도 18 내지 20에 실질적으로 나타난 FTIR 스펙트럼을 갖는다. 본 발명은 또한 약 24%의 수분 함량을 갖는 지프라시돈 HCl 형태 J를 제공한다.
지프라시돈 HCl 형태 J는 C5 내지 C12 탄화수소, 바람직하게는 톨루엔 중의 지프라시돈 염기의 슬러리에 의해 얻어질 수 있다. 지프라시돈 염기와 HCl을 배합한 후 몇 시간의 슬러리화는 슬러리를 얻기에 충분하다. 지프라시돈 HCl 형태 J는 이어서 용매 제거에 의해 회수될 수 있다.
본 발명은 또한 지프라시돈 HCl 형태 E1을 제공한다. 지프라시돈 HCl 형태 E1은 7.5, 13.0, 21.2, 23.4, 26.0±0.2° 2 θ에서 피크를 가지며, 10.9, 16.2, 20.8, 25.4, 30.3 및 34.8±0.2° 2 θ에서 다른 피크를 지닌 XRD 패턴을 특징으로 한다. 지프라시돈 HCl 형태 E1은 도 22 내지 24에 실질적으로 나타난 FTIR 스펙트럼을 갖는다. 본 발명은 또한 약 6% 내지 약 8%의 수분 함량을 갖는 지프라시돈 HCl 형태 E1을 제공한다.
지프라시돈 HCl 형태 E1은 지프라시돈 HCl 형태 J로부터 용매를 제거함으로써 제조될 수 있다. 그러한 제거는 형태 J를 승온에서 건조시키거나, 및/또는 주위 압력 또는 감소된 압력하에서 건조시켜 이루어질 수 있다. 건조 질소 대기는 약 30℃ 내지 약 50℃의 온도에서 바람직하며, 약 40℃가 바람직하다.
슬러리는 이질성 혼합물의 고체가 용매와 실질적으로 접촉할 때 가장 효과적이다. 고체가 침전되는 경우, 슬러리 과정의 효율은 종종 접촉 감소로 인해 감소한다. 따라서, 당업자는 슬러리 과정동안 고체가 침전되면 교반, 혼합과 같은 힘으로 고체를 분산시킴을 이해할 것이다. 고체가 침전하지 않는 경우에도, 용매에서의 운동의 야기는 슬러리 과정의 효율을 더 증가시킬 수 있다.
당업자는 특정 다형 형태를 얻기 위하여 충분한 시간 동안 슬러리를 유지할 때 슬러리가 예를 들어 용매의 증발로 인해 건조될 수 있음을 이해할 것이다. 실시예가 예시하는 것처럼, 추가량의 용매를 첨가하고(동일하거나 상이한 용매), 바람직하게는 교반하여, 슬러리를 얻을 수 있다.
다양한 형태의 지프라시돈은 따라버리기, 여과 및 원심분리와 같은 공지의 기법에 의해 슬러리로부터 회수할 수 있다.
본 발명의 약학 제제는 여기서 개시된 것 중 하나와 같은 결정형 지프라시돈 HCl, 또는 비결정 지프라시돈 HCl을, 임의로 다른 형태의 지프라시돈과의 혼합물로 함유한다. 활성 성분에 더하여, 본 발명의 약학 제제는 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 부형제는 다양한 목적을 위해 제제에 첨가될 수 있다.
희석제는 고체 약학 조성물의 부피를 증가시키며, 환자와 보호자가 그 조성물을 함유한 약학적 제형을 다루기 쉽도록 할 수 있다. 고체 조성물을 위한 희석제는 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스(예, Avicel®), 마이크로파인(microfine) 셀룰로스, 락토스, 전분, 예비젤라틴화된 전분, 칼슘 카보네이트, 칼슘 설페이트, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 이염기 칼슘 포스페이트 이수화물, 삼염기 칼슘 포스페이트, 카올린, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트(예, Eudragit®), 포타슘 클로라이드, 분말화된 셀룰로스, 소듐 클로라이드, 솔비톨 및 활석을 포함한다.
정제와 같은 제형으로 압착되는 고체 약학 조성물은 압착 후 활성 성분 및 다른 부형제에 결합하는 것을 돕는 것을 비롯한 기능을 갖는 부형제를 포함할 수 있다. 고체 약학 조성물을 위한 결합제는 아카시아, 알긴산, 카보머(예, 카보폴), 카복시메틸셀룰로스 소듐, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 구아 고무, 수소화된 식물유, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스(예, Klucel®), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(예, Methocel®), 액체 글루코스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈(예, Kollidon®, Plasdone®), 예비젤라틴화된 전분, 소듐 알지네이트 및 전분을 포함한다.
환자의 위에서 압착 고체 약학 조성물의 용해 속도는 조성물에 붕해제를 첨가함으로써 증가될 수 있다. 붕해제는 알긴산, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복시메틸셀룰로스 소듐(예, Ac-Di-Sol®, Primellose®), 콜로이드 실리콘 디옥사이드, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈(예, Kollidon®, Polyplasdone®), 구아 고무, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 폴아크리린 포타슘, 분말화된 셀룰로스, 예비젤라틴화된 전분, 소듐 알지네이트, 소듐 전분 글리콜레이트(예, Explotab®) 및 전분을 포함한다.
글리단트는 비압착 고체 조성물의 유동성을 개선하고 투여의 정확성을 개선하기 위해 첨가될 수 있다. 글리단트로 기능할 수 있는 부형제는 클로이드 실리콘 디옥사이드, 마그네슘 트리실리케이트, 분말화된 셀룰로스, 전분, 활석 및 삼염기 칼슘 포스페이트를 포함한다.
정제와 같은 제형이 분말화된 조성물의 압착에 의해 만들어질 때, 조성물은 펀치와 다이로부터의 압력에 노출된다. 일부 부형제와 활성 성분은 펀치 및 다이의 표면에 부착하는 경향이 있어, 제품이 들어간 부분 및 다른 표면 불규칙성을 갖도록 할 수 있다. 활택제는 제품이 다이에 부착하는 것을 감소시키고 다이로부터 쉽게 방출되도록 하기 위해 조성물에 첨가될 수 있다. 활택제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔리토스테아레이트, 수소화된 피마자유, 수소화된 식물유, 미네럴 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 벤조에이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석 및 아연 스테아레이트를 포함한다.
향미제 및 향미 증가제는 제형이 환자의 입에 맞도록 만든다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는, 약학 제품을 위한 일반적인 향미제 및 향미 증가제는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 타르타르산을 포함한다.
고체 및 액체 조성물은 또한 그들의 외형을 개선하고/거나 제품 및 단위 투여량 수준의 환자 확인을 용이하게 하기 위하여 임의의 약학적 허용 착색제를 이용하여 염색될 수 있다.
본 발명의 액체 약학 조성물에서, 지프라시돈 및 임의의 다른 고체 부형제는 물, 식물유, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린과 같은 액체 담체에 용해되거나 현탁된다.
액체 약학 조성물은 액체 담체에 가용성이 아닌 활성 성분 또는 다른 부형제를 조성물 전체에 균일하게 분산시키기 위하여 유화제를 함유할 수 있다. 본 발명의 액체 조성물에 유용한 유화제는 예를 들어, 젤라틴, 난황, 카제인, 콜레스테롤, 아카시아, 트라가칸트, 콘드러스, 펙틴, 메틸 셀룰로스, 카보머, 세토스테아릴 알콜 및 세틸 알콜을 포함한다.
본 발명의 액체 약학 조성물은 또한 제품의 입-감촉을 개선하고/하거나 위장관의 내벽을 코팅하기 위하여 점도 증가제를 함유할 수 있다. 그러한 제제는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카보머, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 또는 소듐, 세토스테아릴 알콜, 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 젤라틴 구아 고무, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 프로필렌 카보네이트, 프로필렌 글리콜 알지네이트, 소듐 알지네이트, 소듐 전분 글리콜레이트, 전분 트라가칸트 및 잔탄 고무를 포함한다.
솔비톨, 사카린, 소듐 사카린, 수크로스, 아스파탐, 프럭토스, 만니톨 및 전환당과 같은 감미제를 맛의 개선을 위하여 첨가할 수 있다.
알콜, 소듐 벤조에이트, 부틸화 하이드록시 톨루엔, 부틸화 하이드록시아니솔 및 에틸렌디아민 테트라아세트산과 같은 방부제 및 킬레이트제는 저장 안정성의 개선을 위하여 섭취에 안전한 수준으로 첨가될 수 있다.
본 발명에 따라, 액체 조성물은 또한 구콘산, 락트산, 시트르산 또는 아세트산, 소듐 구코네이트, 소듐 락테이트, 소듐 시트레이트 또는 소듐 아세테이트와 같은 완충제를 함유할 수 있다. 사용될 부형제 및 그 양의 선택은 경험 및 당 분야의 표준 과정과 기준 작업을 고려하여 제제 과학자가 쉽게 결정할 수 있다.
본 발명의 고체 조성물은 분말, 과립, 응집물 및 압착 조성물을 포함한다. 투여량은 경구, 볼내, 직장, 비경구(피하, 근육내, 및 정맥내를 포함), 흡입 및 안과적 투여에 적합한 투여량을 포함한다. 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 투여는 치료될 상태의 특성 및 심각성에 의존할 것이지만, 본 발명의 가장 바람직한 경로는 경구이다. 투여량은 단위제형으로 편리하게 제공될 수 있으며, 약학 분야에서 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
제형은 정제, 분말, 캡슐, 좌약, 향가루, 트로치 및 로젠지와 같은 고체 제형, 및 액체 시럽, 현탁액 및 엘릭시르를 포함한다.
본 발명의 제형은 조성물, 바람직하게는 본 발명의 분말화되거나 과립화된 고체 조성물을 경질 또는 연질 쉘내에 함유하는 캡슐일 수 있다. 쉘은 젤라틴으로부터 만들어질 수 있으며 임의로 글리세린과 솔비톨과 같은 가소제 및 불투명화제 또는 착색제를 함유한다.
활성 성분 및 부형제는 당업계의 공지 방법에 따라 조성물 및 제형내로 조제될 수 있다.
정제화 또는 캡슐 충전물을 위한 조성물은 습윤 과립화에 의해 제조할 수 있다. 습윤 과립화에서는, 분말 형태의 활성 성분 및 부형제의 일부 또는 모두를 배합하고 이어서 분말이 과립으로 뭉치도록 하는 액체, 일반적으로 물의 존재 하에 추가로 혼합한다. 과립을 스크린하고/하거나 분쇄하고, 건조시키고 이어서 원하는 입자 크기로 스크린하고/하거나 분쇄한다. 이어서 과립을 정제화하거나, 또는 글리단트 및/또는 활택제와 같은 다른 부형제를 정제화에 앞서 첨가할 수 있다.
정제화 조성물은 건조 배합에 의해 통상적으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 활성물질과 부형제의 배합된 조성물을 슬러그 또는 시트내로 압착시키고 이어서 압착 과립내로 분쇄한다. 압착된 과립을 이어서 정제로 압착시킬 수 있다.
건조 과립화의 대안으로서, 배합된 조성물은 직접 압착 기법을 이용하여 압착된 제형내로 직접적으로 압축될 수 있다. 직접 압착은 과립없이 보다 균일한 정제를 생산한다. 직접 압착 정제화에 특히 적합한 부형제는 미세결정질 셀룰로스, 분무 건조된 락토스, 디칼슘 포스페이트 이수화물 및 콜로이드 실리카를 포함한다. 직접 압착에서 이들 및 다른 부형제의 적절한 사용은 직접 압착 정제화의 구체적인 조제 문제들에 경험이 있고 숙련된 당업자에게 알려져 있다.
본 발명의 캡슐 충전물은 정제화와 관련하여 개시된 전술한 임의의 배합물 및 과립을 포함할 수 있으나, 최종 정제화 단계에는 노출되지 않는다.
본 발명의 고체 조성물은 분말, 과립, 응집물 및 압착된 조성물을 포함한다. 투여량은 경구, 볼내, 직장, 비경구(피하, 근육내, 및 정맥내를 포함), 흡입 및 안과적 투여에 적합한 투여량을 포함한다. 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 경로는 치료될 상태의 특성 및 심각성에 의존할 것이지만, 본 발명의 가장 바람직한 경로는 경구이다. 투여량은 단위제형으로 편리하게 제공될 수 있으며, 약학 분야에서 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
GEODON의 투여량을 참고로 이용할 수 있다. 본 발명의 경구 제형은 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 160 mg, 더욱 바람직하게는 약 20 mg 내지 약 80 mg의 투여량을 갖는 경구 캡슐 형태이며, 그리고 가장 바람직하게는 20, 40, 60, 및 80 mg의 캡슐이다.
계측장비:
고체 상태 검출기가 구비된 SCINTAG 분말 X-선 회절계 모델 X'TRA를 이용하여 공지의 방법에 의해 X-선 분말 회절 데이터를 얻었다. 1.5418 Å의 구리 반경을 이용하였다. 25(직경)*0.5(깊이) mm의 동공을 갖는, 둥근 제로 배경 석영 플레이트를 가진 둥근 알루미늄 샘플 홀더.
DSC 분석은 Mettler 821 Stare를 이용하여 이루어졌다. 샘플의 중량은 약 5 mg이었으며, 샘플은 30℃ 내지 320℃에서 10℃/min의 속도로 스캔하였다. 오븐을 40 ml/min의 유속으로 질소 가스로 연속하여 세정하였다. 3개의 구멍을 가진 뚜껑으로 덮인 표준 40 ㎕ 알루미늄 도가니를 이용하였다.
TGA 분석은 Mettler M3 미터를 이용하여 이루어졌다. 샘플의 중량은 약 10 mg이었으며, 샘플은 25℃ 내지 200℃에서 10℃/min의 속도로 스캔하였다. 오븐을 40 ml/min의 유속으로 질소 가스로 연속하여 세정하였다. 1개의 구멍을 가진 뚜껑으로 덮인 표준 70 ㎕ 알루미늄 도가니를 이용하였다.
IR 분석은 DRIFTt 모드로 퍼킨 엘머 SPECTRUM ONE FT-IR 분광계를 이용하여 이루어졌다. 4000-400 cm-1 간격의 샘플을 4.0 cm-1 해상도로 16번 스캔하였다.
지프라시돈 HCl의 수분 함량은 칼 피셔 또는 열무게측정 분석(TGA)과 같은 공지 방법에 의해 측정하였다. 지프라시돈 HCl F의 경우, TGA와 칼 피셔 분석이 매치되었지만, 지프라시돈 HCl 형태 E의 경우 TGA 분석은 칼 피셔 분석을 초과하여, 상당량의 용매가 존재함을 나타내었다.
지프라시돈 염기
지프라시돈 HCl의 결정 형태의 제조를 위해 이용된 지프라시돈 자유 염기는 12.1, 15.2, 16.3, 18.4, 25.0° 2θ에서의 X-선 피크를 특징으로 하며 추가로 5.2, 10.4, 11.3, 13.1, 21.1, 22.1에서의 XRD 피크를 특징으로 한다. 지프라시돈 자유 염기는 도 13에 나타난 것과 유사한 DSC 온도기록도를 가지며, 여기서는 17 및 120 J/g 흡열 피크를 92 및 220℃에서 볼 수 있다. 첫번째는 탈수에 해당하며, 두번째는 지프라시돈 자유 염기의 용융에 해당한다. 염기 샘플의 수분 함량은 약 1.2 중량%이다. TGA에 의한 건조시 손실은 약 2.1 중량%이다. 지프라시돈 자유 염기의 IR 스펙트럼은 실질적으로 도 14에 나타난다. 지프라시돈의 형태는 형태 B로 불린다. 당업자는 본 발명의 방법이 출발 물질로서 다른 형태의 지프라시돈 염기를 이용할 수도 있음을 이해할 것이다.
실시예 1 - 지프라시돈 염기의 제조
하기 실험을 위한 지프라시돈 염기를 미국 특허 제5,312,925호, 컬럼 4의 "실험" 과정에 따라 제조하였다. 염기의 수분 함량은 1.2%였다(칼 피셔).
실시예 2 - 지프라시돈 염기 형태 B의 제조
지프라시돈 염기(50 g) 및 톨루엔(250 ml)을 0.5 L 3목 플라스크에 충전시켰다. 얻어진 슬러리를 2시간 동안 85℃에서 가열하였다. 뜨거운 슬러리를 여과시키고 고체를 메탄올로 세척하였다. 고체를 50℃의 공기-순환 오븐에서 건조시켜 건조된 지프라시돈 염기 형태 B(XRD에 의해)를 얻었다(45.39 g).
실시예 3 - 아세토니트릴 중의 지프라시돈 염기 형태 B 및 수성 HCl 로부터 지 프라시돈 HCl 형태 E의 제조
수성 HCl(37%)(10 ml)을 환류에서 아세토니트릴(200 ml)중의 지프라시돈 염기 형태 B(10 g)의 슬러리에 첨가하였다. 첨가 후, 슬러리를 밤새 가열하였다. 고체를 여과시키고 아세토니트릴로 세척하였다. 50℃에서 ~ 16시간 동안 건조 후, 지프라시돈 HCl 형태 E를 얻었으며(12.71 g)(수분 함량은 K.F에 의해 9.25% 였으며 TGA에 의한 건조시 손실은 18.8%이다) XRD에 의해 확인하였다.
실시예 4 - 에틸 아세테이트 중의 지프라시돈 염기 형태 B 및 수성 HCl로부터 지프라시돈 HCl 형태 E의 제조
에틸 아세테이트(100 ml)중의 지프라시돈 염기 형태 B(10 g)의 슬러리를 완전히 용해시키지 않고 환류에서 가열하였다. 이어서 슬러리를 냉각시켰다. 온도가 약 50℃일 때, 수성 HCl(37%)(10 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(100 ml)를 첨가하여 슬러리를 희석시켰다. 슬러리를 ~ 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과시키 고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 습윤 고체는 XRD로 확인한 결과 지프라시돈 HCl 형태 E였다. 습윤 고체를 50℃에서 건조시켰다. 건조 고체는 9.62%의 수분 함량(K.F에 의해)을 가졌으며 19%의 건조시 손실(TGA에 의해)을 가졌다. 건조 고체는 XRD에 의해 확인한 결과 형태 E였다.
실시예 5 - 메틸에틸케톤중의 지프라시돈 염기 형태 B 및 수성 HCl 로부터 지 프라시돈 HCl 형태 F의 제조
수성 HCl(37%)(10 ml)을 메틸에틸케톤(MEK)(200 ml)중의 지프라시돈 염기 형태 B(10 g)의 뜨거운 슬러리에 적가하였다. 슬러리를 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과시키고 MEK로 세척하였다. 습윤 고체는 지프라시돈 HCl 형태 F였다. 습윤 고체를 2일 동안 50℃에서 건조시켰다. 건조 생성물은 XRD에 의해 확인한 결과 지프라시돈 HCl 형태 F(10.62 g)이었다(수분 함량은 K.F에 의해 3.87%였으며 건조시 손실은 TGA에 의해 4.1%였다).
실시예 6 - THF 중의 지프라시돈 염기 형태 B 및 수성 HCl 로부터 지프라시돈 HCl 형태 F의 제조
수성 염산(37%)(910 ml)을 테트라하이드로푸란(THF)(200 ml)중의 지프라시돈 염기(10 g)의 뜨거운 슬러리에 첨가하였다. 슬러리를 약 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과시키고, THF로 세척하고 2일 동안 50℃ 오븐에서 건조시켰다. 습윤 및 건조 고체 샘플은 XRD로 확인한 결과 지프라시돈 HCl 형태 F였다(수분 함량은 3.63%였다).
실시예 7 - 디메틸아세트아미드 /물 및 수성 HCl 로부터 지프라시돈 HCl 형태 F와 형태 M의 혼합물의 제조
지프라시돈 염기(10 g)를 ~ 95℃의 디메틸아세트아미드(100 ml)에 용해시켰다. 용액을 70℃로 냉각시키고 수성 HCl(37%)(10 ml)을 첨가하여 침전시키고 슬러리를 형성시켰다. 이어서 슬러리를 실온으로 냉각하고, 물(100 ml)을 첨가하였다. 교반을 실온에서 1 시간 동안 계속하고, 여과시키고, 여과로 얻어진 고체 물질을 물로 세척하였다. 습윤 고체를 약 16시간 동안 50℃에서 건조 고체(7.1 g)로 건조시켰다. 습윤 및 건조 고체는 XRD에 의해 확인한 결과 지프라시돈 HCl 형태 M과 혼합된 형태 F였다(건조 고체의 수분 함량은 K.F에 의해 4.17%임).
실시예 8 - 건조에 의해 형태 E로부터 비결정 지프라시돈 HCl 의 제조
지프라시돈 하이드로클로라이드 형태 E(4.05 g)를 약 16시간 동안 오븐에서 80-105℃에서 가열하였다. 가열 후 고체는 XRD에 의해 확인한 결과 비결정 지프라시돈 HCl(3.33 g)이었다(수분 함량은 K.F에 의해 1.21%임).
실시예 9 - 지프라시돈 염기 형태 B와 수성 HCl 로부터 디메틸카보네이트 / 메 탄올중의 지프라시돈 HCl 형태 M의 제조
지프라시돈 염기(10 g)을 디메틸카보네이트(DMC)(100 ml)에 가하고 혼합물을 ~ 90℃에서 가열하였다. 수성 HCl(37%)(10 ml)을 첨가하여, 점성 물질을 얻었다. 추가량의 DMC(100 ml), 및 메탄올(50 ml)을 첨가하여 슬러리를 얻었다. 슬러리를 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고 DMC로 세척하고, 이어서 50℃에서 밤새 건조시켰다. 습윤 및 건조 고체는 XRD로 확인한 결과 지프라시돈 HCl 일수화물였다. 건조 고체의 수분 함량은 K.F에 의해 4.78%였다.
실시예 8을 제외한 상기 모든 실시예에서, 건조는 공기 순환 오븐에서 실시하였다. 실시예 8에서는, 압력은 대기압이었다.
실시예 10 - 에틸- 락테이트 /에테르/ HCl (g)로부터 지프라시돈 HCl 형태 G의 제조
지프라시돈 염기 형태 B(10 g)을 에틸-락테이트(50 ml)에 첨가하고 얻어진 슬러리를 5℃로 냉각하였다. HCl(g)을 상기 슬러리를 통하여 버블시키고 에테르(150 ml)를 첨가하였다. 슬러리를 실온에서 밤새 교반하고, 여과시키고 에테르로 세척하였다. 젖은 물질을 공기 순환 오븐에서 50℃에서 건조시키고 지프라시돈 HCl 형태 G를 얻었다.
실시예 11 - 사염화탄소/ HCl (g)로부터 지프라시돈 HCl 형태 G의 제조
지프라시돈 염기 형태 B(5 g)를 사염화탄소(50 ml)에 첨가하고 pH 1이 될 때까지 HCl(g)을 버블시켰다. 온도는 ~ 40℃로 상승하였다. 슬러리를 실온에서 3시간 동안 교반하고 여과하였다. 고체를 17시간 동안 50℃의 공기 순환 오븐에서 건조시켰다. 습윤 및 건조 고체 둘다 지프라시돈 HCl 형태 G였다.
실시예 12 - 디-이소프로필-에테르/ HCl (g)로부터 지프라시돈 HCl 형태 G의 제조
지프라시돈 염기 형태 B(10 g)를 디-이소-프로필-에테르(200 ml)에 첨가하고 슬러리를 실온에서 교반하였으며, 슬러리를 통해 HCl(g)을 버블시키는 한편 온도는 ~ 50℃로 상승하였다. 슬러리를 실온에서 밤새 교반하고, 고체를 여과하고 디-이소-프로필-에테르로 세척하였다. 습윤 고체는 지프라시돈 HCl 형태 G였다. 50℃의 공 기 순환 오븐에서 ~ 16시간 동안 습윤 고체의 건조에 의해 지프라시돈 HCl 형태 I를 얻었다.
실시예 13 - 에틸아세테이트/ HCl (g)로부터 형태 G와 F의 지프라시돈 HCl 혼합물의 제조
지프라시돈 염기 형태 B(10 g)를 에틸-아세테이트(200 ml)에 첨가하고 HCl(g)을 슬러리를 통해 버블시켰으며 온도는 ~ 35℃로 상승하였다. 슬러리를 실온에서 3시간 동안 교반하고 고체를 여과하고, 에틸-아세테이트로 세척하고 45℃의 공기 순환 오븐에서 ~ 16시간 동안 건조시켰다. 습윤 및 건조 고체 둘다 지프라시돈 HCl 형태 G 및 F의 혼합물을 제공하였다.
실시예 14 - 지프라시돈 HCl 형태 M의 제조
A) 에틸 락테이트/수성 HCl중의 지프라시돈 염기로부터 지프라시돈 HCl형태 M의 제조
농축된 HCl(37%)을 60℃에서 에틸-락테이트(200 ml)중의 지프라시돈 염기(형태 B)(10 g)의 슬러리에 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 16시간 동안 실온에서 교반하고, 고체를 여과하고, 에틸-락테이트(20 ml)로 세척하고 2일 동안 50℃에서 건조시켰다. 고체는 지프라시돈 HCl 형태 M이었다(K.F. 4.02%).
B) 에탄올/수성 HCl중의 지프라시돈 염기로부터 지프라시돈 HCl 형태 M의 제조
실온의 에탄올(200 ml)중의 지프라시돈 염기(형태 B)(10 g)의 슬러리에 농축 염산 37%(~ 5 g)을 첨가하였으며, HCl 첨가동안 온도는 ~ 30℃로 상승하였다. 이어 서 슬러리를 약 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 에탄올로 세척하고 50℃의 공기 순환 오븐에서 건조시켰다. 생성물은 지프라시돈 HCl 형태 M이었다(K.F. 4.37%).
C) 메탄올/HCl(g)중의 지프라시돈 염기로부터 지프라시돈 형태 M의 제조
~ 5℃의 메탄올(100 ml)중의 지프라시돈 염기(형태 B)(10 g)의 슬러리에 HCl(g)을 버블시켰으며, 얻어진 슬러리를 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 메탄올로 세척하고 50℃에서 약 16시간 동안 건조시켰다. 생성물은 지프라시돈 HCl 형태 M이었다(K.F. 4.5%).
D) 메탄올/수성 HCl중의 지프라시돈 염기로부터 지프라시돈 형태 M의 제조
60℃의 메탄올(200 ml)중의 지프라시돈 염기(형태 B)(10 g)의 슬러리에 농축 HCl(10 ml)을 첨가하고, 슬러리를 실온에서 약 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 메탄올로(2 x 10ml) 세척하고 공기 순환 오븐에서 50℃에서 2일 동안 건조시켰다. 생성물은 지프라시돈 HCl 형태 M이었다(K.F. 4.26%).
E) n-BuOH/수성 HCl중의 지프라시돈 염기로부터 지프라시돈 형태 M의 제조
n-부탄올(250 ml)중의 지프라시돈 염기(형태 B)(10 g)의 슬러리를 60℃로 가열하였다. 온도를 유지하면서, 농축 HCl을 첨가하였다(10 ml). 반응 혼합물을 약 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고, n-부탄올(2 x 20ml)로 세척하고 공기 순환 오븐에서 50℃에서 약 16시간 동안 건조시켰다. 건조 고체는 지프라시돈 HCl 형태 M이었다(K.F. 4.12%).
F) 아세톤/수성 HCl중의 지프라시돈 염기로부터 지프라시돈 형태 M의 제조
실온에서 아세톤(200 ml)중의 지프라시돈 염기(형태 B)(10 g)의 슬러리에 농축 HCl(10 ml)을 첨가하였으며, 온도는 약 30℃로 상승하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 아세톤(2 x 10ml)으로 세척하고 50℃의 공기 순환 오븐에서 2일 동안 건조시켰다. 건조 고체는 지프라시돈 HCl 형태 M이었다(K.F. 4.57%).
G) 형태 F로부터 지프라시돈 HCl 형태 M의 제조
THF/물 95:5(50 ml)중의 지프라시돈 HCl 형태 F(5 g)의 슬러리를 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 고체를 여과하고, 혼합물 THF/물로 세척하고 공기 순환 오븐에서 18시간 동안 건조시켰다. 건조 고체는 지프라시돈 HCl 형태 M이었다(K.F. 4.50%).
H) 형태 E로부터 지프라시돈 HCl 형태 M의 제조
지프라시돈 HCl 형태 E(2 g)을 n-부탄올(200 ml)과 물(40 ml)에서 85℃로 가열하였다. 완전한 용해는 얻어지지 않았다. 더 많은 물을 첨가하고(20 ml) 슬러리를 1.5시간 동안 90℃에서 교반하였다. 고체를 뜨거운 슬러리로부터 여과하고, n-부탄올/물(4 ml 3:1)로 세척하고 건조시켰다. 10℃로 냉각시 여과물로부터 고체를 얻었다. 이 물질을 여과하고, 세척하고 동일 조건에서 건조시켰다. 건조 고체는 지프라시돈 HCl 형태 M 이었다.
실시예 15 - 지프라시돈 HCl 형태 J의 제조
수성 HCl을 실온에서 톨루엔(100 ml)중의 지프라시돈 염기(5 g)의 슬러리에 10분에 걸쳐 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 진공하에서 증발시켰다. 톨루엔 증발 후 얻어진 고체는 지프라시돈 HCl 형태 J이었다.
실시예 16 - 지프라시돈 HCl 형태 E1 의 제조
상기 물질(실시예 20으로부터의 ZPR HCl 형태 J)은 이것을 밤새 질소 대기하에서 40℃에서 유지하여 건조시키고, 이어서 회전 증발기로 추가 건조시켰다. 2번의 건조 단계 후 수집된 건조 물질은 지프라시돈 HCl 형태 E1이었다(K.F에 의한 수분 함량은 각각 ~6% 및 ~8%임).
실시예 17 - 실질적으로 형태 A가 없는 ZPR HCl 형태 M의 제조
A) THF:AcOH로부터 ZPR HCl 형태 M의 제조
250 ml 3목 플라스크에 지프라시돈 염기(5 g) 및 혼합물 9:1 THF:아세트산을 충전시켰다. 슬러리를 60℃에서 가열하고 완전히 용해될 때까지 용매를 더 첨가하였다. 용매 혼합물의 전체 부피는 175 ml이었다. 10% 염산 4 방울을 상기 용액에 첨가하였으며, HCl 첨가시 침전물이 형성된다. 흐린 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하고 그 후 15 ml 10% HCl을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서 슬러리를 2.5시간 동안 온도를 60℃에 유지하면서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 슬러리로부터 고체를 여과하고 용매로 세척하였다. 50℃에서의 건조 후 얻어진 고체는 실질적으로 형태 A가 없는 ZPR HCl 형태 M이다(4.58 g)(K.F.에 의한 수분 함량 4.04%).
B) THF:MeOH로부터 ZPR HCl 형태 M의 제조
250 ml 3목 플라스크에 지프라시돈 염기(5 g)과 THF:MeOH 10:3의 혼합물을 충전시켰다. 혼합물을 60℃에서 가열하고 완전한 용해가 관찰될 때까지 용매로 희 석시켰다(전체 부피는 240 ml). 염산 10%(2 ml)를 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이 기간 후 더 많은 염산을 첨가하고 반응을 완결시켰다. 60℃에서 1시간 동안 교반을 계속하고, 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고체를 여과하고 용매로 세척하였다. 50℃에서 건조 후 실질적으로 형태 A가 없는 ZPR HCl 형태 M이 얻어졌다(K.F.에 의한 수분 함량 4.08%).
C) n-부탄올:아세트산으로부터 ZPR HCl 형태 M의 제조
250 ml 3목 플라스크에 지프라시돈 염기(5 g)과 n-BuOH(100 ml)을 충전시키고 슬러리를 60℃에서 가열하였다. 아세트산을 첨가하고(10 ml) 더 많은 n-BuOH(100 ml)을 첨가하였다. 슬러리에 10% 염산(2 ml)을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그 후 더 많은 HCl을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 1시간 동안 교반하여 반응을 완결시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 고체를 여과하고, 용매로 세척하고, 50℃에서 건조시켜 실질적으로 형태 A가 없는 ZPR HCl 형태 M을 얻었다(4.25 g)(K.F.에 의한 수분 함량 4.33%).
D) N,N-디메틸-아세트아미드로부터 ZPR HCl 형태 M의 제조
250 ml 3목 플라스크에 지프라시돈 염기(5 g)과 N,N-디메틸-아세트아미드(DMA)(100 ml)을 충전시키고 혼합물을 60℃에서 가열하였다. 얻어진 용액에 32% HCl(3 ml)을 첨가하고 4시간 동안 교반을 계속하였다. 냉각 후, 고체를 여과하고 이어서 건조시켜 실질적으로 형태 A가 없는 지프라시돈 HCl 형태 M을 얻었다(K.F.에 의한 수분 함량 4.15%).
실시예 20 - 지프라시돈 형태 J와 형태 E1 의 제조
실온에서 톨루엔(100 ml)중의 지프라시돈 염기(5 g)의 슬러리에 수성 HCl을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 진공하에서 증류시켰다. 톨루엔 증류 후 얻어진 고체는 지프라시돈 HCl 형태 J이었다.
상기 물질(ZPR HCl 형태 J)은 그것을 40℃에서 질소하에서 밤새 유지하여 건조시키고, 이어서 회전 증발기에서의 건조 작업이 이루어졌다. 2번의 건조 단계에서 수집된 건조 물질은 지프라시돈 HCl 형태 E1이었다(K.F.에 의한 수분 함량 각각 6% 및 7.8%).
실시예 21 - 메틸 -에틸- 케톤중의 ZPR 염기와 HCl 로부터 비결정 ZPR HCl 의 제조
메틸-에틸-케톤(MEK)(100 ml)(~2℃)중의 ZPR 염기(5 g)의 차가운 슬러리에 pH 1이 될 때까지 염화수소를 버블시켰다. 온도는 2 내지 10℃ 범위였다. 이어서 슬러리를 5시간 동안 상기 온도에서 교반하고, 고체를 여과하고 MEK(2 x 10 ml)로 세척하였다. 60℃에서 건조 후 XRD에 의해 비결정 ZPR.HCl인 고체를 얻었다.
특정한 바람직한 구체예와 예시적인 실시예를 참고로 본 발명을 개시하였지만, 당업자는 명세서에 개시된 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않는 본 발명의 변형을 이해할 수 있다. 실시예는 발명의 이해를 돕기 위한 것이며 어떤 방식으로도 발명의 범위를 한정하고자 함이 아니며 그렇게 이해되어서는 안된다. 실시예는 종래 방법의 상세한 설명을 포함하지 않는다. 그러한 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며 많은 문헌에 개시되어 있다. Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Volume 95를 안내서로 이용할 수 있다. 여기서 언급된 모든 참고 문헌은 그 전체가 포함된다.

Claims (76)

  1. 결정 형태가 7.4, 13.0, 20.7, 23.4, 25.9±0.2° 2 θ에서 피크를 지닌 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 지프라시돈 HCl의 결정 형태(형태 E).
  2. 제1항에 있어서, 결정 형태는 13.7, 20.0, 21.3, 25.2±0.2° 2 θ에서의 피크를 추가의 특징으로 하는 것인 결정 형태.
  3. 제2항에 있어서, 실질적으로 도 4에 나타난 XRD 패턴을 갖는 것인 결정 형태.
  4. 제1항의 지프라시돈 HCl을 제조하는 방법으로서,
    (a) 에틸 아세테이트 또는 아세토니트릴의 존재 하에 지프라시돈 염기와 수성 HCl을 배합하여 슬러리를 얻는 단계;
    (b) 슬러리를 유지하여 지프라시돈 HCl을 얻는 단계; 및
    (c) 지프라시돈 HCl을 회수하는 단계
    를 포함하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 지프라시돈 염기가 지프라시돈 형태 B인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 슬러리 온도는 약 40℃ 이상인 방법.
  7. 결정 형태가 삼수화물인 지프라시돈 HCl의 결정 형태.
  8. 제7항에 있어서, 결정 형태가 에틸 아세테이트의 용매화 형태인 결정 형태.
  9. 제7항에 있어서, 결정 형태는 아세토니트릴의 용매화 형태인 결정 형태.
  10. 약 10.9, 17.4 및 19.1±0.2°2θ에서 피크를 지닌 X-선 회절 패턴을 갖는 결정형 지프라시돈 HCl과의 혼합물로 제1항의 지프라시돈 HCl을 제조하는 방법으로서,
    (a) 테트라하이드로푸란의 존재 하에 지프라시돈 염기와 수성 HCl을 배합하여 슬러리를 얻는 단계;
    (b) 슬러리를 유지하여 지프라시돈 HCl을 얻는 단계; 및
    (c) 지프라시돈 HCl 혼합물을 회수하는 단계
    를 포함하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 슬러리는 약 실온에서 존재하는 것인 방법.
  12. 제4항 또는 제10항의 방법에 의해 제조된 지프라시돈 HCl의 결정 형태.
  13. 결정 형태가 11.0, 18.1, 19.5, 21.9±0.2° 2 θ에서 피크를 지닌 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 지프라시돈 HCl의 결정 형태(형태 F).
  14. 제13항에 있어서, 결정 형태는 14.9, 24.9, 26.1±0.2° 2 θ에서의 피크를 추가의 특징으로 하는 것인 결정 형태.
  15. 제14항에 있어서, 결정 형태는 실질적으로 도 7에 나타난 XRD 패턴을 추가의 특징으로 하는 것인 결정 형태.
  16. 제13항의 지프라시돈 HCl을 제조하는 방법으로서,
    (a) 메틸에틸케톤, 테트라하이드로푸란 및 디메틸아세트아미드로 구성된 군에서 선택된 용매에 지프라시돈 염기와 수성 HCl을 배합하여 슬러리를 얻는 단계;
    (b) 슬러리를 유지하여 지프라시돈 HCl을 얻는 단계; 및
    (c) 지프라시돈 HCl을 회수하는 단계
    를 포함하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 슬러리는 물의 첨가에 의해 희석하는 것인 방법.
  18. 제16항에 있어서, 지프라시돈 염기가 지프라시돈 형태 B인 방법.
  19. 제16항에 있어서, 슬러리는 약 40℃ 이상의 온도에서 실시하는 것인 방법.
  20. 제16항의 방법에 의해 제조된 지프라시돈 HCl의 결정 형태.
  21. 지프라시돈 HCl 형태 M을 제조하는 방법으로서,
    (a) n-부탄올 또는 THF 중에서, 임의로 물과의 혼합물 중에서 지프라시돈 HCl의 슬러리를 가열하는 단계; 및
    (b) 지프라시돈 HCl 형태 M을 회수하는 단계
    를 포함하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 가열 단계는 약 40℃ 이상의 온도에서 실시하는 것인 방법.
  23. 제21항에 있어서, 단계 (a)의 지프라시돈 HCl이 11.0, 18.1, 19.5, 21.9±0.2° 2 θ에서 피크를 지닌 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 지프라시돈 HCl인 방법.
  24. 제21항에 있어서, 단계 (a)의 지프라시돈 HCl이 7.4, 13.0, 20.7, 23.4, 25.9±0.2° 2 θ에서 피크를 지닌 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 지프라시돈 HCl 인 방법.
  25. 지프라시돈 HCl 형태 M을 제조하는 방법으로서,
    (a) 에탄올, 메탄올, n-부탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 에틸 락테이트, 디메틸-카보네이트로 구성된 군에서 선택된 용매 중에서, 임의로 물과의 혼합물 중에서 약 40℃ 이상의 온도에서 지프라시돈 염기와 수성 HCl을 배합하여 슬러리를 얻는 단계;
    (b) 슬러리를 유지하여 지프라시돈 HCl 형태 M을 얻는 단계; 및
    (c) 지프라시돈 HCl 형태 M을 회수하는 단계
    를 포함하는 방법.
  26. 지프라시돈 HCl 형태 M을 제조하는 방법으로서,
    (a) 메탄올 중에 지프라시돈 염기와 기체성 염화수소를 접촉시켜 메탄올 중의 지프라시돈 하이드로클로라이드의 슬러리를 얻는 단계;
    (b) 슬러리를 유지하여 지프라시돈 HCl 형태 M을 얻는 단계; 및
    (c) 지프라시돈 HCl 형태 M을 회수하는 단계
    를 포함하는 방법.
  27. 10.9, 17.4, 19.1, 25.0, 26.0±0.2° 2θ에서 피크를 지닌 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 결정형 지프라시돈 HCl이 실질적으로 없는 지프라시돈 HCl 형태 M을 제조하는 방법으로서,
    (a) 1 당량 미만의 HCl과 용매 중의 지프라시돈 염기의 용액 또는 슬러리를 배합하여 지프라시돈 HCl을 함유하는 반응 혼합물을 얻는 단계;
    (b) 반응 혼합물을 교반하거나 흔드는 단계;
    (c) 추가의 HCl을 첨가하여 추가의 지프라시돈 HCl을 얻는 단계; 및
    (d) 지프라시돈 HCl 형태 M을 회수하는 단계
    를 포함하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 단계 (a)에서 HCl의 첨가 전에, 용액 또는 슬러리의 온도가 60℃ 이상인 방법.
  29. 제27항에 있어서, HCl은 천천히 첨가하는 것인 방법.
  30. 제27항에 있어서, 단계 (a)의 HCl 대 단계 (c)의 HCl의 비가 약 1:10 내지 약 5:10인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 단계 (a)의 HCl 대 단계 (c)의 HCl의 비가 약 1:10인 방법.
  32. 제27항에 있어서, 용매가 THF/아세트산, THF/메탄올, THF/AcOH 디-메틸 아세 트아미드, n-부탄올/아세트산 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 혼합물인 방법.
  33. 제27항에 있어서, 침전은 약 55 내지 약 70℃에서 일어나는 것인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 온도가 약 55 내지 약 65℃인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 온도가 65℃±2인 방법.
  36. 제27항에 있어서, 지프라시돈 염기의 용액 또는 슬러리를 지프라시돈 HCl 형태 M으로 시딩(seeding)하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  37. 제21항, 제25항, 제26항 또는 제27항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 지프라시돈 HCl의 결정 형태.
  38. 지프라시돈 HCl의 비결정 형태.
  39. 제38항에 있어서, XRD 패턴은 실질적으로 도 1에 나타난 것인 지프라시돈.
  40. 7.4, 13.0, 20.7, 23.4, 25.9±0.2° 2 θ에서 피크를 지닌 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 지프라시돈 HCl을 가열하는 단계를 포함하는, 제39항의 비결정 형태를 제조하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 가열 단계는 약 80 내지 약 105℃의 온도에서 일어나는 것인 방법.
  42. 7.4, 13.0, 20.7, 23.4, 25.9±0.2° 2 θ에서 피크를 지닌 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 지프라시돈 HCl을 약 10% 내지 약 0% 습도에 노출시켜 비결정 형태를 얻는 단계를 포함하는, 제38항의 비결정 형태를 제조하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 습도가 약 0%인 방법.
  44. 메틸 에틸 케톤 또는 모노-클로로 벤젠 중의 지프라시돈 염기를 기체성 HCl로 슬러리화시키는 단계를 포함하는, 제38항의 비결정 형태를 제조하는 방법.
  45. 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 지프라시돈 HCl의 비결정 형태.
  46. 결정 형태가 9.0, 20.6, 22.7, 25.0, 27.0±0.2° 2 θ에서 피크를 지닌 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 지프라시돈 HCl의 결정 형태(형태 G).
  47. 제46항에 있어서, 결정 형태는 11.3, 12.5, 13.9, 15.6, 21.5, 23.5, 25.8, 28.0, 31.5±0.2° 2 θ에서의 피크를 추가의 특징으로 하는 것인 결정 형태.
  48. 제47항에 있어서, 결정 형태는 실질적으로 도 15에 나타난 XRD 패턴을 갖는 것인 결정 형태.
  49. 제46항의 지프라시돈 HCl을 제조하는 방법으로서,
    (a) 사염화탄소, 디-이소프로필-에테르, 에틸 아세테이트, 에틸 락테이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매 중의 지프라시돈 염기의 혼합물과 기체성 HCl을 배합하여 지프라시돈 HCl의 슬러리를 얻는 단계;
    (b) 슬러리를 유지하여 제46항의 지프라시돈 HCl을 얻는 단계; 및
    (c) 지프라시돈 HCl을 회수하는 단계
    를 포함하는 방법.
  50. 제49항에 있어서, 배합 단계는 용매 중의 지프라시돈 HCl의 슬러리를 통하여 기체성 HCl을 기포화시킴으로써 실시하는 것인 방법.
  51. 제49항에 있어서, 지프라시돈 염기가 지프라시돈 염기 형태 B인 방법.
  52. 제13항의 지프라시돈 HCl과 제46항의 지프라시돈 HCl의 혼합물을 제조하는 방법으로서,
    (a) 에틸 아세테이트 중의 지프라시돈 염기의 혼합물과 기체성 HCl을 배합하여 지프라시돈 HCl의 슬러리를 얻는 단계;
    (b) 슬러리를 유지하여 지프라시돈 HCl을 얻는 단계; 및
    (c) 혼합물을 회수하는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
  53. 제52항에 있어서, 배합 단계는 용매 중의 지프라시돈 HCl의 슬러리를 통하여 기체 HCl을 기포화시킴으로써 실시하는 것인 방법.
  54. 제52항에 있어서, 지프라시돈 염기가 지프라시돈 염기 형태 B인 방법.
  55. 제49항 또는 제52항의 방법에 의해 제조된 지프라시돈 HCl의 결정 형태.
  56. 결정 형태가 15.8, 16.2, 18.9, 23.8, 27.0±0.2° 2 θ에서 피크를 지닌 XRD 패턴을 갖는 것인 지프라시돈 HCl의 결정 형태(형태 I).
  57. 제56항에 있어서, 결정 형태는 10.5, 11.3, 21.1, 24.8, 26.0±0.2° 2 θ에서 피크를 지닌 것인 결정 형태.
  58. 제57항에 있어서, 결정 형태는 실질적으로 도 16에 나타난 XRD 패턴을 갖는 것인 결정 형태.
  59. 9.0, 20.6, 22.7, 25.0, 27.0±0.2° 2 θ에서 피크를 지닌 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 결정형 지프라시돈 HCl을 가열하는 단계를 포함하고, 상기 9.0, 20.6, 22.7, 25.0, 27.0±0.2° 2 θ에서 피크를 지닌 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 결정형 지프라시돈 HCl은 디-이소-프로필-에테르로부터 얻어진 것인, 제56항의 결정형 지프라시돈 HCl을 제조하는 방법.
  60. 제59항의 방법에 의해 제조된 지프라시돈 HCl의 결정 형태.
  61. 결정 형태가 9.1, 19.1, 25.7, 26.3, 26.9±0.2° 2 θ에서 피크를 지닌 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 지프라시돈 HCl의 결정 형태(형태 J).
  62. 제61항에 있어서, 11.9, 21.4, 23.4, 30.7, 32.2±0.2° 2 θ에서의 피크를 추가의 특징으로 하는 것인 결정 형태.
  63. 제62항에 있어서, 결정 형태는 실질적으로 도 17에 나타난 XRD 패턴을 갖는 것인 결정 형태.
  64. 제61항의 지프라시돈 HCl을 제조하는 방법으로서,
    (a) 지프라시돈 염기와 HCl을 배합하여 C5 내지 C12 탄화수소 중의 지프라시돈 HCl의 슬러리를 얻는 단계;
    (b) 슬러리를 유지하여 결정형 지프라시돈 HCl을 얻는 단계; 및
    (c) 제61항의 지프라시돈 HCl을 회수하는 단계
    를 포함하는 방법.
  65. 제64항에 있어서, 탄화수소가 톨루엔인 방법.
  66. 결정 형태가 LOD에 의해 약 24%의 수분 함량을 갖는 지프라시돈 HCl의 결정 형태.
  67. 제64항의 방법에 의해 제조된 지프라시돈 HCl의 결정 형태.
  68. 결정 형태가 7.5, 13.0, 21.2, 23.4, 및 26.0±0.2° 2 θ에서 피크를 지닌 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 지프라시돈 HCl의 결정 형태(형태 E1).
  69. 제68항에 있어서, 결정 형태는 10.9, 16.2, 20.8, 25.4, 30.3 및 34.8±0.2° 2 θ에서의 피크를 추가의 특징으로 하는 것인 결정 형태.
  70. 결정 형태가 실질적으로 도 22, 23 및 24에 나타난 FTIR 스펙트럼을 특징으로 하는 지프라시돈 HCl의 결정 형태(형태 E1).
  71. 9.1, 19.1, 25.7, 26.3, 26.9±0.2° 2 θ에서 피크를 지닌 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 지프라시돈 HCl을 건조시키는 단계를 포함하는, 제70항의 지프라시돈 HCl을 제조하는 방법.
  72. 제71항에 있어서, 건조 단계는 약 30℃ 이상의 온도에서의 증발에 의해 실시하는 것인 방법.
  73. 제72항의 방법에 의해 제조된 지프라시돈 HCl의 결정 형태.
  74. 결정 형태가 약 6% 내지 약 8%의 수분 함량을 갖는 지프라시돈의 결정 형태.
  75. 유효량의 제1항, 제7항, 제12항, 제13항, 제20항, 제38항, 제46항, 제56항, 제60항, 제61항, 제67항, 제68항, 제73항 또는 제74항 중 어느 한 항의 지프라시돈 HCl 및 하나 이상의 약학적 허용 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  76. 제75항의 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 정신분열병을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법.
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