KR20060111675A - 테가세로드 염기 및 그것의 염의 다형태 - Google Patents

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마리오아라 멘델로비치
주디스 아론힘
산티아고 이니
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에란 루프칙
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테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
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Abstract

테가세로드 염기 및 말레인산염의 다형태, 및 그것의 제조 방법이 제공된다.
테가세로드 염기, 말레인산 테가세로드

Description

테가세로드 염기 및 그것의 염의 다형태 {Polymorphic Forms of Tegaserod Base and Salts thereof}
관련 출원에 관한 상호 참조
본원은 개시 내용이 본원에 전부 참고로 인용되는 U.S. 가출원 No. 60/530,278(2003년 12월16일 출원), No. 60/585,423(2004년 7월 2일 출원) 및 No. 60/609,715(2004년 9월 14일)의 이익을 주장한다.
본 발명은 테가세로드 염기 및 그것의 염의 고체 상태의 화학 성질에 관한 것이다.
말레인산 테가세로드는 과민성 대장 증후군(IBS)의 치료를 위한 아미노구아니딘 인돌 5HT4 작용자이다. 말레인산 테가세로드는 하기 구조를 가진다:
Figure 112006049324518-PCT00001
처방 정보(Physician's Desk Reference, 제57판, 제2339면)에 따르면, 말레 인산염으로서의 테가세로드는 백색 내지 미백색 결정성 분말이고, 약간 에탄올 가용성이며, 매우 수용성이다. IPCOM000021161D는 말레인산 테가세로드(ZELNORM)의 시판되는 다형태를 특징화하고, ZELNORM의 결정성 형태를, 5.4, 6.0, 6.6 및 10.8±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 말레인산 테가세로드 형태 A로 칭한다. 결정성 형태는 또한 약 5.9, 6.4, 11.5, 12.0, 14.8, 15.4, 16.2, 18.1, 19.4, 21.7, 23.9, 26.8 및 29.7±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.
본 발명의 한 실시양태는 테가세로드 염기 및 그것의 염의 고체 상태 물성에 관한 것이다. 이 성질들은 테가세로드 염기 또는 그것의 염이 고체 형태로 수득되도록 하는 조건을 조절함에 의해 영향받을 수 있다. 고체 상태 물성은, 예를 들어 분쇄된 고체의 유동성을 포함한다. 유동성은 약제학적 제품으로 가공되는 동안의 물질의 취급 용이성에 영향을 준다. 분말상 화합물의 입자가 용이하게 상호 흘러가지 않을 때, 제형 전문가는 정제 또는 캡슐 제형물을 개발함에 있어 그 사실을 고려해야 하며, 이는 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 전분 또는 삼염기 인산칼슘과 같은 활택제의 사용을 필요로 할 수 있다.
약제학적 화합물의 다른 한 중요한 고체 상태의 성질은 수성 유체 중 그것의 용해 속도이다. 환자의 위 체액 중 활성 성분의 용해 속도는 구강 투여되는 활성 성분이 환자의 혈류에 도달할 수 있도록 하는 속도에 상한치를 부과하기 때문에 치료적 결과를 가질 수 있다. 용해 속도는 또한 시럽, 엘릭시르 및 기타 액체 의약품을 제형함에 있어서의 한 고려 사항이다. 화합물의 고체 상태 형태는 또한 압착 시 의 그것의 거동, 및 그것의 저장 안정성에 영향을 줄 수 있다.
이 실제적 물리적 특성들은 물질의 특별한 다형태를 한정하는, 단위 셀 내의 분자의 형태 및 배향에 의해 영향을 받는다. 다형태는 비정형 물질 또는 다른 한 다형태의 열 거동과 상이한 열 거동을 일으킬 수 있다. 열 거동은 모세 융점, 열중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량측정법(DSC)과 같은 기법들에 의해 실험실에서 측정되며, 다른 다형태들로부터 일부 다형태를 구별해 내기 위해 사용될 수 있다. 한 특별한 다형태는 또한 분말 X-선 결정학적 분석, 고체 상태 C NMR 분광법 및 적외선 분광법에 의해 검출될 수 있는 구분되는 분광 성질을 일으킬 수 있다.
말레인산 테가세로드가 US 특허 No. 5,510,353 및 그것의 대응 특허 EP 0 505 322(실시예 13)에 개시되어 있다. US 특허 No. 5,510,353는 또한 무기 또는 유기산의 존재 하에서 양성자성 용매에서 인돌-3-카르브알데히드 및 아미노구아니딘을 반응시킴(실시예 2a는 메탄올 및 염산의 반응을 기재하고 있음)에 의한 테가세로드 염기의 제조를 개시하고 있다. 그러나, US 특허 No. 5,510,353는 그 염기를 결정화하는 상세한 절차는 제공하고 있지 않다. 또한, 염기로부터 결정성 말레인산염을 수득하기 위한 절차는 전혀 없다. 테가세로드 염기 및 말레인산 테가세로드는 US 특허 No. 5,510,353에서 124 및 190℃의 융점을 각기 그 특징으로 하고 있다(표 1, 실시예 13).
문헌(Buchheit K. H 등, J. Med. Chem., 1995, 38, 2331)은, HCl(pH 3-4)의 존재 하에 메탄올 중에서 인돌-3-카르브알데히드와 아미노구아니딘을 축합하기 위한 일반 방법을 기재하고 있다. 용매 증발 후에 수득된 생성물은 디에틸에테르/HCl 을 이용한 메탄올성 용액의 처리, 및 그에 이은 메탄올/디에틸에테르로부터의 결정화에 의해 상기 생성물의 염산염으로 전환될 수 있다. 이 일반적 방법에 따라 제조된 테가세로드 염기는 155℃의 융점만을 그 특징으로 한다(표 3, 화합물 5b). 부가적 말레인산 테가세로드의 특징화가 문헌(Jing J. 등, Guangdong Weiliatig Yuansu Kexue, 2002, 9/2, 51)에 따라 1H 및 13C-NMR의 의해 행해졌다.
중국 특허 No. CN 1425651A는 2가지 결정성 형태의 X-선 회절분석도를 제공한다. 본 출원인에 의해 특징화되는 형태 B2 및 C는 중국 특허 No. CN 1425651A의 X-선 분말 회절에 상응된다. 그러나 CN 1425651A의 형태 S는 수화물로 한정되고, 적어도 이하 더욱 상세하게 논의되는 형태 B2와 상이한 분자 조성을 가질 수 있다.
WO 04/085393는 말레인산 테가세로드의 4가지 결정성 형태를 개시한다. WO 04/085393의 서치 리포트는 말레인산 테가세로드에 대한 개관을 제공하는 [Drugs Fut. 1999, 24(1)] 및 WO 00/10526을 더욱 규명한다.
약제학적으로 유용한 화합물의 새로운 다형태의 개발은 약제학적 제품의 성능 특성을 향상시키기 위한 새로운 기회를 제공한다. 그것은, 제형 전문가가 예를 들어 표적화된 방출 프로파일 또는 기타 요망되는 특성을 갖는 약물의 약제학적 제형을 설계하기 위해 이용가능한 물질의 레퍼토리를 확대한다.
다형태는 향상된 제형을 허용하는 것에 부가하여, XRD, FTIR 또는 DSC 기기의 보정을 위해 사용될 수 있다. 다형태는, 특히 그것이 높은 결성을 가지는 경우에, 테가세로드의 정제를 더욱 도울 수 있다. 준안정성의 경우, 더욱 안정한 다형 체의 제조를 위해 준안정성 다형태가 사용될 수 있다. 이에 따라, 새로운 다형태 및 새로운 방법의 발견은 제형 과학자들이 제형물 내 활성 약제학적 성분으로서 테가세로드를 제조함에 있어 진보시키는 것을 돕는다.
본 발명은 테가세로드 및 그것의 염의 부가적 다형태를 제공한다.
발명의 개요
한 측면에서, 본 발명은
a) 용매 중 말레인산 테가세로드의 용액을 제조하고;
b) 결정성 형태를 석출물로서 회수하는 것
(여기에서, 용매는 아세토니트릴, 부틸 락테이트, 메틸 에틸 케톤, 부탄올, 디옥산, 에탄올, 이소프로판올, 클로로포름, 에톡시에탄올, 2-에톡시에탄올, 피롤리돈, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드, 물 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되고, 다만 물이 개별 용매로서 사용되지 않음)
을 포함하는, 5.4, 6.0, 6.6 및 10.8±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 말레인산 테가세로드의 결정성 형태(형태 A)의 제조 방법을 제공한다.
다른 한 측면에서, 본 발명은 말레인산 테가세로드의 용매화물을 가열하여 탈용매화를 유발하는 것을 포함하는, 5.4, 6.0, 6.6 및 10.8±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정성 말레인산 테가세로드(형태 A)의 제조 방법을 제공한다.
다른 한 측면에서, 본 발명은
a) 용매 중 말레인산의 용액을 동일하거나 상이한 용매 중 테가세로드 유리 염기의 용액과 조합하고;
b) 결정성 형태를 석출물로서 회수하는 것
(여기에서, 용매는 아세토니트릴, n-부탄올, 디옥산, 메틸 에틸 케톤, 에틸 락테이트, 에틸 아세테이트 및 물로 구성되는 군으로부터 선택됨)
을 포함하는,
5.4, 6.0, 6.6 및 10.8±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 말레인산 테가세로드의 결정성 형태(형태 A)의 제조 방법을 제공한다.
다른 한 측면에서, 본 발명은 15.7, 16.9, 17.2, 24.1, 24.6 및 25.2±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 말레인산 테가세로드의 결정성 형태(형태 B)를 제공한다.
다른 한 측면에서, 본 발명은 1-프로판올 중 고체 상태의 말레인산 테가세로드를 슬러리화하고, 결정성 형태를 회수하는 것을 포함하는, 형태 B의 제조 방법을 제공한다.
다른 한 측면에서, 본 발명은 10.3, 16.1, 16.5, 17.1, 20.3, 22.0 및 25.3±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 말레인산 테가세로드의 결정성 형태(형태 B1)를 제공한다.
다른 한 측면에서, 본 발명은
a) 클로로포름, 임의적으로는 그것과 메탄올 또는 에탄올과의 혼합물 중 말 레인산 테가세로드의 용액을 제조하고;
b) 결정성 형태를 석출물로서 회수하는 것
을 포함하는, 결정성 형태 B1의 제조 방법을 제공한다
다른 한 측면에서, 본 발명은 8.7, 15.6, 16.0, 22.2, 및 25.3±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 하고, 결정성 형태가 에탄올레이트 용매화물인 결정성 말레인산 테가세로드(형태 B2)를 제공한다.
다른 한 측면에서, 본 발명은
a) 에탄올 중 말레인산 테가세로드의 결정성 형태를 슬러리화하고;
b) 결정성 말레인산 테가세로드를 회수하는 것
을 포함하는, 결정성 형태 B2의 제조 방법을 제공한다.
다른 한 측면에서, 본 발명은 15.6, 16.0, 22.5, 25.5 및 29.3±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 말레인산 테가세로드의 결정성 형태(형태 B3)를 제공한다.
다른 한 측면에서, 본 발명은 에탄올로부터 결정성 형태를 결정화하거나, 에탄올 중 말레인산 테가세로드를 슬러리화하거나, 말레인산 테가세로드를 에탄올의 증기와 접촉시키는 것을 포함하는, 형태 B3의 제조 방법을 제공한다.
다른 한 측면에서, 본 발명은
a) 에탄올 중 말레인산의 용액을 에탄올 중 테가세로드 유리 염기의 용액과 조합하고;
b) 결정성 형태를 석출물로서 회수하는 것
을 포함하는, 형태 B3의 제조 방법을 제공한다.
다른 한 측면에서, 본 발명은 약 40℃ 이상의 온도에서 8.7, 15.6, 16.0, 22.2 및 25.3±0.2°2θ에서 피크를 갖는 XRD 패턴을 특징으로 하는 결정성 말레인산 테가세로드(형태 B2)를 가열하는 것을 포함하는, 7.8, 8.7, 17.1, 17.3 및 25.1±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정성 말레인산 테가세로드(형태 C)의 제조 방법을 제공한다.
다른 한 측면에서, 본 발명은 약 14.6, 20.2, 23.8, 26.0, 28.6 및 29.3±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절을 가지는 말레인산 테가세로드의 결정성 형태(형태 D)를 제공한다.
다른 한 측면에서, 본 발명은 1-메틸-2-피롤리돈, n-프로판올 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 용매 중 결정성 형태를 슬러리화하거나 결정화하는 것을 포함하는, 결정성 형태 D의 제조 방법을 제공한다.
다른 한 측면에서, 본 발명은 10.3, 16.6, 17.1, 22.0 및 25.4±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절을 가지는 말레인산 테가세로드의 결정성 형태(형태 E)를 제공한다.
다른 한 측면에서, 본 발명은
a) 디옥산 중 말레인산 테가세로드를 슬러리화하고;
b) 결정성 형태를 회수하는 것
을 포함하는, 결정성 형태 E의 제조 방법을 제공한다.
다른 한 측면에서, 본 발명은
a) 테트라히드로푸란 중 말레인산의 용액을 테트라히드로푸란 중 테가세로드 유리 염기의 용액과 조합하고;
b) 결정성 형태를 석출물로서 회수하는 것
을 포함하는, 결정성 형태 E의 제조 방법을 제공한다.
다른 한 측면에서, 본 발명은 5.0, 9.9, 19.8 및 25.9±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절을 가지는 헤미말레인산 테가세로드의 결정성 형태를 제공한다.
다른 한 측면에서, 본 발명은
a) 테가세로드 염기, 말레인산 및 에틸 아세테이트를 조합하여 반응 혼합물을 수득하고;
b) 반응 혼합물을 가열하며;
c) 결정성 형태를 석출물로서 회수하는 것
을 포함하는, 결정성 헤미말레인산 테가세로드의 제조 방법을 제공한다.
다른 한 측면에서, 본 발명은 10.2, 11.3, 20.3, 21.3, 21.8, 27.6, 29.6, 31.1 및 32.7±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절을 가지는 테가세로드 염기의 결정성 형태(형태 F)를 제공한다.
다른 한 측면에서, 본 발명은
a) C1-C8 염소화 지방족 탄화수소 중 테가세로드의 용액을 제조하고;
b) 염소화 탄화수소를 제거하는 것
을 포함하는, 결정성 형태 F의 제조 방법을 제공한다.,
다른 한 측면에서, 본 발명은 8.8, 15.1, 17.6, 21.8 및 23.9±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절을 가지는 테가세로드 염기의 결정성 형태(형태 H)를 제공한다.
다른 한 측면에서, 본 발명은
a) 에탄올 중 테가세로드 염기의 용액을 제조하고;
b) 결정성 형태를 석출물로서 회수하는 것
을 포함하는, 결정성 형태 H의 제조 방법을 제공한다.
다른 한 측면에서, 본 발명은
a) 에틸 아세테이트 중 테가세로드 염기를 슬러리화하고;
b) 슬러리로부터 결정성 형태를 회수하는 것
을 포함하는, 결정성 형태 H의 제조 방법을 제공한다.
다른 한 측면에서, 본 발명은 고체 상태의 비정형 테가세로드 염기를 제공한다.
다른 한 측면에서, 본 발명은
a) 유기 용매 중 테가세로드의 용액을 제조하고;
b) 용매를 제거하는 것
을 포함하는, 비정형 테가세로드의 제조 방법을 제공한다.
다른 한 측면에서, 본 발명은 고체 상태의 아세트산 테가세로드를 제공한다.
다른 한 측면에서, 본 발명은 결정성 아세트산 테가세로드를 제공한다.
다른 한 측면에서, 본 발명은 약 7.3, 8.7, 10.9 및 13.5±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절을 가지는 아세트산 테가세로드의 결정성 형태(형태 J)를 제공한다.
다른 한 측면에서, 본 발명은
a) 말레인산 테가세로드 (또는 기타 염 또는 유리 염기), 에틸 아세테이트 또는 아세트산, 및 염기를 수성 조건 하에 조합하여 반응 혼합물을 수득하고;
b) 결정성 형태를 회수하는 것
을 포함하는, 결정성 형태 J의 제조 방법을 제공한다.
다른 한 측면에서, 본 발명은
a) 에틸 아세테이트 중 테가세로드 염기 비정형을 슬러리화하고;
b) 결정성 형태를 회수하는 것
을 포함하는, 결정성 형태 J의 제조 방법을 제공한다.
다른 한 측면에서, 본 발명은 B, B1, B3, D, E, J, 헤미말레인산 테가세로드로 구성되는 군으로부터 선택되는 테가세로드 염기, 말레인산염 또는 아세트산염의 다형태, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물; 및 그 조성물을 당 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 과민성 대장 증후군을 앓는 인간의 치료 방법을 제공한다.
다른 한 측면에서, 본 발명은 말레인산염이 에탄올, 이소프로판올, 1-프로판올, 클로로포름 및 디옥산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 용매의 용매화물인, 말레인산 테가세로드의 용매화물을 제공한다.
다른 한 측면에서, 본 발명은 B, B1, B3, D, E, J, 헤미말레인산 테가세로드로 구성되는 군으로부터 선택되는 테가세로드 염기 또는 말레인산염의 다형태를 포함하는, 과민성 대장 증후군의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
도 1은 말레인산 테가세로드 형태 A의 X-선 분말 회절이다.
도 2는 말레인산 테가세로드 형태 B의 X-선 분말 회절이다.
도 3은 말레인산 테가세로드 형태 B1의 X-선 분말 회절이다.
도 4는 말레인산 테가세로드 형태 B2의 X-선 분말 회절이다.
도 5는 말레인산 테가세로드 형태 B3의 X-선 분말 회절이다.
도 6은 말레인산 테가세로드 형태 C의 X-선 분말 회절이다.
도 7은 말레인산 테가세로드 형태 D의 X-선 분말 회절이다.
도 8은 말레인산 테가세로드 형태 E의 X-선 분말 회절이다.
도 9는 테가세로드 염기 형태 F의 X-선 분말 회절이다.
도 10은 테가세로드 염기 형태 H의 X-선 분말 회절이다.
도 11은 테가세로드 염기 비정형의 X-선 분말 회절이다.
도 12는 아세트산 테가세로드 형태 J의 X-선 분말 회절이다.
도 13은 헤미말레인산 테가세로드의 X-선 분말 회절이다.
도 14는 말레인산 테가세로드 형태 A의 DSC 곡선이다.
도 15는 말레인산 테가세로드 형태 B의 DSC 곡선이다.
도 16은 말레인산 테가세로드 형태 B1의 DSC 곡선이다.
도 17은 말레인산 테가세로드 형태 B2의 DSC 곡선이다.
도 18은 말레인산 테가세로드 형태 B3의 DSC 곡선이다.
도 19는 말레인산 테가세로드 형태 C의 DSC 곡선이다.
도 20은 말레인산 테가세로드 형태 D의 DSC 곡선이다.
도 21은 말레인산 테가세로드 형태 F의 DSC 곡선이다.
도 22는 말레인산 염기 형태 H의 DSC 곡선이다.
도 23은 테가세로드 염기 비정형의 DSC 곡선이다.
도 24는 아세트산 테가세로드 형태 J의 DSC 곡선이다.
도 25는 헤미말레인산 테가세로드의 DSC 곡선이다.
도 26은 IPCOM000021161D에서의 공개된, 말레인산 테가세로드 형태 A의 X-선 분말 회절이다.
본원에 사용되는 용어 "감압"은 1 대기압 미만의 임의의 압력을 가리킨다. 본원에 사용되는 용어 "진공"은 약 50 mmHg 미만의 압력을 가리키고, 약 30 mmHg 이하가 바람직하다. 본원에 사용되는 용어 슬러리는 완전한 용해가 일어나지 않는 비균질 혼합물을 가리킨다.
본 발명은 아세트산 테가세로드를 제공한다. 본 발명에 의해 제공되는 아세트산 테가세로드는 고체 상태일 수 있고, 또한 결정성일 수 있다.
본 발명은 또한 테가세로드 말레인산염, 아세트산염 및 염기의 다형태, 및 그것의 제조 방법을 제공한다. 각 형태의 전형적인 X-선 분말 회절 피크가 하기 표에 나와 있다. 각 형태의 가장 전형적인 피크 위치(°2θ)는 굵은 체로 표시되어 있다.
Figure 112006049324518-PCT00002
이 형태는 본질적으로 다른 형태가 없고, 즉 그것은 다른 형태들을 5% 이하로 함유한다. 다형체 순도는 XRD에 의해 시험될 수 있고, 피크 아래의 면적은 다형 순도의 계산을 위해 사용될 수 있다.
말레인산 테가세로드 형태 A
말레인산 테가세로드 형태 A의 한 전형적인 DSC은 약 185 내지 188℃에서 특징적 흡열 피크를 가진다. 형태 A는 적당한 용매 중 말레인산 테가세로드의 용액으로부터의 결정화에 의해 제조될 수 있다. 적당한 용매의 예에는 양극성 양성자성 용매(예컨대, DMSO, DMF, 아세토니트릴), C1-C4 알킬 아세테이트(예컨대, 에틸 락테이트, 부틸 락테이트), C3-C7 알킬 케톤(예컨대, 메틸에틸케톤), C1-C4 알코올(예컨대, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 및 부탄올), 디옥산, 할로(C1-C4) 알칸(염소화 C1-C4 탄화수소, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄을 포함함), 에톡시에탄올, 2-에톡시에탄올, 피롤리돈 및 C1-C4 알킬 치환 피롤리돈(예컨대, 1-메틸-2-피롤리돈), 물 및 N,N-디메틸아세트아미드 및 이들의 혼합물이 포함된다. 한 실시양태에서, 형태 A는 역용매의 첨가에 의해 회수된다. 이 실시양태에서, 용액은 바람직하게 약 10EC 내지 약 40℃, 더욱 바람직하게는 실온의 온도로 냉각되어, 결정화를 유도한다. 물은 또한 조용매로서 사용되어, 용액을 제조한 후, 냉각에 의해 결정화를 유도할 수 있다.
다른 한 실시양태에서, 물은 적당한 용매 중 말레인산 테가세로드의 용액에 역용매로서 첨가되어, 결정화를 유도한다.
형태 A는 또한 용매 중 말레인산의 용액을 동일하거나 상이한 용매 중 테가세로드 유리 염기의 용액과 조합함으로써, 결정화/석출에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게 용매는 아세토니트릴, n-부탄올, 디옥산, 메틸 에틸 케톤, 에틸 락테이트, 에틸 아세테이트 또는 물이다.
말레인산 테가세로드 형태 B, B1, B2 및 B3
테가세로드 형태 B, B1, B2 및 B3은 그것들 모두가 탈용매화 및 형태 A로의 변환을 나타내는, 약 140℃에서 특징적 흡열 피크를 가진다는 점에서 관련된다. 형태 B는 1-프로판올(n-프로판올과 동의어)의 용매화 형태이고, 형태 B1은 CHCl3의 용매화 형태이며, 형태 B2 및 B3은 에탄올의 용매화 형태이다. 용어 용매화물은 용매가 결정성 구조에 혼입된 화합물을 가리킨다.
말레인산 테가세로드 형태 B
테가세로드 형태 B의 전형적인 DSC 곡선은 1-프로판올의 탈용매화 및 형태 A로의 변환으로 인해 약 140℃에서 1개의 흡열 피크를 가지고, 형태 A의 용융으로 인해 약 185 내지 약 188℃에서 1개의 흡열 피크를 가진다. 형태 B는 1-프로판올 용매화 형태(TGA에 의한 약 7 중량% 손실 - 이는 헤미프로판올레이트에 대한 헤미-1-프로판올레이트-화학양론값 6.7%에 상응함)이다.
말레인산 테가세로드 형태 B는 일반적으로 적당한 용매, 바람직하게 n-프로판올 중 말레인산 테가세로드 형태 A의 슬러리를 통해 제조된다. 프로판올은 물과, 바람직하게는 약 20 체적% 이하의 물과의 혼합물일 수 있다.
말레인산 테가세로드 형태 B1
테가세로드 형태 B1의 전형적인 DSC 곡선은 탈용매화 및 형태 A로의 변환으로 인해 약 140℃에서 1개의 흡열 피크를 가지고, 형태 A의 용융으로 인해 약 185 내지 약 188℃에서 1개의 흡열 피크를 가진다. 말레인산 테가세로드 형태 B1은 CHCl3 용매화물(이론값: 8.8%)이다. 형태 B1는 10.8 중량% 손실 단계를 갖는 TGA 곡선을 나타낸다. 형태 B1은 GC에 의해 측정 시, 9.2% CHCl3 및 1% EtOH를 잔류 용매로서 함유한다. 형태 B1의 1H NMR의 적분은 0.3:1(CHCl3/테가세로드)의 비를 나타낸다.
말레인산 테가세로드 형태 B1은 클로로포름, 임의적으로는 그것과 C1-C4 알코올과의 혼합물로부터의 결정화에 의해 제조될 수 있다. 한 바람직한 실시양태에서, 결정화가 온도를 약 30 내지 50EC로 저하시킴으로써 유도된다. 사용될 수 있는 혼합물은 클로로포름 및 에탄올의 혼합물이다.
말레인산 테가세로드 형태 B2
테가세로드 형태 B2의 전형적인 DSC 곡선은 탈용매화 및 형태 A로의 변환으로 인해 약 140℃에서 1개의 흡열 피크를 가지고, 형태 A의 용융으로 인해 약 185 내지 약 188℃에서 1개의 흡열 피크를 가진다. 형태 B2는 (카알 피셔(Karl fisher)에 의해) 0.9% 물을 함유하고, 4 중량% 손실 단계를 갖는 TGA 곡선을 나타낸다. 형태 B2는 에탄올레이트(1/3 에탄올레이트의 이론값은 3.5%임)이다.
말레인산 테가세로드 형태 B2는 에탄올, 임의적으로는 그것과 물의 혼합물 중 말레인산 테가세로드의 다른 한 형태, 바람직하게 형태 A의 슬러리화에 의해 제조될 수 있다. 한 바람직한 혼합물은 물이 약 20 체적% 이하이고, 약 5 체적%이 바람직하다. 슬러리 공정은 약 12 내지 24시간 동안 실온에서 수행될 수 있다.
형태 B2는 또한 에탄올 함유 용액 중 말레인산 테가세로드의 슬러리 또는 용액으로부터 제조될 수 있다. 슬러리 또는 용액는 냉각되어, 결정화를 유도할 수 있다. 에탄올 용액은 바람직하게 약 80 체적% 이상의 에탄올, 바람직하게는 메탄올, 에틸 아세테이트 및 물 중 하나 이상을 함유한다.
말레인산 테가세로드 형태 B3
테가세로드 형태 B3의 전형적인 DSC 곡선은 탈용매화 및 형태 A로의 변환으로 인해 약 140℃에서 1개의 흡열 피크를 가지고, 형태 A의 용융으로 인해 약 185 내지 약 188℃에서 1개의 흡열 피크를 가진다. 형태 B3은 또한 에탄올 용매화 형태(TGA에 의한 약 5 중량% 손실 - 이는 헤미에탄올레이트에 대한 헤미-1-에탄올레이트-화학양론값 5.2%에 상응함)이다.
형태 B3는 일반적으로 에탄올 함유 용액으로부터 결정화, 에탄올 중 슬러리, 또는 에탄올 증기의 흡수에 의해 제조될 수 있다. 용액은 바람직하게 약 80% 이상의 에탄올, 바람직하게는 메탄올, 에틸 아세테이트 및 물 중 하나 이상을 함유할 수 있다.
말레인산 테가세로드 형태 C
테가세로드 형태 C의 전형적인 DSC 곡선은 160℃ 이하의 하나 이상의 작은 흡열 피크를 나타내고, 형태 A로의 변환으로 인해 170℃ 이상에서의 다중 이벤트, 및 형태 A의 용융으로 인해 약 185 내지 약 188℃에서 1개의 흡열 피크를 가진다. 형태 C는 (카알 피셔에 의해) 2% 이하의 물을 함유할 수 있다.
형태 C는 또한 약 12 내지 24시간 동안 약 30℃ 내지 약 50℃의 온도에서 상압 또는 감압, 바람직하게는 감압 하에서 형태 B2를 건조시킴으로써 제조될 수 있다.
말레인산 테가세로드 형태 D
말레인산 테가세로드 형태 D는 1-메틸-2-피롤리돈, n-프로판올 또는 이들의 혼합물로부터 슬러리화 또는 결정화에 의해 제조될 수 있다. 슬러리화는 바람직하게 약 실온에서 1일 동안 계속된다. 형태 D의 결정화는 그러한 공정이 형태 A의 형성을 초래할 수 있다는 점에서, 바람직하게 역용매의 첨가에 의해 급속 석출 없이 수행된다.
형태 D의 가열은 형태 A로의 변환을 유발한다. 형태 D는 바람직하게 적어도 약 30EC, 더욱 바람직하게는 약 40EC의 온도에서 약 1일 동안 가열된다. 형태 A는 보다 높은 온도에서 열 안정성을 나타내기 때문에, 보다 높은 온도를 사용하여 변환을 유발할 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "안정한"은 약 5 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 약 2 중량% 미만의 다형 변화를 가리킨다.
말레인산 테가세로드 형태 E
테가세로드 형태 E의 전형적인 DSC 곡선은 형태 A로의 고체-고체 변환으로 인해 약 130℃에서 1개의 흡열 피크를 나타내고, 형태 A의 용융으로 인해 약 185 내지 약 188℃에서 1개의 흡열 피크를 가진다. 형태 E는 디옥산 용매화 형태(TGA에 의한 약 9.5 중량% 손실 - 이는 헤미디옥산 용매화물-화학양론값 9.5%에 상응함)일 수 있다.
말레인산 테가세로드 형태 E는 일반적으로 디옥산 중 테가세로드 형태 A의 슬러리화에 의해 제조될 수 있다. 슬러리화 공정은 바람직하게 약 12 내지 24시간 동안 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행된다. 말레인산 테가세로드 형태 E는 또한 테가세로드 염기를 THF 중 말레인산의 용액과 조합함으로써 제조될 수 있다.
헤미말레인산 테가세로드
본원에 기재된 말레인산 테가세로드의 다른 형태들은 테가세로드:말레인산염의 1:1 몰비를 가진다. 본인들은 헤미말레인산염인 부가적 형태, 즉 테가세로드:말레인산염의 2:1 몰비를 가지는 형태를 발견하였다.
헤미말레인산 테가세로드의 전형적인 DSC 곡선은 용매 탈착으로 인해 140EC 이하에서 광범위한 흡열을 나타내고, 약 150℃에서 융점 흡열을 나타낸다.
헤미말레인산 테가세로드는 반수화물(TGA 및 카알 피셔 모두에 의한 약 2.5 중량%의 물 손실-이는 반수화물에 상응함)이다. 게다가, HPLC 검정에 따라 구조를 확인하였다: 샘플 내의 테가세로드는 81.18%(계산치: 81.79%)인 것으로 측정되었고, 샘플 내의 말레인산은 16.01%(계산치: 15.76%)인 것으로 측정되었다.
헤미말레인산 테가세로드는 테가세로드 염기를 에틸 아세테이트 및 물 중 말레인산의 용액과 조합함으로써 제조될 수 있다. 반응 혼합물은 바람직하게 가열되며, 더욱 바람직하게는 약 40℃ 이상으로, 가장 바람직하게는 약 65℃ 이상으로 가열된다. 바람직하게, 에틸 아세테이트:물 비는 약 97:1 내지 약 97:5, 더욱 바람직하게는 약 97:3(v/v)이다. 헤미말레인산염이 석출물로서 회수된다.
이 공정에 의해 제조된 헤미말레인산 테가세로드는 여과에 의해 회수되어, 약 12 내지 약 24시간 동안 진공 오븐에서 40℃ 이상의 온도에서 건조될 수 있다.
테가세로드 염기 형태 F
테가세로드 염기 형태 F의 전형적인 DSC 곡선은 약 154℃에서 1개의 흡열 피크를 가진다.
테가세로드 염기 형태 F는 일반적으로 테가세로드를 염소화 탄화수소(C1-C8이 실제 탄화수소임), 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄, 바람직하게는 디클로로메탄에 용해시키고; 염소화 탄화수소를 제거함으로써 제조될 수 있다. 제거는 바람직하게 증발에 의해 수행된다. 공정은 수성상과 탄화수소 사이에 말레인산 테가세로드를 분배시키고, 말레인산염을 염기와 접촉시키며, 테가세로드를 함유하는 탄화수소를 회수하는 예비 단계들을 더욱 포함할 수 있다. 아민과 같은 약염기가 바람직하다. 가장 바람직한 염기는 C1-C6 디알킬아민이다. 바람직하게, 염소화 탄화수소는 디클로로메탄이다. 임의적으로, 제거 단계는 감압 하에 수행된다.
테가세로드 염기 형태 H
테가세로드 염기 형태 H의 전형적인 DSC 곡선은 2개의 흡열 피크를 가진다. 아마도 다형 전환으로 인해, 첫 번째 피크는 약 134℃에서 나타나고, 두 번째 피크는 약 156℃에서 나타난다. 말레인산 테가세로드 형태 H는 일반적으로 석출에 의해, 예컨대 테가세로드 염기를 C1-C4 알코올에 용해시키고, 알코올을 역용매와 조합하며, 결정성 형태를 석출물로서 회수함에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게, 알코올은 에탄올이고, 역용매는 물이다.
테가세로드 염기 형태 H는 또한 에틸 아세테이트가 가수분해하지 않도록 하는 조건 하에서 에틸 아세테이트 중 슬러리화에 의해 제조될 수 있다.
테가세로드 염기 비정형
테가세로드 염기 비정형의 전형적인 DSC 곡선은 약 100℃ 이하에서 광범위한 흡열을 가지고, 약 132℃ 내지 156℃에서 2개의 흡열 피크를 가진다.
비정형 테가세로드 염기는 C1-C4 알코올, 바람직하게 메탄올 또는 에탄올 중 테가세로드의 용액으로부터 용매를 제거함으로써 제조될 수 있다. 바람직하게, 용매 제거는 증발에 의해 수행된다. 증발 공정은 가열 및 압력 감소에 의해 가속화될 수 있다. 증발은 바람직하게 용매가 관찰되지 않을 때까지 약 50EC 내지 약 70EC의 온도에서 진공 하에 수행된다.
본 발명의 비정형 말레인산 테가세로드는 바람직하게 약 20% wt/wt 미만, 더욱 바람직하게는 10% wt/wt 미만, 가장 바람직하게는 약 5% wt/wt 미만의 결정성 테가세로드를 함유한다. 비정형 형태의 존재는 분말 XRD 패턴에서의 피크 부족 또는 DSC 열분석도에서의 융점의 부족에 의해 검출될 수 있다. XRD 패턴에서 피크 아래의 면적을 더하여, 결정성 물질의 총량을 수득할 수 있다. DSC에 있어 흡열의 존재는 결정성 물질의 융점을 가리킬 수 있다.
아세트산 테가세로드 형태 J
본 발명은 또한 아세트산 테가세로드를 제공한다. 종래 문헌에서는 아세트산 테가세로드가 보고되지 않았다. 테가세로드 형태 J의 전형적인 DSC 곡선은 140도 범위에서 어떠한 융점도 나타내지 않는다. 아세트산 테가세로드의 형태 J는 무수이다(TGA에 의한 손실이 약 0.1 중량% 미만임).
부가적으로, 아세트산 테가세로드 형태 J는 원소 분석에 의해 특징화되었다: C18H27N503에 대한 계산 분석치: C, 59. 81; H, 7.53; N, 19.38. 실측치: C, 59.64; H, 7.49; N, 19.34. 아세트산 테가세로드 형태 J는 테가세로드 염기보다 덜 가용성이다.
아세트산 테가세로드 형태 J는 에틸 아세테이트가 가수분해하는 조건 하에, 염기의 존재 하에서 테가세로드 염기 또는 말레인산 테가세로드, 또는 테가세로드의 다른 한 염을 에틸 아세테이트와 혼합하여 슬러리를 형성하고, 결정성 형태를 회수함으로써 제조될 수 있다. 가수분해는 예를 들어 반응 혼합물 내에 존재하는 테가세로드 염기에 의해 유도될 수 있다. 대안적으로, 에틸 아세테이트 대신에 아세트산이 사용될 수 있다. 형태 J는 또한 테가세로드 염기 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 환류와 같은 고온 가열에 의해 수득될 수 있다.
가열
형태 B, B2 및 C는 가열 하에 형태 A로 변환됨이 밝혀졌다:
온도/가열 전 다형태 2시간 80℃ 2시간 100℃ 2시간 120℃ 2시간 140℃
A A A A A
B2 B+C+A B+C+A C+A C+A
C C C C C>A
B(습윤) B B>C+A A>C A
B(습윤) B B>A
형태 B는 그것이 형태 A로 변환되기 전에 가열 시에 형태 C로 변환될 수 있다.
DSC 곡선의 관찰로부터 형태 B1, B3, E는 가열 시에 형태 A로 변환되는 것으로 추정되며, 여기에서 모든 형태들은 형태 A의 용융 피크를 가진다.
가열로 변환을 나타내는 다른 한 형태는 형태 D이다. 형태 D는 가열 시에 형태 A로 변환된다.
본 발명의 방법을 위해 사용되는 출발 물질은 각종 용매화물들 및 수화물들을 비롯한, 테가세로드 염기 또는 말레인산염의 임의의 결정성 또는 비정형 형태일 수 있다. 결정화 공정으로, 출발 물질의 결정성 형태는 최종 결과에 주로 영향을 미치지 않는다. 적정에서, 최종 생성물은 출발 물질에 따라 변화할 수 있다. 당업자는 당 기술 내에서 출발 물질의 조작을 인지하여, 적정으로 바람직한 형태를 수득할 것이다. 본 발명은 적정을 위해 사용되는 출발 형태들이 다른 한 형태를 수득하기 위해 필수적이지 않는 한, 그러한 출발 물질에 제한되지 않는다.
본 발명의 많은 공정들은 특별한 용매로부터의 결정화, 즉 용액으로부터 고체 물질을 수득하는 것을 포함한다. 당업자는 결정화에 관한 조건이 수득된 다형체의 형태에 영향을 주지 않으면서 변형될 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 용매 내에 테가세로드 또는 그것의 말레인산염을 혼합하여 용액을 형성할 때, 출발 물질을 완전히 용해시키기 위해 혼합물의 가온이 필요할 수 있다. 가온이 혼합물을 청징화하지 않을 경우, 혼합물은 희석되거나 여과될 수 있다. 필터에, 고온 혼합물이 종이, 유리 섬유 또는 기타 막 물질, 또는 셀라이트와 같은 청징제에 통과될 수 있다. 사용되는 장비, 및 용액의 농도 및 온도에 따라, 조기 결정화를 피하기 위해 여과 장치가 예비 가열될 필요가 있을 수 있다.
석출을 유도하기 위해 조건을 또한 변화시킬 수 있다. 석출을 유도하는 한 바람직한 방식은, 용매의 용해도를 감소시키는 것이다. 용매의 용해도는, 예를 들어 용매를 냉각시킴으로써 감소될 수 있다.
한 실시양태에서, 역용매를 용액에 첨가하여, 특별한 화합물에 대한 그것의 용해도를 감소시키고, 이로서 석출을 초래한다. 결정화를 가속화하는 다른 한 방식은 생성물의 결정으로 파종하거나, 유리 막대로 결정화 용기의 내부 표면을 긁음에 의한 것이다. 다른 경우들에서는, 결정화가 어떠한 유도도 없이 자발적으로 일어날 수 있다. 본 발명은 특별한 형태를 수득하기 위해 유도가 결정적이지 않는 한, 테가세로드의 특별한 형태의 결정화가 자발적으로 일어나거나, 유도/가속화되는 양 실시양태를 포괄한다.
여과, 원심분리 또는 데칸팅 등의 통상적 방식으로 반응 혼합물로부터 고체를 회수할 수 있다.
한정된 입자 크기의 테가세로드 말레인산염 또는 염기는, 말레인산 테가세로드의 새로운 결정성 형태의 결정, 분말 응집물 및 조분말로 출발하는 입자 크기를 감소시키는 공지 방법에 의해 생성될 수 있다. 통상적 크기 감소의 주요 작업은 피드스톡 물질 분쇄, 및 분쇄된 물질의 크기에 따른 분류이다.
유체 에너지 밀, 즉 마이크로나이저(micronizer)는 좁은 입자 분포에서의 작은 크기의 입자를 생성시키는 능력을 가지고 있어 특히 바람직한 유형의 밀이다. 당업자가 알고 있는 바와 같이, 마이크로나이저는 급속 이동 유체 스트림에 현탁된 입자들 사이의 역학 충돌 에너지를 사용하여 입자들을 분리시킨다. 에어 제트 밀이 한 바람직한 유체 에너지 밀이다. 현탁된 입자는 재순환 입자 스트림으로 압력 하에 주입된다. 보다 작은 입자는 밀 내부에서 상부에 담지되어 사이클론과 같은 입자 크기 분류기에 연결된 통기구에 휩쓸려간다. 피드스톡은 먼저 약 150 내지 850 ㎛로 분쇄되어야 하며, 이는 통상적 볼, 롤러 또는 햄머 밀을 이용하여 행해질 수 있다. 본 발명의 다형태 형태들은 약 250 μ 이하, 더욱 바람직하게는 약 200 μ 이하, 가장 바람직하게 약 100 μ 이하의 최대 입자 크기를 가진다. 당업자는 일부 결정성 형태들이 입자 크기 감소 동안에 다른 한 형태로의 변환을 겪을 수 있음을 인식할 것이다.
약제학적 조성물은 구강, 비경구, 직장, 경피, 볼 또는 비강 투여되는 의약품으로 제조될 수 있다. 구강 투여를 위해 적당한 형태에는 정제, 압착 또는 코팅 환약, 작은 알약(dragee), 작은 봉지약(sachet), 경질 또는 젤라틴 캡슐, 설하 정제, 시럽 및 현탁액이 포함된다. 비경구 투여의 적당한 형태에는 수성 또는 비수성 용액 또는 유화액이 포함되고, 한편 직장 투여에 적당한 형태에는 친수성 또는 소수성 비히클을 갖는 좌약이 포함된다. 국소 투여를 위해, 본 발명은 당업계에 공지된 적당한 경피 전달계를 제공하고, 비강 전달을 위해서는 당업계에 공지된 적당한 에어로졸 전달계가 제공된다.
본 발명의 약제학적 제형물은 상기 개시된 테가세로드 염기 또는 말레인산염의 다형태들을 함유한다. 약제학적 조성물은 테가세로드 염기, 말레인산염 또는 아세트산염의 단일 형태만을 함유하거나, 비정형 형태를 가지거나 가지지 않는 말레인산 테가세로드의 각종 형태들의 혼합물을 함유할 수 있다. 활성 성분(들)에 부가하여, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 부형제 또는 보조제를 함유할 수 있다. 부형제 및 사용량의 선택은 당 기술분야의 표준 절차 및 참고 연구들을 고려하고 경험에 비추어, 제형 과학자들에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
희석제는 고체 약제학적 조성물의 벌크를 증가시키고, 환자 및 간병인이 보다 용이하게 취급할 수 있도록 하는 조성물의 약제학적 제형을 만들 수 있다. 고체 조성물을 위한 희석제에는, 예를 들어 미소결정성 셀룰로스(예컨대, 아비셀(Avicel)
Figure 112006049324518-PCT00003
), 초미세 셀룰로스, 락토스, 전분, 알파 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당(슈거), 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 이염기 인산칼슘 이수화물, 삼염기 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트(에컨대, 유드라기트(Eudragit)
Figure 112006049324518-PCT00004
), 염화칼륨, 분말상 셀룰로스, 염화나트륨, 소르비톨 및 탈크가 포함된다.
정제와 같은 제형으로 압착되는 고체 약제학적 조성물은, 압착 후에 활성 성분 및 기타 부형제를 함께 결합시키는 것을 돕는 것을 포함하는 기능을 가지는 부형제를 포함할 수 있다. 고체 약제학적 조성물을 위한 결합제에는 아카시아, 알긴산, 카르보머(예컨대, 카르보폴), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 구아검, 수소화 식물성 오일, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스(예컨대, 클루셀(Klucel)
Figure 112006049324518-PCT00005
), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(예컨대, 메토셀(Methocel)
Figure 112006049324518-PCT00006
), 액체 글루코스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈(예컨대, 콜리돈(Kollidon)
Figure 112006049324518-PCT00007
, 플라스돈(Plasdone)
Figure 112006049324518-PCT00008
), 알파 전분, 알긴산나트륨 및 전분이 포함된다.
환자의 위에서의 압축된 고체 약제학적 조성물의 용해 속도는 조성물에 붕해제를 첨가함으로써 증가될 수 있다. 붕해제에는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨(예컨대, Ac-Di-Sol
Figure 112006049324518-PCT00009
, 프리멜로스(Primellose)
Figure 112006049324518-PCT00010
), 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈(예컨대, 콜리돈
Figure 112006049324518-PCT00011
, 폴리플라스돈(Polyplasdone)
Figure 112006049324518-PCT00012
), 구아검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로스, 미소결정성 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 분말상 셀룰로스, 알파 전분, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트(예컨대, 엑스플로탭(Explotab)
Figure 112006049324518-PCT00013
) 및 전분이 포함된다.
비압착된 고체 조성물의 유동성을 향상시키고 투약 정확성을 향상시키기 위해, 활택제가 첨가될 수 있다. 활택제로서 기능할 수 있는 부형제에는 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 트리실리케이트, 분말상 셀룰로스, 전분, 탈크 및 삼염기 인산칼슘이 포함된다.
정제와 같은 제형이 분말상 조성물의 압축에 의해 제조될 때, 조성물은 펀치 및 다이로부터 압력을 받게 된다. 일부 부형제들 및 활성 성분들은 펀치 및 다이의 표면에 부착되는 경향이 있어, 이는 생성물이 피팅 및 기타 표면 돌출물을 가지도록 할 수 있다. 부착을 감소시키고, 다이로부터의 생성물의 이형을 용이하게 하기 위해, 윤활제를 조성물에 첨가할 수 있다. 윤활제에는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 모노스테아르산 글리세릴, 팔미토스테아르산 글리세릴, 수소화 피마자 오일, 수소화 식물성 오일, 광유 및 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 라우릴 푸마레이트, 스테아르산, 탈크 및 스테아르산아연이 포함된다. 향미제 및 향미 증진제는 제형을 환자의 입에 더 맞도록 한다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 약제학적 제품을 위한 통상의 향미제 및 향미 증진제에는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 타르타르산이 포함될 수 있다.
고체 및 액체 조성물은 또한 외관을 향상시키고/시키거나, 환자가 제품 및 단위 투약 수준을 쉽게 확인하도록 하기 위해 임의의 약제학적으로 허용가능한 착색제를 사용하여 염색될 수 있다.
본 발명의 액체 약제학적 조성물에서, 활성 성분 및 임의의 기타 고체 부형제는 물, 식물성 오일, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린과 같은 액체 담체에 용해되거나 현탁된다.
액체 약제학적 조성물은 조성물 전반에 걸쳐 액체 담체에 가용성이 아닌 활성 성분 또는 기타 부형제를 균일하게 분산시키기 위해 유화제를 함유할 수 있다. 본 발명의 액체 조성물에 유용할 수 있는 유화제에는, 예를 들어 젤라틴, 난백, 카세인, 콜레스테롤, 아카시아, 트라가칸트, 콘드러스, 펙틴, 메틸 셀룰로스, 카르보머, 세토스테아릴 알코올 및 세틸 알코올이 포함된다.
본 발명의 액체 약제학적 조성물은 또한 제품의 마우쓰필을 향상시키고/시키거나 위장관의 라이닝을 코팅하기 위해, 점도 증진제를 함유할 수 있다. 그러한 점도 증진제에는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알코올, 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 젤라틴 구아검, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 탄산프로필렌, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분 트라가칸트 및 잔탄검이 포함된다.
맛을 향상시키기 위해, 소르비톨, 삭카린, 나트륨 삭카린, 수크로스, 아스파탐, 프룩토스, 만니톨 및 전화당과 같은 감미제가 첨가될 수 있다.
저장 안정성을 향상시키기 위해, 섭취를 위해 안전한 수준으로 알코올, 벤조산나트륨, 부틸화 히드록시 톨루엔, 부틸화 히드록시아니졸 및 에틸렌디아민 테트라아세트산과 같은 보존제 및 킬레이트화제가 첨가될 수 있다.
본 발명에 따라, 액체 조성물은 또한 글루콘산, 락트산, 시트르산 또는 아세트산, 글루콘산나트륨, 락트산나트륨, 시트르산나트륨 또는 아세트산나트륨과 같은 완충제를 함유할 수 있다.
부형제 및 사용량의 선택은 당 기술분야의 표준 절차 및 참고 연구들을 고려하고 경험에 비추어, 제형 과학자들에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 고체 조성물에는 분말, 과립물, 응집물 및 압축 조성물이 포함된다. 투약물에는 구강, 볼, 직강, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함), 및 흡입 및 안 투여에 적당한 투약물이 포함된다. 임의의 소정의 경우들에서 가장 적당한 투여물은 피처리 상태의 성질 및 심각도에 의존할 것이나, 본 발명의 가장 바람직한 경로는 구강 경로이다. 투약물은 단위 제형으로 편리하게 제공될 수 있고, 약제학적 기술에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
제형에는 정제, 분말, 캡슐, 좌약, 작은 봉지약, 트로키제, 로젠지와 같은 고체 제형, 및 액체 시럽, 현탁액 및 엘릭시르가 포함된다.
본 발명의 제형은 경질 또는 연질 쉘 내에 조성물, 바람직하게는 본 발명의 분말상 또는 과립화 고체 조성물을 함유하는 캡슐일 수 있다. 쉘은 젤라틴으로 될 수 있고, 임의적으로 글리세린 및 소르비톨과 같은 가소화제, 및 불투명화제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
활성 성분 및 부형제는 당업계에 공지된 방법에 따라 조성물 및 제형으로 제형될 수 있다.
정제화 또는 캡슐 충진을 위한 조성물은 습식 과립화에 의해 제조될 수 있다. 습식 과립화에서, 분말 형태의 활성 성분들 및 부형제들 중 일부 또는 전부를 배합한 후, 액체, 전형적으로는 물의 존재 하에 더 혼합하여, 분말이 과립으로 응집되도록 한다. 과립물을 스크리닝하고/하거나 분쇄하고, 건조한 후, 스크리닝하고/하거나 요망되는 입자 크기로 분쇄한다. 이어서, 과립물을 정제화할 수 있거나, 또는 활택제 및(또는) 윤활제와 같은 기타 부형제를 첨가한 후, 정제화할 수 있다.
정제 조성물은 건식 배합에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 활성제 및 부형제의 배합된 조성물은 슬러그 또는 시트로 압축된 후, 압축된 과립으로 분쇄될 수 있다. 압축된 과립은 후속하여 정체로 압착될 수 있다.
건식 과립화에 대한 대안으로서, 배합된 조성물은 직접 압착 기술을 이용하여 압축된 제형으로 직접 압축될 수 있다. 직접적 압축은 과립없는 더욱 균일한 정제를 생성시킨다. 직접적 압축 정제화에 특히 매우 적당한 부형제에는 미소결정성 셀룰로스, 분무 건조된 락토스, 인산이칼슘 이무수물 및 콜로이드성 실리카가 포함된다. 직접적 압착 정제화에서의 이 부형제 및 기타 부형제의 적당한 사용은 직접적 압착 정제화의 특별한 제형 문제에 있어 경험 및 기술을 가진 당업자에게 알려져 있다.
본 발명의 캡슐 충전은 정제화와 관련하여 기술된 상기 배합물 및 과립물 중 임의의 것을 포함할 수 있으나, 그것은 최종 정제화 단계를 거치지 않는다.
사용되는 투약량은 바람직하게 약 1 mg 내지 약 10 mg, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 6 mg의 테가세로드 염기 당량이다. 인간과 같은 포유동물의 과민성 대장 증후군을 치료하기 위해 사용되는 본 발명의 약제학적 조성물은 바람직하게 코팅된 정제의 형태이고, 약 4 내지 약 6주의 기간 동안 일일 2회 빈 위에 투여된다. 환자가 치료에 적극적으로 반응하는 경우, 부가적 투여가 일어날 수 있다. 일반적으로, 각 1.385 mg의 말레인산염으로서의 테가세로드는 1 mg의 테가세로드 유리 염기에 상당한다. 한 가능한 제형은 다음과 같다: 크로스포비돈, 모노스테아르산 글리세릴, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 모노스테아르산 락토스, 폴록사머(poloxamer) 188 및 폴리에틸렌 글리콜 4000.
기기:
고체 상태 검출기가 장착된 신택(SCINTAG) 분말 X-선 회절분석기 모델 X' TRA를 이용하여, 당업계에 공지된 방법을 이용함으로써 X-선 분말 회절 데이터를 수득하였다. 1.5418 Å의 구리 조사를 사용하였다. 제로(0) 배경을 갖는 둥근 알루미늄 샘플 홀더를 사용하였다. 모든 피크 위치들은 ±0.2°2θ 내에 있다.
메틀러(Mettler) 821 스타(Star)
Figure 112006049324518-PCT00014
를 이용하여 DSC 분석을 행하였다. 샘플의 중량은 약 3 내지 6 mg이고; 샘플을 30℃에서 200℃ 이상까지 10℃/분의 유속으로 스캐닝하였다. 오븐을 40 ml/분의 유속으로 질소 기체로 일정하게 퍼징한다. 3개 구멍이 있는 뚜껑으로 덮힌 표준 40 ㎕ 알루미늄 도가니를 사용하였다.
메틀러 M3 열중량측정기를 이용하여 DSC 분석을 행하였다. 샘플의 중량은 약 10 mg이고; 샘플을 25℃에서 200℃까지 10℃/분의 속도로 스캐닝하였다. 오븐을 40 ml/분의 유속으로 질소 기체로 일정하게 퍼징한다. 1개 구멍이 있는 뚜껑으로 덮힌 표준 150 ㎕ 알루미늄 도가니를 사용하였다.
공지 기술에 따라 카알 피셔 분석을 수행하였다.
말레인산 테가세로드 형태 A
실시예 1: 결정화로부터 말레인산 테가세로드 형태 A를 제조하기 위한 일반적 방법
말레인산 테가세로드(1 g)를 적당한 용매(5 mL)와 조합하여 가열 환류하였다. 이어서, 완전히 용해될 때까지 부가적 용매를 첨가하였다. 화합물이 용해된 후, 유조를 제거하였고, 용액을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 5 mL의 동일 용매로 세척하여, 16시간 동안 40℃에서 진공 오븐에서 건조시켰다.
용매 총 체적(mL) 건조 전 형태 건조 후 형태
아세토니트릴 80 A A
부틸 락테이트 10 A A
메틸 에틸 케톤 60 A A
sec-부탄올 40 A A
디옥산 120 A A
메탄올/물 20:80 60 A A
에탄올/물 20:80 60 A A
이소프로판올/물 1:1 7 A A
이소프로판올/물 20:80 43 A A
아세토니트릴/물 1:1 7 A A
아세토니트릴/물 20:80 47 A A
클로로포름/2-에톡시에탄올 1:1 7 A A
클로로포름/2-에톡시에탄올 25:75 13 A A
물/2-에톡시에탄올 1:1 5 A A
n-BuOH 6 A A
물/1-메틸-2-피롤리돈 75:25 8 D A
실시예 2: 석출로부터 말레인산 테가세로드 형태 A를 제조하기 위한 일반적 방법
적당한 용매 중 말레인산 테가세로드(1 g)의 용액에 3 mL의 물을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하여, 물로 세척하여, 16시간 동안 40℃에서 진공 오븐에서 건조시켰다. 생성물을 XRD로 분석한 결과, 건조 전에 형태 A이고 건조 후에 형태 A인 것으로 확인되었다.
용매 체적(mL)
디메틸 술폭시드 5
N,N-디메틸포름아미드 2.5
1-메틸-2-피롤리돈 2.5
N,N-디메틸아세트아미드 3
실시예 3: 건조에 의한 말레인산 테가세로드 형태 A의 제조
말레인산 테가세로드 형태 D를 약 16시간 동안 진공 오븐에서 40℃에서 가열하였다.
실시예 4: 말레인산 테가세로드 형태 A의 제조
10 mL 메탄올 중 말레인산(0.85 g)의 용액을, 실온에서 메탄올(40 mL) 중 테가세로드 유리 염기(2 g)의 용액에 첨가한 후, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 여과하고, 메탄올로 세척하였으며, 건조시키고, 아세토니트릴에서 재결정화하였다. 16시간 동안 40℃에서 진공 오븐에서 건조시켜, 1.95 g(70% 수율)이 수득된다. 말레인산 테가세로드 형태 A는 문헌에 따라 1H 및 13C-NMR로 특징화하였다.
실시예 5: 에틸 아세테이트/물 중 말레인산 테가세로드 형태 A의 제조
50 mL의 에틸 아세테이트 중 6.03 g의 테가세로드 유리 염기의 용액에 말레인산의 (2.74 g, 25 mL 물 중) 용액을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과 제거하고, 물로 세척하여, 16시간 동안 40℃에서 진공 오븐에서 건조시킨 결과, 형태 A인 것으로 나타났다.
말레인산 테가세로드 형태 B
실시예 6: 슬러리화에 의해 말레인산 테가세로드 형태 B를 제조하기 위한 일반적 방법
7 mL의 적당한 용매 중 말레인산 테가세로드 형태 A(1 g)의 슬러리를 24시간 동안 20 내지 30℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 1 mL의 동일 용매로 세척하였다. 물질을 표에 나와 있는 바와 같이 16시간 동안 건조시키고, 분석하였다. 생성물을 XRD에 의해 분석한 결과, 건조 전에 형태 B이고, 건조 후에 형태 B인 것으로 나타났다.
용매 건조 조건
n-프로판올/물 95:5 진공 하 40℃
n-프로판올 진공 하 40℃
n-프로판올 대기압 하 50℃
말레인산 테가세로드 형태 B1
실시예 7: 결정화에 의해 말레인산 테가세로드 형태 B1을 제조하기 위한 일반적 방법
적당한 용매(5 mL) 중 말레인산 테가세로드(1 g)의 슬러리를 가열 환류한 후, 완전히 용해될 때까지 부가적 용매를 첨가하였다. 화합물이 용해된 후, 유조를 제거하였고, 용액을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 5 mL의 동일 용매로 세척하여, (표시된 곳을 제외하고는) 16시간 동안 40℃에서 진공 오븐에서 건조시켰다. 생성물을 XRD에 의해 분석한 결과, 건조 전에 형태 B1이고, 건조 후에 형태 B1인 것으로 나타났다.
용매 총 체적(mL)
1. 클로로포름/메탄올 70:30 33
2. 클로로포름/에탄올 70:30 33
말레인산 테가세로드 형태 B1
실시예 8: 슬러리화에 의해 말레인산 테가세로드 형태 B2를 제조하기 위한 일반적 방법
적당한 용매 중 말레인산 테가세로드(1 g)의 슬러리를 24시간 동안 20 내지 30℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 1 mL의 동일 용매로 세척하였으며, 습윤 물질을 XRD로 분석하였다.
실시예 용매 체적(mL)
1 에탄올1 7
2 에탄올1/물 95:5 7
1 변성 에탄올(5% 물 및 5% 메탄올을 함유함)
실시예 9: 결정화에 의해 말레인산 테가세로드 형태 B2를 제조하기 위한 일반적 방법
적당한 용매(5 mL) 중 말레인산 테가세로드(1 g)의 슬러리를 가열 환류한 후, 완전히 용해될 때까지 부가적 용매를 첨가하였다. 화합물이 용해된 후, 유조를 제거하였고, 용액을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 5 mL의 동일 용매로 세척하여, 16시간 동안 40℃에서 진공 오븐에서 건조시켰다.
용매 총 체적(mL) 건조 전 형태 건조 후 형태
에탄올1 22 B2 B2
에탄올1/물 1:1 15 B2 B2
에탄올1/물 80:20 7 B2 B2
에탄올1/에틸 아세테이트 60:40 18 B2 B2+C
1 변성 에탄올(5% 물 및 5% 메탄올을 함유함)
말레인산 테가세로드 형태 B3
실시예 10: 슬러리화에 의해 말레인산 테가세로드 형태 B3을 제조하기 위한 일반적 방법
7 mL의 에탄올 중 말레인산 테가세로드 형태 A(1 g)의 슬러리를 24시간 동안 20 내지 30℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 1 mL의 에탄올로 세척하였다. 습윤 물질을 XRD로 분석한 결과, 형태 B3인 것으로 나타났다.
실시예 11: 결정화에 의해 말레인산 테가세로드 형태 B3을 제조하기 위한 일반적 방법
적당한 용매(5 mL) 중 말레인산 테가세로드 형태 A(1 g)의 슬러리를 가열 환 류한 후, 완전히 용해될 때까지 부가적 용매를 첨가하였다. 화합물이 용해된 후, (표시된 곳을 제외하고는) 유조를 제거하였고, 용액을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 5 mL의 동일 용매로 세척하였다. 습윤 물질을 XRD로 분석한 결과, 형태 B3인 것으로 나타났다.
용매 총 체적(mL)
에탄올1 30
메탄올/에탄올2 1:1 20
물/에탄올2 20:80 7
에탄올3 22
1 대기압 하 50℃에서 건조시킴.
2 변성 에탄올(5% 물 및 5% 메탄올을 함유함).
3 유조의 존재 하에 용액을 냉각시킴.
말레인산 테가세로드 형태 C
실시예 12: 건조에 의한 말레인산 테가세로드 형태 C의 제조
말레인산 테가세로드 형태 B2를 약 16시간 동안 진공 오븐에서 40℃에서 가열하여, 말레인산 테가세로드 형태 C를 생성시켰다.
말레인산 테가세로드 형태 D
실시예 13: 슬러리화에 의한 말레인산 테가세로드 형태 D의 제조
7 mL의 n-프로판올 중 말레인산 테가세로드 형태 A(1 g)의 슬러리를 24시간 동안 20 내지 30℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 1 mL의 동일 용매로 세척하였으며, 습윤 물질을 XRD로 분석한 결과, 형태 D인 것으로 나타났다.
실시예 14: 결정화에 의해 말레인산 테가세로드 형태 D를 제조하기 위한 일반적 방법
적당한 용매(5 mL) 중 말레인산 테가세로드(1 g)의 슬러리를 가열 환류한 후, 완전히 용해될 때까지 부가적 용매를 첨가하였다. 화합물이 용해된 후, 유조를 제거하였고, 용액을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 5 mL의 동일 용매로 세척하였으며, 습윤 물질을 분석하였다.
용매 체적(mL)
n-프로판올 25
1-메틸-2-피롤리돈 8
말레인산 테가세로드 형태 E
실시예 15: 슬러리화에 의한 말레인산 테가세로드 형태 E의 제조
7 mL의 디옥산 중 말레인산 테가세로드 형태 A(1 g)의 슬러리를 24시간 동안 20 내지 30℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 1 mL의 동일 용매로 세척하였으며, 16시간 동안 40℃에서 진공 오븐에서 건조시켰다.
테가세로드 유리 염기 형태 F
실시예 16: 테가세로드 유리 염기 형태 F의 제조
말레인산 테가세로드(50 g)를 CH2Cl2(750 mL) 및 물(750 mL)의 혼합물에 첨가한 후, 61 mL의 디에틸 아민을 첨가하였다. 혼합물을 부가적으로 30분 동안 더 교반하고, 불용성 고체를 여과에 의해 제거하였다. 유기상을 분리하고, 물로 세척하여, 용매를 증발시켰다. 생성된 백색 고체를 100 mL의 CH2Cl2로 세척하였고, 용매를 증발시켰다. 16시간 동안 40℃에서 진공 오븐에서 건조하여, 23 g(64% 수율)이 생성된다. 테가세로드 염기를 1H 및 13C-NMR로 특징화하였다.
테가세로드 유리 염기 형태 H
실시예 17: 석출에 의한 테가세로드 유리 염기 형태 H의 제조
무수 에탄올(30 mL) 중 테가세로드 유리 염기(1 g)의 용액에 50 mL의 물을 첨가하였다. 생성된 고체를 30분 동안 교반하고, 여과하여, 물(2 mL)로 세척하였으며, 16시간 동안 40℃에서 진공 오븐에서 건조시켰다.
실시예 18: 슬러리화에 의한 테가세로드 유리 염기 형태 H의 제조
50 mL 에틸 아세테이트 중 테가세로드 유리 염기 형태 F(6 g)의 슬러리를 24시간 동안 5 내지 10℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 15 mL의 동일 용매로 세척하였으며, 16시간 동안 40℃에서 진공 오븐에서 건조시켰다.
아세트산 테가세로드 형태 J
실시예 19: 실온에서의 아세트산 테가세로드 형태 J의 제조
50 mL의 에틸 아세테이트 중 테가세로드 염기 비정형(6 g)의 슬러리를 24시간 동안 20 내지 30℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 15 mL의 동일 용매로 세척하였으며, 16시간 동안 40℃에서 진공 오븐에서 건조시켰다.
실시예 20: 환류 온도에서의 아세트산 테가세로드 형태 J의 제조
50 mL의 에틸 아세테이트 중 테가세로드 염기 비정형(6 g)의 슬러리를 24시간 동안 환류 교반하였다. 고체를 여과하고, 15 mL의 동일 용매로 세척하였으며, 16시간 동안 40℃에서 진공 오븐에서 건조시켰다.
실시예 21: 아세트산 테가세로드 형태 J의 제조
EtOAc(210 mL) 및 물(210 mL) 중 말레인산 테가세로드 형태 A(15 g)의 슬러리에 38.4 g의 NaOH 47%를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였고, 생성된 백색 고체를 여과 단리하여, 100 mL의 물로 세척하였다. 16시간 동안 40℃에서 진공 오븐에서 건조하여, 12.38 g(90% 수율)이 생성된다. 아세트산 테가세로드를 1H 및 13C-NMR로 특징화하였다.
합성 방법
특허 EP505322 B1에 따라 테가세로드 유리 염기를 제조하였다.
실시예 22: 결정성 말레인산 테가세로드의 제조
10 mL의 적당한 용매 중 말레인산(0.85 g)의 용액을 실온에서 (표시된 체적에서의) 적당한 용매 중에 용해된 테가세로드 유리 염기(2 g)의 용액에 첨가한 후, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 여과하고, 메탄올로 세척하였으며, 16시간 동안 40℃에서 진공 오븐에서 건조시켰다. 말레인산 테가세로드를 문헌에 따라 1H 및 13C-NMR로 특징화하였다. 상이한 용매 중 수행되는 반응들은 하기 화학적 수율로 진행된다:
용매(체적 mL) 화학적 수율 다형태
에탄올(60) 98% B3
이소-프로판올(200) 93% A+E
n-프로판올(100) 93% B1+A
아세토니트릴(300) 85% A
n-부탄올(90) 83% A
디옥산(100) 46% A>E
메틸 에틸 케톤(70) 56% A
테트라히드로푸란(40) 83% E>>A
에틸 락테이트(25) 46% A
에틸 아세테이트(25) 39% A
실시예 23: 헤미말레인산 테가세로드 반수화물의 제조
말레인산(2.32 g, 22 mL 에틸 아세테이트/물 97:3 중) 용액을 에틸 아세테이트 중 테가세로드 염기의 혼합물에 첨가하였고, 반응 혼합물을 65℃로 가열하여, 하룻밤 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과 제거하여, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 16시간 동안 40℃에서 진공 오븐에서 건조하여, 12.19 g의 헤미말레인산 테가세로드 반수화물이 생성된다. 사용된 염기 다형체에 따라, 용액 또는 슬러리가 수득된다. 비정형 테가세로드 염기를 사용할 때에는 용액이 수득되나, 테가세로드의 임의의 다른 염기 다형체가 사용될 때에는 슬러리가 수득된다.
테가세로드 유리 염기 비정형
실시예 24: 테가세로드 유리 염기 비정형의 제조
테가세로드 유리 염기(1 g)를 40 mL의 메탄올에 용해시켜, 진공 하에 60℃에서 증발 건조시켰다. 생성된 고체를 분석하여, 비정형 테가세로드 유리 염기를 수득하였다.
이상 특별한 바람직한 실시양태들 및 예시적 실시예들을 참고로 하여 본 발명을 기술하였으나, 당업자는 명세서에 개시된 본 발명의 기술적 사상 및 범주를 벗어나지 않는, 기술되고 예시된 본 발명에 대한 변형을 인식할 수 있다. 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 나와 있으나, 이는 본 발명의 범주를 어떠한 식으로도 제한하는 것으로 의도되지 않으며 그와 같이 간주해서는 안된다. 실시예는 통상적 방법의 상세한 설명은 포함하지 않는다. 그러한 방법은 당업자에게 잘 알려져 있고, 수많은 공보들에 기재되어 있다. [Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, 제95권]이 지침으로 사용될 수 있다.

Claims (94)

  1. a) 용매 중 말레인산 테가세로드의 용액을 제조하고;
    b) 결정성 형태를 석출물로서 회수하는 것
    (여기에서, 용매는 아세토니트릴, 부틸 락테이트, 메틸 에틸 케톤, 부탄올, 디옥산, 에탄올, 이소프로판올, 클로로포름, 에톡시에탄올, 2-에톡시에탄올, 피롤리돈, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드, 물 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되고, 다만 물은 개별 용매로서 사용되지 않음)
    을 포함하는, 5.4, 6.0, 6.6 및 10.8±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 말레인산 테가세로드의 결정성 형태(형태 A)의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 용액을 냉각시킴으로서 석출이 유도되는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 역용매를 첨가함으로써 석출이 유도되는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 역용매가 물인 방법.
  5. 말레인산 테가세로드의 용매화물을 가열하여 탈용매화를 유발하는 것을 포함하는, 5.4, 6.0, 6.6 및 10.8±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으 로 하는 결정성 말레인산 테가세로드(형태 A)의 제조 방법.
  6. a) 용매 중 말레인산의 용액을 동일하거나 상이한 용매 중 테가세로드 유리 염기의 용액과 배합하고;
    b) 결정성 형태를 석출물로서 회수하는 것
    (여기에서, 용매는 아세토니트릴, n-부탄올, 디옥산, 메틸 에틸 케톤, 에틸 락테이트, 에틸 아세테이트 및 물로 구성되는 군으로부터 선택됨)
    을 포함하는, 5.4, 6.0, 6.6 및 10.8±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 말레인산 테가세로드의 결정성 형태(형태 A)의 제조 방법.
  7. 15.7, 16.9, 17.2, 24.1, 24.6 및 25.2±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 말레인산 테가세로드의 결정성 형태(형태 B).
  8. 제7항에 있어서, 7.1, 7.9, 19.5, 20.7, 21.6, 23.2, 24.1, 24.6, 25.2, 25.9, 27.8, 28.8, 29.4 및 30.7±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 추가의 특징으로 하는 결정성 형태.
  9. 제8항에 있어서, 도 2에 실질적으로 나타낸 바와 같은 X-선 회절 패턴을 가지는 결정성 형태.
  10. 제7항에 있어서, 1-프로판올 용매화물인 결정성 형태.
  11. 제7항에 있어서, 약 250 μ 이하의 입자 크기, 및 면적 백분율 XRD에 의해 측정 시 약 95% 이상의 다형 순도를 가지는 결정성 형태.
  12. 제7항에 있어서, 약 140℃에서 흡열 피크를 가지고, 약 185 내지 약 188℃에서 또 다른 흡열 피크를 가지는 DSC를 특징으로 하는 결정성 형태.
  13. 1-프로판올 중 고체 상태의 말레인산 테가세로드를 슬러리화하고, 결정성 형태를 회수하는 것을 포함하는, 제7항의 결정성 형태의 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서, 고체 상태의 말레인산 테가세로드가 5.4, 6.0, 6.6 및 10.8±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 회절 패턴(형태 A)을 특징으로 하는 방법.
  15. 10.3, 16.1, 16.5, 17.1, 20.3, 22.0 및 25.3±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 말레인산 테가세로드의 결정성 형태(형태 B1).
  16. 제15항에 있어서, 13.9, 15.5, 19.5, 20.9, 23.1, 24.2, 26.7, 27.9, 28.7 및 30.4±0.2°2θ에서의 피크를 추가의 특징으로 하는 결정성 형태.
  17. 제16항에 있어서, 도 3에 실질적으로 나타낸 바와 같은 X-선 회절 패턴을 가지는 결정성 형태.
  18. 제15항에 있어서, CHCl3 용매화물인 결정성 형태.
  19. 제15항에 있어서, 약 140℃에서 흡열 피크를 가지고, 약 185 내지 약 188℃에서 또 다른 흡열 피크를 가지는 DSC를 특징으로 하는 결정성 형태.
  20. 제15항에 있어서, 약 250 μ 이하의 입자 크기, 및 면적 백분율 XRD에 의해 측정 시 약 95% 이상의 다형 순도를 가지는 결정성 형태.
  21. a) 클로로포름, 임의적으로는 메탄올 또는 에탄올과의 혼합물 중 말레인산 테가세로드의 용액을 제조하고;
    b) 결정성 형태를 석출물로서 회수하는 것
    을 포함하는, 제15항의 결정성 형태의 제조 방법.
  22. 8.7, 15.6, 16.0, 22.2 및 25.3±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 회절 패턴(형태 B2)을 특징으로 하고, 결정성 형태가 에탄올레이트 용매화물인 결정성 말레인산 테가세로드.
  23. a) 에탄올 중 말레인산 테가세로드의 결정성 형태를 슬러리화하고;
    b) 결정성 말레인산 테가세로드를 회수하는 것
    을 포함하는, 제22항의 결정성 형태의 제조 방법.
  24. 제23항에 있어서, 슬러리화된 결정성 형태가 5.4, 6.0, 6.6 및 10.8±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 회절 패턴(형태 A)을 특징으로 하는 방법.
  25. 제23항에 있어서, 에탄올과 혼합된, 물, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 방법.
  26. 제23항에 있어서, 슬러리를 가열하고, 부가량의 에탄올을 첨가하는 것을 더 포함하는 방법.
  27. 15.6, 16.0, 22.5, 25.5 및 29.3±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 말레인산 테가세로드의 결정성 형태(형태 B3).
  28. 제27항에 있어서, 7.2, 8.0, 10.3, 16.8, 17.3, 19.6, 20.7, 21.6, 23.3, 24.5, 26.0, 27.2 및 28.0±0.2°2θ에서의 피크를 추가의 특징으로 하는 결정성 형태.
  29. 제28항에 있어서, 도 5에 실질적으로 나타낸 바와 같은 X-선 회절 패턴을 가지는 결정성 형태.
  30. 제27항에 있어서, 에탄올 용매화물인 결정성 형태.
  31. 제27항에 있어서, 약 140℃에서 흡열 피크를 가지고, 약 185 내지 약 188℃에서 또 다른 흡열 피크를 가지는 DSC를 특징으로 하는 결정성 형태.
  32. 제27항에 있어서, 약 250 μ 이하의 입자 크기, 및 면적 백분율 XRD에 의해 측정 시 약 95% 이상의 다형 순도를 가지는 결정성 형태.
  33. 에탄올로부터 결정성 형태를 결정화하거나, 에탄올 중 말레인산 테가세로드를 슬러리화하거나, 말레인산 테가세로드를 에탄올의 증기와 접촉시키는 것을 포함하는, 제27항의 결정성 형태의 제조 방법.
  34. 제33항에 있어서, 에탄올 외에 물 또는 메탄올 중 하나 이상이 존재하는 방법.
  35. a) 에탄올 중 말레인산의 용액을 에탄올 중 테가세로드 유리 염기의 용액과 배합하고;
    b) 결정성 형태를 석출물로서 회수하는 것
    을 포함하는, 제27항의 결정성 형태의 제조 방법.
  36. 8.7, 15.6, 16.0, 22.2 및 25.3±0.2°2θ에서 피크를 갖는 XRD 패턴을 특징으로 하는 결정성 말레인산 테가세로드(형태 B2)를 약 40℃ 이상의 온도에서 가열하는 것을 포함하는, 7.8, 8.7, 17.1, 17.3 및 25.1±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정성 말레인산 테가세로드(형태 C)의 제조 방법.
  37. 약 14.6, 20.2, 23.8, 26.0, 28.6 및 29.3±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절을 갖는 말레인산 테가세로드의 결정성 형태(형태 D).
  38. 제37항에 있어서, 11.1, 17.1, 17.7, 21.6, 22.6, 24.9, 25.2, 27.3, 31.0, 33.9 및 35.8±0.2°2θ에서의 피크를 추가의 특징으로 하는 결정성 형태.
  39. 제38항에 있어서, 도 7에 실질적으로 나타낸 바와 같은 X-선 회절 패턴을 가지는 결정성 형태.
  40. 제37항에 있어서, 약 250 μ 이하의 입자 크기, 및 면적 백분율 XRD에 의해 측정 시 약 95% 이상의 다형 순도를 가지는 결정성 형태.
  41. 1-메틸-2-피롤리돈, n-프로판올 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 용매 중 결정성 형태를 슬러리화하거나 결정화하는 것을 포함하는, 제37항의 결정성 형태의 제조 방법.
  42. 10.3, 16.6, 17.1, 22.0 및 25.4±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절을 가지는 말레인산 테가세로드의 결정성 형태(형태 E).
  43. 제42항에 있어서, 7.9, 15.9, 19.5, 20.6, 21.4, 22.4, 23.4, 24.4, 26.0, 28.0, 28.5 및 29.3±0.2°2θ에서의 피크를 추가의 특징으로 하는 결정성 형태.
  44. 제43항에 있어서, 도 8에 실질적으로 나타낸 바와 같은 X-선 회절 패턴을 가지는 결정성 형태.
  45. 제42항에 있어서, 약 250 μ 이하의 입자 크기, 및 면적 백분율 XRD에 의해 측정 시 약 95% 이상의 다형 순도를 가지는 결정성 형태.
  46. 제42항에 있어서, 디옥산 용매화물인 결정성 형태.
  47. 제42항에 있어서, 약 130℃에서 흡열 피크를 가지고, 약 185 내지 약 188℃ 에서 또 다른 흡열 피크를 가지는 DSC를 특징으로 하는 결정성 형태.
  48. a) 디옥산 중 말레인산 테가세로드를 슬러리화하고;
    b) 결정성 형태를 회수하는 것
    을 포함하는, 제42항의 결정성 형태의 제조 방법.
  49. 제48항에 있어서, 단계 a)에서의 말레인산 테가세로드가 5.4, 6.0, 6.6 및 10.8±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 회절 패턴(형태 A)을 특징으로 하는 방법.
  50. a) 테트라히드로푸란 중 말레인산의 용액을 테트라히드로푸란 중 테가세로드 유리 염기의 용액과 배합하고;
    b) 결정성 형태를 석출물로서 회수하는 것
    을 포함하는, 제42항의 결정성 형태의 제조 방법.
  51. 5.0, 9.9, 19.8, 및 25.9±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절을 갖는 헤미말레인산 테가세로드의 결정성 형태.
  52. 제51항에 있어서, 14.2, 14.8, 20.8, 21.5, 23.1 및 23.8±0.2°2θ에서의 피크를 특징으로 하는 결정성 형태.
  53. 제52항에 있어서, 도 13에 실질적으로 나타낸 바와 같은 X-선 회절 패턴을 가지는 결정성 형태.
  54. 제51항에 있어서, 반수화물인 결정성 형태.
  55. a) 테가세로드 염기, 말레인산 및 에틸 아세테이트를 배합하여 반응 혼합물을 수득하고;
    b) 반응 혼합물을 가열하며;
    c) 결정성 형태를 석출물로서 회수하는 것
    을 포함하는, 제50항의 결정성 형태의 제조 방법.
  56. 제55항에 있어서, 물이 단계 a)에서 첨가되는 방법.
  57. 10.2, 11.3, 20.3, 21.3, 21.8, 27.6, 29.6, 31.1 및 32.7±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절을 가지는 테가세로드 염기의 결정성 형태(형태 F).
  58. 제57항에 있어서, 10.2, 11.3, 15.3, 16.9, 18.3, 19.2, 20.3, 21.3, 21.8, 22.7, 24.4, 27.6, 29.6, 31.1 및 32.7±0.2°2θ에서의 피크를 추가의 특징으로 하는 결정성 형태.
  59. 제58항에 있어서, 도 9에 실질적으로 나타낸 바와 같은 X-선 회절 패턴을 가지는 결정성 형태.
  60. 제57항에 있어서, 약 250 μ 이하의 입자 크기, 및 면적 백분율 XRD에 의해 측정 시 약 95% 이상의 다형 순도를 가지는 결정성 형태.
  61. 제57항에 있어서, 약 154℃에서의 흡열 피크를 가지는 DSC를 특징으로 하는 결정성 형태.
  62. a) C1-C8 염소화 지방족 탄화수소 중 테가세로드의 용액을 제조하고;
    b) 염소화 탄화수소를 제거하는 것
    을 포함하는, 제57항의 결정성 형태의 제조 방법.
  63. 제62항에 있어서, 염소화 탄화수소가 디클로로메탄인 방법.
  64. 제62항에 있어서, 증발에 의해 제거가 수행되는 방법.
  65. 제62항에 있어서, 5.4, 6.0, 6.6 및 10.8±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 말레인산 테가세로드(형태 A)를 수성상과 탄화수소 사 이에 분배하는 단계, 말레인산염을 염기와 접촉시키는 단계, 테가세로드를 함유하는 탄화수소를 회수하는 단계의 예비 단계들을 더 포함하는 방법.
  66. 8.8, 15.1, 17.6, 21.8 및 23.9±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절을 가지는 테가세로드 염기의 결정성 형태(형태 H).
  67. 제66항에 있어서, 7.7, 11.9, 16.0, 16.8, 18.1, 19.3, 22.7, 25.4, 26.5 및 29.8±0.2°2θ에서의 피크를 특징으로 하는 결정성 형태.
  68. 제67항에 있어서, 도 10에 실질적으로 나타낸 바와 같은 X-선 회절 패턴을 가지는 결정성 형태.
  69. 제66항에 있어서, 약 250 μ 이하의 입자 크기, 및 면적 백분율 XRD에 의해 측정 시 약 95% 이상의 다형 순도를 가지는 결정성 형태.
  70. 제66항에 있어서, 약 134℃에서 흡열 피크를 가지고, 약 156℃에서 또 다른 흡열 피크를 가지는 DSC를 특징으로 하는 결정성 형태.
  71. a) 에탄올 중 테가세로드 염기의 용액을 제조하고;
    b) 결정성 형태를 석출물로서 회수하는 것
    을 포함하는, 제66항의 결정성 형태의 제조 방법.
  72. 제71항에 있어서, 용액을 역용매와 배합함으로써 석출이 유도되는 방법.
  73. 제72항에 있어서, 역용매가 물인 방법.
  74. a) 에틸 아세테이트 중 테가세로드 염기를 슬러리화하고;
    b) 슬러리로부터 결정성 형태를 회수하는 것
    을 포함하는, 제66항의 결정성 형태의 제조 방법.
  75. 고체 상태의 비정형 테가세로드 염기.
  76. 제75항에 있어서, 10 중량% 미만의 결정성 테가세로드를 함유하는 비정형 테가세로드.
  77. 제75항에 있어서, 도 11에 실질적으로 나타낸 바와 같은 X-선 회절 패턴을 가지는 테가세로드.
  78. 제75항에 있어서, 약 100℃에서 흡열 피크를 가지고, 약 156℃ 및 약 132℃에서 다른 흡열 피크를 가지는 DSC를 특징으로 하는 비정형 테가세로드 염기.
  79. 제75항에 있어서, 비정형 형태가 약 250 μ 이하의 입자 크기, 및 면적 백분율 XRD에 의해 측정 시 약 95% 미만의 결정질을 포함하는 비정형 테가세로드.
  80. a) 유기 용매 중 테가세로드의 용액을 제조하고;
    b) 용매를 제거하는 것
    을 포함하는, 제75항의 비정형 테가세로드의 제조 방법.
  81. 제80항에 있어서, 유기 용매가 C1-C4 알코올인 방법.
  82. 제80항에 있어서, 증발에 의해 제거가 수행되는 방법.
  83. 고체 상태의 아세트산 테가세로드.
  84. 결정성 아세트산 테가세로드.
  85. 약 7.3, 8.7, 10.9 및 13.5±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절을 가지는 아세트산 테가세로드의 결정성 형태(형태 J).
  86. 제85항에 있어서, 약 18.2, 18.9, 21.8, 23.1 및 24.4±0.2°2θ에서의 피크를 추가의 특징으로 하는 결정성 형태.
  87. 제86항에 있어서, 도 12에 실질적으로 나타낸 바와 같은 X-선 회절 패턴을 가지는 결정성 형태.
  88. a) 테가세로드 염 또는 염기, 에틸 아세테이트 또는 아세트산, 및 염기를 수성 조건 하에 배합하여 반응 혼합물을 수득하고;
    b) 결정성 형태를 회수하는 것
    을 포함하는, 제85항의 아세트산 테가세로드의 제조 방법.
  89. 제88항에 있어서, 염기가 수산화나트륨이고, 테가세로드 염이 말레인산 테가세로드인 방법.
  90. a) 에틸 아세테이트 중 테가세로드 염기 비정형을 슬러리화하고;
    b) 결정성 형태를 회수하는 것
    을 포함하는, 제85항의 아세트산 테가세로드의 제조 방법.
  91. B, B1, B3, D, E, J, 헤미말레인산 테가세로드로 구성되는 군으로부터 선택되는 테가세로드 염기, 말레인산염 또는 아세트산염의 다형태, 및 약제학적으로 허 용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  92. 제91항의 약제학적 조성물을 과민성 대장 증후군 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 과민성 대장 증후군을 앓는 포유동물의 치료 방법.
  93. 말레인산염이 에탄올, 이소프로판올, 1-프로판올, 클로로포름 및 디옥산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 용매의 용매화물인, 말레인산 테가세로드의 용매화물.
  94. B, B1, B3, D, E, J, 헤미말레인산 테가세로드로 구성되는 군으로부터 선택되는 테가세로드 염기 또는 말레인산염의 다형태를 포함하는, 과민성 대장 증후군의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
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