CN101990533A

CN101990533A - 替加色罗的新盐

Info

Publication number: CN101990533A
Application number: CN2008801280750A
Authority: CN
Inventors: 阿沛·盖顿德; 宾杜·马诺杰库马; 拉胡尔·巴勒拉奥; 辛德帕尔·汤克
Original assignee: Generics UK Ltd
Current assignee: Generics UK Ltd
Priority date: 2008-01-23
Filing date: 2008-11-27
Publication date: 2011-03-23
Also published as: US20110251254A1; AU2008348655A1; CA2714269A1; EP2240445A1; WO2009092994A1; ZA201005751B

Abstract

本发明涉及一种替加色罗的新盐，即辛二酸替加色罗，以及用于制备其的方法。本发明还涉及该新盐的晶型以及包含该新盐的药物组合物。此外，本发明涉及所述组合物在治疗患有胃肠道障碍的患者中的应用。

Description

替加色罗的新盐

技术领域

本发明涉及一种替加色罗(tegaserod)的新盐，即辛二酸替加色罗(tegaserod suberate)，并且涉及用于制备其的方法。本发明还涉及新盐的晶型以及包含该新盐的药物组合物。此外，本发明涉及所述组合物在治疗患胃肠道障碍的患者中的应用。

背景技术

替加色罗，化学命名为2-[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]-N-戊基卡巴肼，是一种选择性5-羟色胺4(5-HT₄)受体激动剂，其可以用来治疗胃肠道障碍如胃灼热、胃气胀、手术后肠梗阻、腹部疼痛和不适、上腹部痛、恶心、呕吐、反胃、假性肠梗塞、肠易激综合症和胃食管反流。作为马来酸盐的替加色罗在市场上用于短期治疗女性肠易激综合症，其主要肠道症状是便秘。

由式(I)表示的替加色罗首先描述在US 5 510 353中。也描述了马来酸盐，但是并没有披露制造马来酸替加色罗的方法。仅表征的数据是熔点，对于马来酸盐披露为190℃，而对于替加色罗碱则为124℃。

WO 2006/116953描述了替加色罗的氢溴酸盐、富马酸盐和草酸盐的晶型。要求保护的还有用于从替加色罗碱的特殊晶型来制备替加色罗的盐酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、水杨酸盐、硫酸盐、扁桃酸盐、樟脑磺酸盐和硫酸氢盐的方法。描述的另一方法是由替加色罗的氢卤酸盐来制备富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、盐酸盐、水杨酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐和硫酸氢盐的方法。

在活性药物成分(API)可以被配制成可销售的组合物之前，经常存在主要的困难需要克服。例如，具有较差水溶性的API的溶解率常常成问题。水溶性主要影响API的生物利用度，使得较差可溶的API可能意味着API不能用以对身体发挥药效。在制备药物组合物的过程中，API也可能引起一些问题。例如，流动性、致密性和粘性都是受API固态性质影响的因素。

因此，一直以来制药业旨在提供多种形式的API以便缓解上述问题。不同的盐、晶型(也称为多晶型)、溶剂化物、水合物以及非晶型是API的所有形式，其可以具有不同的生化和生物学特征。事实上，已经发现市场上的马来酸替加色罗产品，

在一定比例的个体中与心脏问题增加相关。一种可能的原因是马来酸(maleate)部分与替加色罗反应，导致随时间而产生有毒杂质。这种杂质可能是导致一些患者体内可见的心脏问题的因素。

因此，药物化学家获得广泛的可选盐以及这些和其它已知盐的晶型以帮助制备有效且安全的产品，将会是有利的。

发明内容

因此，本发明提供了一种替加色罗的新盐，即辛二酸替加色罗，以及所述盐的晶型。

如上面所提到的，多晶型影响API的固态特征的每一方面，并且制药中多晶型的一个重要方面是一种晶型互变为另一种晶型的可能性。重要的是将稳定的晶型用于药物组合物中，因为例如从一种表现出较大水溶性以及潜在的更好的生物利用度的形式转化成一种较小可溶形式则具有极坏的结果。

因此，本发明的一个目的是提供一种新的替加色罗盐和一种晶型，根据本发明其在体内可能具有有利的溶解率，导致改善的生物利用度，此外可以在剂型制造过程中提供有利的特征，例如，良好的转化稳定性以及剂型特征。

本发明的另外的目的是提供一种新的替加色罗盐和其晶型，其可具有有利的特性，例如，更好的溶解性、生物利用度、稳定性(包括化学和多晶稳定性)、流动性、易处理性、可压缩性、致密性、毒性、功效、或安全性。

因此，根据本发明的第一方面提供了化合物辛二酸替加色罗或其互变异构形式和/或药用溶剂化物或其水合物。

辛二酸替加色罗可能存在于一种或多种多晶型、互变异构、水合物和/或溶剂化物形式中。本发明包括所有的多晶型形式和它们的混合物、所有的互变异构形式和它们的混合物、所有的水合物形式和它们的混合物、以及所有的溶剂化物形式和它们的混合物。虽然为了方便仅通过参考一种胍基形式定义替加色罗，但本发明不能理解成以任何形式受所采用的特定的术语或图示所限制。

在根据本发明的第二方面中，提供一种具有特征XRD谱的辛二酸替加色罗的新晶型，该谱具有二个或多个峰(优选三个或更多、四个或更多、五个或更多、六个或更多、七个或更多、八个或更多、九个或更多、十个或更多、十五个或更多、十九个或更多)，其中2θ值位于4.74、8.11、10.86、11.60、15.14、15.61、16.16、17.06、17.58、18.51、19.44、20.52、20.90、21.80、23.00、24.28、25.23、26.24、27.09±0.2°2θ。在特别优选的实施方式中，提供一种具有特征XRD谱的辛二酸替加色罗，该谱具有多个这样的峰，其中2θ值位于4.74、8.11、10.86、11.60、15.14、15.61、16.16、17.06、17.58、18.51、19.44、20.52、20.90、21.80、23.00、24.28、25.23、26.24、27.09±0.2°2θ。优选辛二酸替加色罗具有基本上如图1所示的XRPD迹线。

根据本发明的第三方面，提供了一种通过DSC表征的辛二酸替加色罗的晶型，其中吸热峰在约236.6℃±0.5℃，优选在约236.60℃±0.5℃处。优选地，辛二酸替加色罗具有基本上如图2所示的DSC迹线。

辛二酸替加色罗可能具有基本上如图3所示的TGA迹线。

优选地，根据上述方面和实施方式的辛二酸替加色罗具有大于95％、96％、97％、98％或99％(如通过HPLC所测量的)化学纯度。优选地，根据上述方面和实施方式的辛二酸替加色罗具有大于95％、96％、97％、98％或99％(如通过XRPD或DSC测量的)多晶型纯度(polymorphic purity)。

第四方面提供了一种用于制备根据本发明的辛二酸替加色罗，优选结晶辛二酸替加色罗的方法，包括以下步骤：

(a)在溶剂中混合替加色罗和辛二酸；以及

(b)分离所得的盐。

在本方法的优选实施方式中，辛二酸作为游离酸的溶液加入，优选地辛二酸溶液的溶剂是含水溶剂，最优选地，含水溶剂是水。在另外的实施方式中，在步骤(b)中，通过过滤来分离盐，优选地通过真空过滤。

在另外的实施方式中，以工业规模获得辛二酸替加色罗，优选以0.5kg、1kg、5kg、10kg、50kg、100kg、500kg或更大的批量。

根据本发明的第五方面，提供了一种包含根据本发明的或根据本发明制备的辛二酸替加色罗以及一种或多种药用赋形剂的药物组合物。优选地，组合物是固体组合物，最优选地，是片剂或胶囊组合物。

第六方面提供了根据本发明的组合物在治疗或预防胃肠道障碍中的应用，该胃肠道障碍优先选自包括胃灼热、胃气胀、手术后肠梗阻、腹部疼痛和不适、上腹部痛、恶心、呕吐、反胃、假性肠梗塞、肠易激综合症和胃食管反流的列表。优选地，胃肠道障碍是肠易激综合症。

在第七方面中，提供了根据上述任何方面或实施方式的辛二酸替加色罗，其用作药物。

第八方面提供了根据本发明的辛二酸替加色罗，其用于治疗或预防胃肠道障碍。在优选的实施方式中，胃肠道障碍选自包括胃灼热、胃气胀、手术后肠梗阻、腹部疼痛和不适、上腹部痛、恶心、呕吐、反胃、假性肠梗塞、肠易激综合症和胃食管反流的组，最优选地，该障碍是肠易激综合症。

在根据本发明的第九方面中，另外提供了一种治疗或预防胃肠道障碍的方法，该胃肠道障碍优先选自包括胃灼热、胃气胀、手术后肠梗阻、腹部疼痛和不适、上腹部痛、恶心、呕吐、反胃、假性肠梗塞、肠易激综合症和胃食管反流的组(优选是肠易激综合征)，所述方法包括给予需要其的患者包含药用或预防有效量的根据上述任何方面或实施方式的辛二酸替加色罗的组合物。优选地该患者是哺乳动物，优选为人。

第十方面提供了根据上述任何方面或实施方式的辛二酸替加色罗在制备用于治疗和预防胃肠道障碍的药物中的应用。在优选的实施方式中，胃肠道障碍选自包括胃灼热、胃气胀、手术后肠梗阻、腹部疼痛和不适、上腹部痛、恶心、呕吐、反胃、假性肠梗塞、肠易激综合症和胃食管反流的组，优选地是肠易激综合征。

附图说明

图1示出了辛二酸替加色罗的XRPD。

图2示出了辛二酸替加色罗的DSC。

图3示出了辛二酸替加色罗的TGA。

具体实施方式

如在本文中所使用的，术语“晶型”、“多晶型”和“多晶型形式”互换使用。

术语“XRD”和“XRPD”在本文中互换使用，并且优选地是指X-射线粉末衍射迹线、谱或图样。

本发明提供了新的替加色罗辛二酸盐以及用于制备其的方法。披露的方法是简单的并易于按比例扩大的，且能够提供一致结晶性的盐以及分别大于95％的化学纯度，优选大于96％，更优选大于97％。特别优选的是大于98％的纯度并且最优选的是大于99％的纯度，不管制备的规模如何。

根据本发明的用于本发明辛二酸替加色罗的优选方法包括混合替加色罗和辛二酸。优选地，辛二酸溶解在溶剂中。在特别优选的实施方式中，溶剂是含水溶剂，最优选是水。优选地，替加色罗是以游离碱的形式。当然，应该理解，替加色罗可以完全或仅部分溶解在一种溶剂或溶剂的混合物中，并且该方法仍然落在本发明的范围内，并且另外应当理解，替加色罗、辛二酸和溶剂可以以任何次序合并并且该方法仍然在本发明的范围内。例如，根据本发明的某些实施方式包括将替加色罗加入到溶剂中，向该溶剂中加入辛二酸，辛二酸优选在溶液中。无论它们的性质如何，辛二酸溶液和替加色罗溶液应当是混溶的以形成单相。优选地，当辛二酸溶解在含水溶剂中时，其中溶解有替加色罗的溶剂应当与辛二酸水溶液混溶。本发明的发明人发现C₁-C₆醇是有利的，优先选自包括甲醇、乙醇、异丙醇(IPA)、叔丁醇和异丁醇的组，更优选为甲醇，但是可以利用能够溶解替加色罗的其它极性有机溶剂，特别是极性质子有机溶剂。

所得的反应混合物包含替加色罗和辛二酸，在一些实施方式中可以搅拌以增加固体盐的沉淀。优选的是，在约20-30℃之间或大约室温下进行搅拌，但是可以设想搅拌条件可以不同并且仍然在本发明的范围内。优选地，将包含替加色罗和辛二酸的反应混合物搅拌约0.5-3小时。

获得的固体产物然后可以通过本领域或技术人员已知的任何常用方式来分离。在一种实施方式中，通过蒸发溶剂来获得固体盐。然而，在一个特别优选的实施方式中，过滤固体产物。优选地，产物在并不引起获得的晶型转变或使盐或晶型降解的温度下进行干燥。本发明的发明人发现在约35-40℃下干燥产物是有利的。优选地，在一些实施方式中，在真空下干燥固体产物直到获得恒重。

如果需要，也可以进一步纯化根据本发明的辛二酸替加色罗。本发明的发明人发现将辛二酸替加色罗溶解在有机溶剂中，并随后使盐从溶液中沉淀导致获得特别纯的辛二酸替加色罗。在优选的实施方式中，有机溶剂是质子或非质子溶剂，优选四氢呋喃(THF)。优选地，加热混合物以促进辛二酸替加色罗溶解，在一些实施方式中，当溶剂是THF，加热到约40℃-90℃，最优选加热到约60℃-80℃。然后可以将混合物冷却以沉淀辛二酸替加色罗或在可替换的实施方式中，可以加入反溶剂。在优选的实施方式中，将混合物冷却到约20℃-30℃。所得的沉淀固体可以通过任何方式分离，优选通过真空过滤。然后优选用THF洗涤所获得的固体，并且优选干燥，优选在约40℃下，优选直到达到恒重。

本发明的发明人发现如前所述制备辛二酸替加色罗和进一步从溶剂如THF中结晶导致获得化学和结晶纯度大于99％的辛二酸替加色罗。

本发明的示例是包含辛二酸替加色罗和一种或多种药物赋形剂的药物组合物。在另外的方面中，提供了用于制备组合物的方法，包括混合根据本发明的辛二酸替加色罗和药用赋形剂。本发明的又一方面提供了在需要其的对象中对5-HT₄受体介导的障碍的治疗，包括给予对象包含治疗有效量的辛二酸替加色罗的组合物。5-HT₄受体介导的障碍包括胃肠道障碍如胃灼热、胃气胀、手术后肠梗阻、腹部疼痛和不适、上腹部痛、恶心、呕吐、反胃、假性肠梗塞、肠易激综合症和胃食管反流。

在根据本发明的另一方面中，提供了用于在需要其的对象中治疗5-HT₄受体介导的障碍的辛二酸替加色罗。当然，应当明了的是，辛二酸替加色罗可以是非晶型或多种晶型中的任何一种。

除了活性成分之外，本发明的药物组合物可包含一种或多种赋形剂。出于各种目的将赋形剂加入到组合物中。稀释剂增加固体药物组合物的体积，并且可使包含组合物的药物剂型更易于患者和照顾者处理。用于固体组合物的稀释剂包括如微晶纤维素(例如，

)、微细纤维素(microfine cellulose)、乳糖、淀粉、预糊化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精、葡萄糖、二水合二代磷酸钙、三代磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(如

)、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨醇和滑石。

被压制成剂型如片剂的固体药物组合物可以包含赋形剂，其功能包括在压缩后帮助将活性成分和其它赋形剂粘合在一起。用于固体药物组合物的粘合剂包括阿拉伯树胶、褐藻酸、卡波姆(如)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔豆胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(如

)、羟丙基甲基纤维素(如)、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(povidone)(如

)、预糊化淀粉、海藻酸钠和淀粉。

压制固体药物组合物在患者胃中的溶解率可以通过向组合物中添加崩解剂而得以提高。崩解剂包括褐藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(如

)、胶体二氧化硅、交交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(crospovidone)(如

)、瓜尔豆胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾、粉状纤维素、预糊化淀粉、海藻酸钠、淀粉羟乙酸钠(如

)和淀粉。

可以加入助流剂以改善非压制固体组合物的流动性，并改善剂量的精确性。可以起助流剂作用的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石和三代磷酸钙。

当通过压制粉状组合物形成剂型如片剂时，使组合物经受来自冲头和冲模(dye)的压力。一些赋形剂和活性成分具有粘附至冲头和冲模表面的趋势，其可能使产品具有凹痕或其它表面不规则形式。可以将润滑剂加入到组合物中以减少粘附并方便产品从冲模中释放。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酰基富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。

调味剂和增味剂使剂型对患者来说更加美味。在本发明的组合物中可包括的用于药物产品的普通调味剂和增味剂包括麦芽醇、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽醇和酒石酸。

固体和液体组合物也可以使用任何药用着色剂进行染色以改善它们的外观和/或促进患者辨认产品和单位剂量水平。

在本发明的液体药物组合物中，替加色罗盐和任何其它的固体赋形剂被溶解或悬浮在液体载体如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。

液体药物组合物可以另外包含乳化剂从而将不溶于液体载体的活性成分或其他赋形剂均匀地分散在整个组合物中。可用于本发明的液体组合物中的乳化剂包括，例如明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯树胶、黄蓍胶、角叉菜、果胶、甲基纤维素、卡波姆、十八十六醇(cetostearyl alcohol)和十六醇。

本发明的液体药物组合物也可以包含粘度增强剂以改善产品的口感或感官品质和/或用以覆盖胃肠道的衬层。这样的药剂包括阿拉伯树胶、褐藻酸、皂土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或钠、十八十六醇、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、瓜尔豆胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糊精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸亚丙酯、海藻酸丙二醇、海藻酸钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉黄蓍胶和黄原胶。

可以加入甜味剂如山梨醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿斯巴甜、果糖、甘露醇和转化糖以改善口味。

可以以食用安全水平来添加防腐剂和螯合剂如醇、苯甲酸钠、丁羟甲苯、丁羟茴醚和乙二胺四乙酸以改善储存稳定性。

根据本发明，液体组合物也可以包含缓冲液如葡糖酸、乳酸、柠檬酸或乙酸、葡萄糖酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。

赋形剂的选择和使用的量可以容易地通过剂型设计人员基于实验和考虑标准程序和该领域中的相关工作来确定。

本发明的固体组合物包括粉末、颗粒、聚集体和压制组合物。剂量包括适合于口服、含服、肠、非肠胃(包括皮下、肌内、静脉内)、吸入和眼给予的剂量。尽管在任何给定的情况中最合适的给予将取决于治疗的病症的特性和严重性，本发明的最优选途径是口服。剂量可以方便地以单位剂量形式存在并通过制药领域中熟知的任何方法来制备。剂型包括固体剂型如片剂、粉末、胶囊、栓剂、药囊、锭剂和糖锭、以及液态糖浆、悬液和酏剂。

本发明的剂型可以是包含组合物、优选本发明的粉末状或颗粒状固体组合物的胶囊，组合物处于硬壳或软壳之中。壳可以由明胶制成并且可选地包含增塑剂如甘油和山梨醇、以及乳浊剂或着色剂。根据本领域中已知的方法，活性成分和赋形剂可以被配制成组合物和剂型。

用于制片或填充胶囊的组合物可以通过湿法造粒来制备。在湿法造粒中，混合粉末形式的一些或所有活性成分和赋形剂，然后在液体、典型地水存在下进一步混合，使粉末结成颗粒。对颗粒进行过筛和/或研磨、干燥，然后过筛和/或研磨成期望的颗粒大小。颗粒然后可被制成片剂，或可以在制片之前加入其它赋形剂，例如助流剂和/或润滑剂。

传统上可以通过干法造粒来制备制片组合物。例如，活性成分(actives)和赋形剂的混合组合物可以被压制成条或片，然后被粉碎成压制颗粒。该压制颗粒可以随后被压缩成片剂。

作为干法造粒的替换方案，使用直接压缩技术可以将混合的组合物直接压缩成压制剂型。直接压缩产生没有颗粒的均一片剂。尤其适合于直接压缩制片的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖、二水合磷酸二钙和胶体二氧化硅。在直接压缩制片中的这些和其它赋形剂的正确使用，对于本领域中拥有面对直接压缩制片特殊配制挑战的经验及技能的技术人员是已知的。

本发明的胶囊填充物可以包含上述混合物中的任何一种，以及参照制片所描述的颗粒，但是，它们不经受最后的制片步骤。

在另外的实施方式中，本发明的组合物可以进一步包含一种或多种另外的活性成分。另外的活性成分可以包括其它5-HT₄受体激动剂，例如普卢卡必利、RS 67333(1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(1-正丁基-4-哌啶基)-1-丙酮)、RS 67506(1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]-1-丙酮)、西沙必利、伦扎必利、去甲西沙必利(norcisapride)、莫沙比利、扎考比利、SB 205149、SC 53116、BIMU 1和BIMU 8；质子泵抑制剂如奥美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、和兰索拉唑；5-HT₃受体激动剂，如EP 297 651中描述的西兰司琼、WO 99/17755中描述的阿洛司琼、雷莫司琼、阿扎司琼、昂丹司琼、多拉司琼、格拉司琼、和托烷司琼；选择性五羟色胺再摄取抑制剂如西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、帕罗西汀、齐美定、去甲齐美定(norzimeldine)、氯米帕明、丙氨苯丁酯、文拉法辛、西可拉明、度洛西汀、米那普仑、奈法唑酮、OPC 14503和氰基度硫平(cyanodothiepin)；以及二肽基肽酶IV(简称DPP-IV)抑制剂。当然，很明显上述并不是详尽的清单。

本发明的细节、其目的和优点在下面的有关非限制性示例性说明中更详细地说明。

实施例

实施例1：辛二酸替加色罗的制备

在25-30℃下，将替加色罗(1当量)加入到3.3体积的甲醇中。向该浆料中加入辛二酸(2当量)在5体积的水中的溶液，并在25-30℃下搅拌混合物约30分钟。过滤沉淀的盐并用5体积的水冲洗，然后在35℃下在真空下干燥约2小时。

¹H-NMR表明辛二酸替加色罗形成。

产率＝78％

化学纯度＞99％(如通过HPLC测量的)

多晶型纯度＞99％(如通过DSC测量的)

实施例2：粗辛二酸替加色罗的纯化

将1g的辛二酸替加色罗加入到40体积的THF中，并加热到约66℃约10分钟。然后将反应混合物冷却至约25-30℃约30分钟。过滤浆料，并且在35℃下在真空下干燥固体产物直到获得恒重。

¹H-NMR表明辛二酸替加色罗形成。XRPD数据证实获得的辛二酸替加色罗具有晶体结构。

产率＝99％

化学纯度＞99％(如通过HPLC测量的)

多晶型纯度＞99％(如通过DSC测量的)。

Claims

1.辛二酸替加色罗或其互变异构形式和/或其药用溶剂化物或水合物。

2.一种辛二酸替加色罗的晶型，其具有特征XRD谱，所述特征XRD谱具有2θ值位于4.74、8.11、10.86、11.60、15.14、15.61、16.16、17.06、17.58、18.51、19.44、20.52、20.90、21.80、23.00、24.28、25.23、26.24、27.09±0.2°2θ的两个或更多个峰。

3.一种辛二酸替加色罗的晶型，其具有基本上如图1所示的XRPD迹线。

4.一种辛二酸替加色罗的晶型，其表征为在约236.6℃±0.5℃具有吸热峰的DSC。

5.一种辛二酸替加色罗的晶型，其具有基本上如图2所示的DSC迹线。

6.一种辛二酸替加色罗的晶型，其具有基本上如图3所示的TGA迹线。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的辛二酸替加色罗，具有大于95％的化学纯度(如通过HPLC测量的)。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的辛二酸替加色罗，具有大于95％的多晶型纯度(如通过XRPD或DSC测量的)。

9.一种用于制备根据权利要求1-8中任一项所述的辛二酸替加色罗的方法，包括以下步骤：

(a)在溶剂中混合替加色罗和辛二酸；以及

(b)分离所得的盐。

10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述辛二酸作为游离酸的溶液加入。

11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述溶液包含含水溶剂和辛二酸。

12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述含水溶剂是水。

13.一种药物组合物，包含根据权利要求1-8中任一项所述的或根据权利要求9-12中任一项所述的方法制备的辛二酸替加色罗，以及一种或多种药用赋形剂。

14.根据权利要求13所述的组合物，其中，所述组合物是固体组合物。

15.根据权利要求14所述的组合物，其中，所述组合物是片剂或胶囊组合物。

16.根据权利要求13-15中任一项所述的组合物，其用于治疗和预防胃肠道障碍。

17.根据权利要求16所述的组合物，其中，所述胃肠道障碍选自包括胃灼热、胃气胀、手术后肠梗阻、腹部疼痛和不适、上腹部痛、恶心、呕吐、反胃、假性肠梗塞、肠易激综合症和胃食管反流的列表。

18.根据权利要求17所述的组合物，其中，所述胃肠道障碍是肠易激综合症。

19.根据权利要求1-8中任一项所述的或根据权利要求9至12中任一项所述的方法制备的辛二酸替加色罗，其用作药物。

20.根据权利要求19所述的辛二酸替加色罗，其用于治疗或预防胃肠道障碍。

21.根据权利要求20所述的辛二酸替加色罗，其中，所述胃肠道障碍选自包括胃灼热、胃气胀、手术后肠梗阻、腹部疼痛和不适、上腹部痛、恶心、呕吐、反胃、假性肠梗塞、肠易激综合症和胃食管反流的组。

22.根据权利要求21所述的辛二酸替加色罗，其中，所述胃肠道障碍是肠易激综合症。

23.一种治疗或预防胃肠道障碍的方法，包括给予需要其的患者治疗或预防有效量的根据权利要求1-8或19-22中任一项所述的辛二酸替加色罗、或通过根据权利要求9-12中任一项所述的方法制备的辛二酸替加色罗、或根据权利要求13-18中任一项所述的药物组合物。

24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述胃肠道障碍选自包括胃灼热、胃气胀、手术后肠梗阻、腹部疼痛和不适、上腹部痛、恶心、呕吐、反胃、假性肠梗塞、肠易激综合症和胃食管反流的组。

25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述胃肠道障碍是肠易激综合征。

26.根据权利要求23-25中任一项所述的方法，其中，所述患者是哺乳动物。

27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述哺乳动物是人。

28.根据权利要求1-8或19-22中任一项所述的或根据权利要求9-12中任一项所述的方法制备的辛二酸替加色罗在制备用于治疗或预防胃肠道障碍的药物中的应用。

29.根据权利要求28所述的应用，其中，所述胃肠道障碍是胃灼热、胃气胀、手术后肠梗阻、腹部疼痛或不适、上腹部痛、恶心、呕吐、反胃、假性肠梗塞、肠易激综合症或胃食管反流。

30.根据权利要求29所述的应用，其中，所述胃肠道障碍是肠易激综合征。