KR20010042552A - 파록세틴 말레에이트 - Google Patents

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KR20010042552A
KR20010042552A KR1020007011214A KR20007011214A KR20010042552A KR 20010042552 A KR20010042552 A KR 20010042552A KR 1020007011214 A KR1020007011214 A KR 1020007011214A KR 20007011214 A KR20007011214 A KR 20007011214A KR 20010042552 A KR20010042552 A KR 20010042552A
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paroxetine
maleate
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toluene
maleic acid
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KR1020007011214A
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빅터 위톨드 제이스윅즈
앨런 데이비드 존스
존 만
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피터 기딩스
스미스클라인비이참피이엘시이
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Abstract

본 발명은 파록세틴 말레에이트, 그의 제조 방법 및 특히 우울증의 치료와 예방에 있어서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

파록세틴 말레에이트 {Paroxetine Maleate}
항우울제 및 항-파킨슨 증상 약품이 US-A-3912743호 및 US-A-4007196호에 기재되어 있다. 이중에서 특히 중요한 화합물은 파록세틴, 즉 4-(4'-플루오로페닐)-3-(3',4'-메틸렌디옥시-페녹시메틸)-피페리딘의 (-)트랜스 이성질체이다. 이 화합물은 염화수소염 상태로 치료, 특히 우울증, 강박성 질환(OCD) 및 공황증의 치료 및 예방에 사용된다.
미국 특허 제4007196호의 실시예 2는 N-메틸 유도체의 탈메틸화에 의한 파록세틴의 제조에 대해 기재하고 있다. 파록세틴 유리 염기는 벤젠 용액의 증발에 의해 오일로서 단리된다. 상기 유리 염기를 에테르 중에 용해시키고 에틸 에테르 중의 말레산 용액으로 처리하여 결정을 생성한 후, 이를 99% 에탄올-에테르로부터 재결정화하여 융점이 136 내지 138℃인 말레에이트 염을 수득한다. 융점 이외에는 구조를 명확하게 해주는 특성화 데이타가 없다.
추가로, 벤젠 또는 에테르 모두가 상업적 제조를 위한 용매로서 바람직하지 않은데, 그 이유는 높은 가연성, 잠재적 폭발성 잔기 및 독성 잔기로 인해 이를 제어하는데 많은 비용을 필요로하기 때문이다. 또한, 미국 특허 제4007196호의 실시예 2에 기재된 방법은 점성이 높은 고무질을 생성하기 때문에 상업적 용도에 바람직하지 않다.
본 발명은 신규 화합물, 그의 제조 방법 및 질병의 치료에 있어서 그의 용도에 관한 것이다.
놀랍게도, 본 발명에서 신규한 파록세틴의 말레에이트 염을 발견하였는데, 이는 현행 판매중인 염화수소의 대용품이나 염화수소의 제조에 중간체로 사용될 수 있으며, 상업적 용도에 적합한 신규 제조 방법으로 사용될 수 있다.
본 발명의 한 측면으로, 말레산에 대한 파록세틴의 몰비가 1 대 1인 파록세틴 말레에이트를 제공한다. 본 발명의 다른 면에서는, 말레산에 대한 파록세틴의 몰비가 2 대 1인 파록세틴 말레에이트를 제공한다.
1 대 1 염의 경우, 말레에이트 음이온은 파록세틴 뿐만 아니라 수소이온(수소 원자)에 결합하거나, 알칼리 금속 또는 암모늄 양이온과 같은 다른 양이온에 결합할 수 있다. 전자의 경우, 1 대 1 염은 파록세틴 수소 말레에이트라고 기재되는 반면, 후자의 경우에는 혼합염이라 기재된다.
한 측면에서, 본 발명의 신규 염은 고체 또는 오일의 비결정질 형태로 제공된다. 오일은 고체 담체, 특히 제약 조성물의 성분으로 사용 가능한 담체에 바람직하게 흡수된다.
다른 측면으로, 본 발명의 신규 염은 결정질 형태로 제공된다. 결정질 형태가 하나 이상의 다형체로 존재할 경우, 각 다형체는 본 발명의 다른 면을 형성한다.
본 발명에서 말레산에 대한 파록세틴의 몰비가 1 대 1이며, 두 가지 이상의 다형체로 존재하는 결정질 파록세틴을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 다른 측면에서는,
융점이 139 내지 141℃이고, IR 또는 XRD 스펙트럼이 실질적으로 하기의 실시예 1에 기재된 것과 같은 파록세틴 (1:1) 말레에이트 형태 A; 및
융점이 136 내지 138℃이고, IR 또는 XRD 스펙트럼이 실질적으로 하기의 실시예 2에 기재된 것과 같은 파록세틴 (1:1) 말레에이트 형태 B를 제공한다.
상기 파록세틴 말레에이트는 적합한 화학양론적 양의 산과 파록세틴 유리 염기를 접촉시켜 제조할 수 있다. 바람직하게는 염기가 용액이고, 더 바람직하게는 산 및 염기 모두 용액이다. 혼합염은 전구체 1 대 1 염을 동일 반응계에서 형성하거나 상기 염을 예비 형태로 사용하여 제조할 수 있으며, 용액 중의 상기 염을 금속 또는 암모늄 이온을 함유하는 용액과 접촉시켜 제조할 수 있다.
가장 대표적으로 사용되는 용매에는 톨루엔, 알코올(메탄올, 에탄올 및 프로판-2-올), 에스테르(에틸 아세테이트), 케톤(아세톤 및 부타논), 할로겐화 탄화수소(디클로로메탄) 및 에테르(테트라히드로푸란 및 디에틸 에테르)가 있으며, 파록세틴 유리 염기를 움직이게 하는데 적합하다. 말레산은 고체로서 가해질 수 있으나,유기 용매 (에탄올 또는 에틸 아세테이트), 물, 메탄올, 프로판-2-올 또는 아세톤 중의 용액으로서 가해지는 것이 바람직하다. 말레산은 또한 가용염의 형태, 예를 들면 암모늄 말레에이트, 또는 아민(예를 들면, 에틸아민 또는 디에틸아민)의 말레산염의 형태로 가해질 수 있다.
파록세틴 염기의 농도는 바람직하게는 5 내지 50 중량/부피%이고, 더 바람직하게는 10 내지 30 중량/부피%이다. 용액에 사용되는 경우, 말레산의 농도는 바람직하게는 0.1 내지 5 몰농도, 더 바람직하게는 0.5 내지 2 몰농도이다. 온도를 높여 용해도를 증가시킬 수 있다.
염은 상기와 같이 수득된 그의 용액으로부터 종래의 방법에 의해 고체의 형태로 단리될 수 있다. 예를 들면, 비결정질 염은 용액으로부터의 침전, 용액의 분무 건조 및 동결 건조, 용액의 유리로의 증발, 오일의 진공 건조, 또는 유리 염기 및 산의 반응으로부터 수득된 용융물의 고형화에 의해 제조할 수 있다.
결정질 염은 생성물의 용해도가 제한된 용매로부터 직접 결정화하거나, 또는 가루로의 분쇄 또는 이와는 달리 비결정질 염의 결정화에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 파록세틴 말레에이트는 아세토니트릴, 부타논, sec-부탄올, 디클로로메탄, 에탄올, 3-펜타논, 프로판-2-올 및 톨루엔과 같은 다양한 유기 용매로부터 재결정화할 수 있다. 용매의 부분 또는 전체를 증발시키거나, 또는 승온에서 결정화한 후 바람직하게는 단계별로 냉각을 제어함으로써 염의 수율을 개선한다. 침전 온도 및 시딩(seeding)의 신중한 제어는 제조 방법의 재생산성, 입자 크기 분포 및 생성물의 형태을 개선하는데 이용될 수 있다. 각각의 다형체는 바람직하게는 염의 용액으로부터 직접 결정화되지만, 다른 다형체의 시드를 사용해 한 다형체의 용액을 재결정화하는 것도 또한 가능하다.
따라서, 파록세틴 (1:1) 말레에이트 형태 A는 예를 들면, 파록세틴 유리 염기 용액 및 말레산 용액을 함께 혼합함으로써 제조가능한 파록세틴 말레에이트 용액으로부터 재결정화하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 몰비가 1 대 1 내지 1 대 1.5, 바람직하게는 1 대 1 내지 1 대 3으로 말레산을 과량 사용하는 것이 유리하다. 적합한 용매에는 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 프로판-2-올, 프로판-1-올, sec-부탄올, 부탄-1-올, 메틸 이소부틸케톤, 아세톤 및 아세토니트릴, 또는 톨루엔과의 혼합물을 포함하는 용매 혼합물이 포함된다.
말레에이트 형태 B는 형태 A를 재결정화에 의해 제조할 수 있다(또는 그 반대로). 더 바람직하고 유리하게는, 형태 B는 형태 A와 유사한 방법으로 직접 결정화, 즉 통상적으로는 제조 공정 중 최종 단계로서 파록세틴 유리 염기의 용액을 말레산 용액과 함께 혼합하여 제조되는 파록세틴 말레에이트의 용액으로부터 직접 결정화하여 제조할 수 있다. 특히 원하는 다형체의 형성을 확신하는데 시딩이 또한 이용된다면 광범위한 용매가 사용될 수 있으나, 바람직한 용매에는 톨루엔, 부타논, 아세톤 및 디클로로메탄이 포함된다. 또한, 프로판-2-올도 사용될 수 있다.
원하는 다형체로 시딩하는 것은 다형체의 형성을 확신하고 결정 크기 분포를 제어하기 위해 공정에 포함될 수 있다.
톨루엔 또는 이를 함유하는 혼합물이 파록세틴 말레에이트 형태 B의 제조에 가장 적합한 용매중의 하나라고 밝혀져 있다.
형태 B의 가공 특성은 형태 A의 가공 특성보다 일반적으로 우수한데, 이는 형태 B 다형체가 더 과립형이며, 충전, 세척 및 건조하는 것이 더 용이하기 때문이다. 따라서, 본 발명은 부적합한 용매를 피하고, 파록세틴 유리 염기의 용액을 톨루엔 중에서 제조하여, 말레에이트 염으로 직접 전환시키는, 매우 편리한 파록세틴 (1:1) 말레에이트의 제조 방법을 제공한다. 파록세틴의 공지된 제조 방법은 용매로서 톨루엔을 선택하여 사용한다. 본 명세서에 개시된 파록세틴 말레에이트 형태 B에 대해 본 발명 이전에는, 상기 용액의 처리에 의해 파록세틴 말레에이트가 오일 또는 고무의 형태로 생성되므로, 출발 물질로서 유리 염기의 톨루엔 용액을 사용하는 편리함한 방법이 이용가능하지 않았다.
파록세틴의 다른 제조 방법은 파록세틴 유리 염기를 사용하기보다는 아세트산과 같은 유기산의 파록세틴 염을 출발 물질로 사용한다. 출발 물질로서 파록세틴의 다른 염을 사용하는 것이 결정질 염의 제조에 적합하며, 아세트산과 같은 휘발산을 사용하는 경우에는 증발(동결 건조 및 분무 건조)을 포함하는 방법에 의한 비결정질 염의 제조에 적합하다.
염이 용액으부터 단리되는 동안 염을 용해하는 용매와 결합한다면, 염을 용매화물로서 수득할 수 있다. 상기의 어떠한 용매화물의 형성도 본 발명의 다른 면을 형성한다. 용매화물은 가열, 예를 들어 오븐 건조함으로써, 또는 용매화물을 형성하지 않는 대체 용매로 처리함으로써 비용매화 염으로 복귀될 수 있다.
파록세틴 말레에이트를 단리하기 전에, 염을 함유하는 용액으로부터 공비증류에 의해 물을 제거하여 수화물의 형성을 피하거나 무수형태로 생성물을 수득할 수 있다. 이 경우에, 염의 용액에 적합한 용매는 톨루엔 및 프로판-2-올과 같이 물과 공비혼합물을 형성하는 용매이다. 또한, 용매 혼합물이 물의 공비증류 제거를 돕는데 사용될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
파록세틴 유리 염기는 미국 특허 제4,007,196호 및 EP-B-0 223403호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 말레산은 상업적으로 입수 가능하다.
본 발명의 화합물은 알콜중독증, 불안증, 우울증, 강박성 질환, 공황장애, 만성 통증, 비만, 노인성 치매, 편두통, 대식증, 식욕부진, 사회공포증, 월경전 증후군, 청년기 우울증, 발모광, 경우울증 및 물질남용과 같은 질환을 치료 및 예방하는데 사용될 수 있다.
이하의 본 명세서에서는 상기 질환들을 "질환들 (the Disorders)"이라고 명명한다.
또한, 본 발명은 본 발명 염의 유효량 및(또는) 예방량을 이를 필요로하는 개체에게 투여함으로써 1종 이상의 "질환들"을 치료하고(거나) 예방하는 방법을 제공한다.
추가로, 본 발명은 제약상 허용되는 담체와 본 발명 염의 혼합물을 포함하는, "질환들"의 치료 및(또는) 예방에 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 "질환들"의 치료 및(또는) 예방을 위한 본 발명의 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 "질환들"의 치료 및(또는) 예방을 위한 의약의 제조에서 본 발명 염의 용도를 제공한다.
가장 적합하게는, 본 발명이 우울증, OCD 및 공황증의 치료에 사용된다.
본 발명의 염을 함유하는 조성물은 임의의 경로, 예를 들면 경구, 설하, 직장, 국소, 비경구, 정맥내 또는 근육내 투여용으로 제형화될 수 있다. 필요한 경우, 제제는 파록세틴 염의 서방성 제형으로 디자인될 수 있다.
예를 들면, 의약은 정제, 캡슐, 새쉐이(sachet), 바이알, 분말, 과립제, 로젠지, 재구성가능한 분말, 액상 제제(예를 들면, 용액제 또는 현탁액) 또는 좌제의 형태일 수 있다.
조성물은, 사람 환자에 대해 통상적으로는 1 내지 200mg(유리 염기를 기준으로 계산됨), 더 통상적으로는 5 내지 100mg(예를 들면, 10, 12.5, 15, 20, 25, 30 또는 40mg과 같은 10 내지 50mg)의 활성 성분을 포함하는 단위 투여 조성물로서 나타낸다. 가장 바람직하게는, 단위 투여 제제가 유리 염기를 기준으로 계산된 활성 성분 20mg을 포함한다. 이러한 조성물은 통상 일일 1 내지 6회, 예를 들면 2, 3 또는 4회 투여되어, 투여된 활성 성분의 총량이 유리 염기를 기준으로 계산된 활성 성분 5 내지 400mg이 되도록 한다. 가장 바람직하게는, 단위 투여 제제는 일일 1회 투여된다.
바람직한 단위 투여 제형은 정제 또는 캡슐이다.
본 발명의 조성물은 블렌딩, 충전 및 압착과 같은 혼합물에 대한 종래 방법에 의해 제형화될 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 담체에는 희석제, 결합제, 붕해제, 착색제, 향미제 및(또는) 방부제가 있다. 이들 성분은 종래의 방법, 예를 들면 판매중인 항우울제용으로 이미 사용되는 방법과 유사하게 사용될 수 있다.
제약 조성물의 특정 예는 본 발명의 생성물이 활성 성분으로서 사용될 수 있음을 보여주는 EP-B-0-223403호 및 미국 특허 제4,007,196호에 기재되어 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
〈실시예 1〉
파록세틴 (1:1) 말레에이트 형태 A의 제조
말레산(14.8g, 0.128mmol)을 에틸 아세테이트(100mL) 중에서 교반하고, 이 용액을 서서히 가온하였다. 이어서, 교반하면서 에틸 아세테이트 중에 파록세틴 유리 염기(42.7g)를 빠르게 가하자, 현탁액은 잠깐 동안 투명해진 후 즉시 응고되었다. 용액이 환류될 때까지 계속 가온하여, 혼합물이 교반가능해졌다. 반응 혼합물을 교반하면서 냉각하고, 냉각된 용액을 여과한 후, 에틸 아세테이트(25mL)로 세척하고, 40℃ 진공 오븐에서 3시간 동안 건조하여 파록세틴 말레에이트 형태 A를 수득하였다. NMR 분석 결과, 파록세틴 대 말레산의 비율이 1 대 1임을 알았다.
융점:139-141℃
〈실시예 2〉
부타논으로부터 형태 A의 재결정화에 의한 파록세틴 (1:1) 말레에이트 형태 B
부타논(4ml) 중의 파록세틴 말레에이트 형태 A(0.5g) 현탁액을 강력히 교반하고 환류 온도까지 가열하였다. 상기 용액을 상온으로 서서히 냉각하여 과립상 백색 결정질 고체인 파록세틴 말레에이트 형태 B를 수득하였고, 이를 여과에 의해 수집하고 오산화인 상의 진공에서 건조하였다. NMR 분석 결과, 파록세틴 대 말레산의 비율은 1 대 1이었고, 부타논 함량은 약 0.1 중량%이었다.
융점:136-138℃
〈실시예 3〉
프로판-2-올로부터 재결정화에 의한 파록세틴 (1:1) 말레에이트 형태 A
프로판-2-올(4ml) 중의 파록세틴 말레에이트 형태 A(0.5g) 현탁액을 강력히 교반하고 환류 온도까지 가열하였다. 상기 용액을 상온으로 냉각하여 백색의 판형 결정인 파록세틴 말레에이트 형태 A를 수득하였고, 이를 여과에 의해 수집하고 오산화인 상의 진공에서 건조하였다. 적외선 스펙트럼은 실시예 1의 생성물에 관한 스펙트럼과 동일하였다.
〈실시예 4〉
아세토니트릴로부터 재결정화에 의한 파록세틴 (1:1) 말레에이트 형태 A
아세토니트릴(4ml) 중의 파록세틴 말레에이트 형태 A(0.5g) 현탁액을 강력히 교반하고, 환류 온도까지 가열하여 용해시켰다. 상기 용액을 상온으로 냉각하여 큰 판형 결정인 파록세틴 말레에이트 형태 A를 수득하였다. 상기 결정질 고체를 여과에 의해 단리하고 오산화인 상의 진공에서 건조하였다. 적외선 스펙트럼은 실시예 1의 생성물에 관한 스펙트럼과 동일하였다.
〈실시예 5〉
톨루엔으로부터 재결정화에 의한 파록세틴 (1:1) 말레에이트 형태 B
톨루엔(8ml) 중의 파록세틴 말레에이트 형태 A(0.5g) 현탁액을 가열하면서 강력히 교반하여, 대략 절반의 용매를 증류 제거하였다. 추가의 톨루엔 3ml를 가하고 반응 혼합물을 상온으로 냉각하였다. 2시간 후에, 형성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고 건조함으로써, 과립상 고체인 파록세틴 말레에이트 형태 B를 수득하였다. 적외선 스펙트럼은 실시예 2의 생성물에 관한 스펙트럼과 동일하였다.
〈실시예 6〉
sec-부탄올로부터 재결정화에 의한 파록세틴 (1:1) 말레에이트 형태 A
sec-부탄올(4ml) 중의 파록세틴 말레에이트 형태 A(0.5g) 현탁액을 강력히 교반하고 환류 온도까지 가열하였다. 상기 용액을 상온으로 냉각하여 백색 결정질 고체인 파록세틴 말레에이트 형태 A를 제조하였고, 이를 여과에 의해 수집하고 오산화인 상의 진공에서 건조하였다. 적외선 스펙트럼은 실시예 1의 생성물에 관한 스펙트럼과 동일하였다.
〈실시예 7〉
디클로로메탄으로부터 형태 A의 재결정화에 의한 파록세틴 말레에이트 형태 B
디클로로메탄(3ml) 중의 파록세틴 말레에이트 형태 A(0.5g) 현탁액을 강력히 교반하고 환류 온도까지 가열하였다. 상기 용액을 5시간 동안 상온으로 냉각하여 백색 과립상 고체인 파록세틴 말레에이트 형태 B를 제조하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고 오산화인 상의 진공에서 건조하였다. 적외선 스펙트럼은 실시예 2의 생성물에 관한 스펙트럼과 동일하였다.
〈실시예 8〉
에탄올로부터 재결정화에 의한 파록세틴 (1:1) 말레에이트 형태 A
에탄올(3ml) 중의 파록세틴 말레에이트 형태 A(0.5g) 현탁액을 강력히 교반하고 환류 온도까지 가열하였다. 상기 용액을 상온으로 냉각하여 백색 결정질 고체인 파록세틴 말레에이트 형태 A를 수득하였고, 이를 여과에 의해 수집하고 오산화인 상의 진공에서 건조하였다. 적외선 스펙트럼은 실시예 1의 생성물에 관한 스펙트럼과 동일하였다.
〈실시예 9〉
3-펜타논으로부터 형태 A의 재결정화에 의한 파록세틴 (1:1) 말레에이트 형태 B
3-펜타논(4ml) 중의 파록세틴 말레에이트 형태 A(0.5g) 현탁액을 강력히 교반하고 환류 온도까지 가열하였다. 상기 용액을 상온으로 냉각하여 결정질 고체인 파록세틴 말레에이트 형태 B를 수득하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고 오산화인 상의 진공에서 건조하였다. 적외선 스펙트럼은 실시예 2의 생성물에 관한 스펙트럼과 동일하였다.
〈실시예 10〉
파록세틴 (1:1) 말레에이트 형태 A의 제조
톨루엔(3ml) 중의 파록세틴 유리 염기(15.16g) 용액에 에틸 아세테이트(37.5 ml) 중의 말레산(5.34g) 용액을 강력히 교반하면서 가하였다. 상기 고체 생성물을 빨리 결정화하고, 20분 후에 여과로 수집하고 40℃의 진공에서 건조하였다. 적외선 스펙트럼은 실시예 1의 생성물에 관한 스펙트럼과 동일하였다.
수율:[18.60g, 41mmol, 90.7%]
〈실시예 11〉
파록세틴 (1:1) 말레에이트 형태 B의 제조
N-페닐옥시카르보닐 파록세틴(5.00kg), 수산화칼륨 플레이크(4.50kg) 및 톨루엔(75.0L)를 강력히 교반하면서 질소 대기하의 환류 온도에서 40분 동안 가열하였다. 환류 온도에서 4시간 45분 동안 교반한 후에, 반응기의 함유물을 상온으로 냉각하였다. 물(50L)을 가하고 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 30분 동안 침전시켰다. 아래쪽 수성층을 반응기로부터 배출시키고 남은 톨루엔 용액을 환류 온도까지 가열하였다. 딘-스탁 장치(Dean and Stark apparatus)를 사용하여 환류 온도까지 가열하여 물을 제거하였다. 톨루엔(11.5L)을 가하고 유사한 양의 반응 용매를 증류 제거하였다. 잔여 혼합물을 약 100℃로 냉각하여 강력히 교반하고 고체 충전 호퍼(solid charging hopper)를 사용하여 말레산(1.04kg) 및 파록세틴 말레에이트 형태 B(40g) 시드 결정의 혼합물을 4회에 걸쳐 가하였다. 온도를 단계적으로 줄이자 60℃내지 50℃에서 결정화가 시작되었다. 온도를 40℃로 2시간 유지하자 거대 결정이 생성되었다. 마지막으로, 온도를 약 15℃로 낮추고 생성물 형태 B 파록세틴 말레에이트를 원심분리하여 수집한 후, 톨루엔으로 세척하고 50℃의 진공 오븐에서 건조하였다. 수율: 3.1 kg.
〈실시예 12〉
파록세틴(2:1) 말레에이트의 제조
톨루엔 중의 파록세틴 용액(0.42g/ml의 용액 10ml)에 에탄올(100ml) 중의 말레산(0.74g) 용액을 가하고, 상기 용액을 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 증발에 의해 제거하여 점성 오일을 수득하였고, 이를 클로로포름에 재용해시켰다. 상기 클로로포름 용액을 증발 건조시켜 백색 고체를 수득하였다.
NMR 결과에는 파록세틴에 대한 말레산의 몰비가 2 대 1인 것으로 나타나 있다.
〈실시예 13〉
성분 20mg 정제 30mg 정제
파록세틴 말레에이트(1:1 또는 2:1) 유리 염기를 기준으로 20.00mg 유리 염기를 기준으로30.0mg
인산 이칼슘(DCP) 83.34mg 125.0mg
미세결정질 셀롤로스 50.67mg 76.0mg
나트륨 스타치 글리콜레이트 8.34mg 12.5mg
스테아르산 마그네슘 1.67mg 2.5mg
상기 성분의 시판 품명
인산 이칼슘 이수화물 - 엠콤프레스(Emcompress, 등록상표) 또는 디타브(Ditab, 등록상표)
미세결정질 셀룰로스 - 아비셀(Avicel) PH 102(등록상표)
나트륨 스타치 글리콜레이트 - 엑스플로타브(Explotab, 등록상표)
방법
1. DCP를 스크린에 통과시키고 계량하여 플레니터리(Planetary) 혼합기에 넣었다.
2. 30 메쉬의 파록세틴을 상기 용기에 가하였다.
3. 20 메쉬의 아비셀 및 엑스플로타브를 가하고 모든 분말을 10분 동안 혼합하였다.
4. 스테아르산 마그네슘을 가하고 5분 동안 혼합하였다.
하기 펀치를 사용하여 5각형 정제로 타정하였다.
30mg 정제 9.5mm 외접원
20mg 정제 8.25mm 외접원
〈실시예 14〉
성분 10mg 정제 20mg 정제 30mg 정제
파록세틴 말레에이트(1:1 또는 2:1) 유리 염기를기준으로 10mg 유리 염기를기준으로 20mg 유리 염기를기준으로 30mg
나트륨 스타치 그릴콜레이트 2.98mg 5.95mg 8.93mg
과립상 인산 이칼슘(DITAB)또는 디카포스(Dicafos) 158.88mg 317.75mg 476.63mg
스테아르산 마그네슘 1.75mg 3.50mg 5.25mg
방법
1. 파록세틴, 나트륨 스타치 글리콜레이트 및 인산 이칼슘 이수화물을 스크리닝하고 적합한 혼합기에 함께 혼합하였다(플레니터리, 큐블 또는 고에너지 전단 응력 혼합기).
2. 스테아르산 마그네슘을 가하고 단일 펀치 또는 회전 타정기를 사용하여 정제로 압착하였다.

Claims (15)

  1. 말레산에 대한 파록세틴의 몰비가 1 대 1인 파록세틴 말레에이트.
  2. 말레산에 대한 파록세틴의 몰비가 2 대 1인 파록세틴 말레에이트.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비결정질 형태의 파록세틴 말레에이트.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 결정질 형태의 파록세틴 말레에이트.
  5. 융점이 139 내지 141℃이고, IR 또는 XRD 스펙트럼이 실질적으로 실시예 1에 기재된 것과 같은 파록세틴 (1:1) 말레에이트 형태 A.
  6. 융점이 136 내지 138℃이고, IR 또는 XRD 스펙트럼이 실질적으로 실시예 2에 기재된 것과 같은 파록세틴 (1:1) 말레에이트 형태 B.
  7. 파록세틴 말레에이트 용액으로부터의 침전, 파록세틴 말레에이트 용액의 분무 건조 또는 냉동 건조, 파록세틴 말레에이트 용액의 유리로의 증발, 파록세틴 말레에이트 오일의 진공 건조, 또는 파록세틴 말레에이트 용융물의 고형화에 의한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 파록세틴 말레에이트의 제조 방법.
  8. 파록세틴 말레에이트 용액으로부터의 결정화 또는 재결정화에 의한, 제1항, 제2항, 제4항, 제5항 또는 제6항에 기재된 파록세틴 말레에이트의 제조 방법.
  9. 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 프로판-2-올, 프로판-1-올, sec-부탄올, 부탄-1-올, 메틸 이소부틸케톤, 아세톤 또는 아세토니트릴, 또는 톨루엔과의 혼합물을 포함하는 용매 혼합물 중의 파록세틴 말레에이트 용액으로부터 결정화시키는 것에 의한 파록세틴 (1:1) 말레에이트 형태 A의 제조 방법.
  10. 톨루엔, 부타논, 아세톤, 디클로로메탄 또는 프로판-2-올, 또는 이들 용매 중 하나와 톨루엔과의 혼합물 중의 파록세틴 말레에이트 용액으로부터 결정화시키는 것에 의한 파록세틴 (1:1) 말레에이트 형태 B의 제조 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 용액을 원하는 다형체(多形體)의 시드 결정으로 시딩하는 방법.
  12. 제7항, 제8항, 제9항, 제10항 또는 제11항에 있어서, 파록세틴 말레에이트의 상기 용액, 오일 또는 용융물이 파록세틴 유리 염기 또는 이의 유기산 염을 말레산 또는 이의 암모늄염이나 아민염으로 처리함으로써 제조된 것인 방법.
  13. 파록세틴의 제조 공정의 마지막 단계로서 파록세틴 유리 염기 용액을 말레산으로 처리하고, 그 용액으로부터 파록세틴 (1:1) 말레에이트 형태 B를 결정화시키는 것인 파록세틴 (1:1) 말레에이트 형태 B의 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 파록세틴 유리 염기 또는 결과로 생성된 말레에이트가 톨루엔 또는 톨루엔 함유 용매 혼합물 중에 용해되어 있는 것인 방법.
  15. 본 발명의 염의 유효량 및(또는) 예방량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여 명세서에 기재된 질환을 치료 및(또는) 예방하는 방법.
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