JP2008247915A - 縮合インドール化合物を含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】SB207266またはその医薬上許容される塩を含む新規組成物、例えば錠剤またはカプセルの提供。
【解決手段】N−[(1−nブチル−4−ピペリジニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキサミド(SB207266)またはその医薬上許容される塩を、1つまたはそれ以上の医薬上許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物であって、少なくともいくつかのSB207266またはその塩が顆粒形態である医薬組成物。また、上記の顆粒に充填剤および/または結合剤が配合されて成形された錠剤の形態である医薬組成物。
【選択図】なし
【解決手段】N−[(1−nブチル−4−ピペリジニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキサミド(SB207266)またはその医薬上許容される塩を、1つまたはそれ以上の医薬上許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物であって、少なくともいくつかのSB207266またはその塩が顆粒形態である医薬組成物。また、上記の顆粒に充填剤および/または結合剤が配合されて成形された錠剤の形態である医薬組成物。
【選択図】なし
Description
本発明はSB207266またはその医薬上許容される塩を含む新規組成物、例えば錠剤またはカプセルに関する。
WO93/18036(スミスクライン・ビーチャム)には、その第17〜18頁の実施例3にN−[(1−nブチル−4−ピペリジニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキサミド(SB207266)およびその好ましい塩酸塩(SB207266−A)を含む、5−HT4アンタゴニストとして多数の縮合インドール化合物が開示されている。これらの化合物は、胃腸障害、心臓血管障害およびCNS障害、特に、過敏性腸症候群の治療または予防において使用するためのものであることが開示されている。また、WO93/18036には、第6〜7頁の一般的な記載において、「5−HTに関連する心房細動および他の心房不整脈を予防する特異的心臓5−HT4受容体アンタゴニストが発作の発生を減少させることも予想される」とある。5HT4受容体に関して他の5HT受容体よりも高選択的である化合物SB207266に関しては、米国特許第5,852,014号、EP0884319A2、L.M. Gasterら、J. Med. Chem., 1995, 38, 4760-4763 および Drugs of the Future, 1997, 22(12), 1325-1332 も参照のこと。SB207266の構造は以下のとおりである:
SB207266の改善された合成法に関しては、WO98/07728、W98/11067、WO00/03983;およびWO00/03984を参照のこと。
当該分野で開示されている遊離塩基形態または塩酸塩としてのSB207266の製造法がいくつか存在する。WO93/18036の第17〜18頁の実施例3には、方法1および2において遊離塩基形態のSB207266の製法が開示されている。また、方法2にはHCl塩に変換することおよびエタノール/60〜80ペトロールから再結晶して白色固体を得ることが開示されている。L. Gaster, Drugs of the Future, 1997, 22(12), 1325-1332には、SB207266遊離塩基をエタノール中で無水HClで処理することによるHCl塩形成を含む類似の方法が開示されている。WO98/07728には、第6頁第5行〜第7頁第20行に、遊離塩基を形成する3つの新規方法が開示されている。また、WO98/07728は、HCl塩(SB207266A)の2つの製造方法−第7頁第22行〜第8頁第9行で方法Aおよび第8頁10行〜第8頁第19行で方法Bを開示する。WO98/07728の第8頁第10〜19行にある、SB207266HCl塩の製造法Bは以下の通りである:「N−[(1−ブチル−4−ピペリジニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]−オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキサミド(SB207266)(100g、0.27mol)をエタノール(870ml)中に溶解し、得られた溶液を濾過して沈殿を除去した。エタノール中無水HCl(83ml、3.6M、0.30mol)を加え、生成物を溶液から沈殿させた。スラリーを加熱して固体を再溶解させ、ヘキサン(550ml)を加えた。室温に冷却後、混合物を0〜5℃に冷却し、その温度で約2時間撹拌した。固体を濾過により単離し、減圧下約40℃で乾燥して生成物、N−[(1−ブチル−4−ピペリジニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]−オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキサミド塩酸塩(102.8g)を94%の収率で得た」。
現在WO98/07728の8頁、10−19行に製造法Bとして、開示されている方法と類似または同じである、SB207266塩酸塩の特定の製造法では、その塩酸塩がエタノール、工業用変性アルコール(IMS、例えば約1%のメタノールを含有するエタノール)などに溶け、C5−C10炭化水素(例えばヘキサンおよび/またはヘプタン)および/またはC5−C10炭化水素(例えばヘキサンおよび/またはヘプタン)を含有する溶媒を添加することにより結晶化する点で、問題のあることが認識されている。
新たに認識された問題の第1の態様は、かかる方法がSB207266塩酸塩を非常に小さな粒度の粒子の形態で生産することである。例えば、下表は、結晶化工程においてヘキサンの代わりにヘプタンを用いること以外は、WO98/07728の第8頁の製造法Bと類似の方法を用いて製造されたSB−207266−Aのバッチからの粒度データを示している:
新たに認識された問題の第2の態様は、これらの方法により生産されたSB207266HCl塩は粘着性であり、流動性/流動特性が乏しいという知見である。
新たに認識された問題の第3の態様は、この粘性の薬物が医薬処方中で特定の濃度より上では、組成物の流動性を十分に乏しいものとすることであり、SB−207266HClを標準的なメチルセルロース、マンニトールおよびステアリン酸マグネシウム賦形剤と組み合わせた場合、その貧流動性のため、錠剤化が容易でなく、あるいは容易にカプセル化することができない。SB207266HCl塩(約5.0mg)、微結晶セルロース(30.0mg)、マンニトール(112.0mg)、ステアリン酸マグネシウム(3.0mg)を総重量=約150mgで含むヒト経口投与用のSB207266の組成物は錠剤にすることが可能である。しかしながら、高濃度のSB−207266HCl塩はこの処方型を用いて容易には錠剤化しない。
新たに認識された問題の第4の態様は、小さい粒度のSB−207266HCl塩は低嵩密度を有し、水の添加で密度が増加する。これは、一定容量のミキサーに多量の物質を加えることができず、大容量の装置を比較的小容量の薬剤に用いなければならない(プラントのより小さな処理能力)場合に製造プロセスの効率を悪くすることを意味する。
この度、いくらかまたは全てのこれらの問題が、少なくとも部分的に、SB207266HCl塩を元のSB207266HCl塩よりも大きい粒度を有する顆粒に、例えば湿式造粒法を用いることによって形成することにより、克服されるか、または軽減されることを見出した。これらの顆粒が、例えば錠剤化の目的のためにより良い流動特性を有することを見出した。また、充填剤、特に不溶性充填剤、例えばCaHPO4および/またはCa3(PO4)2を顆粒に配合することで、例えば、非常に溶解性のあるSB207266HCl塩の造粒溶媒中への溶解を最小限にすることが多く、溶媒の除去の後、顆粒の望ましくない融合を最小限にする、医薬上有利な特性を有する顆粒を形成するために役立ち得ることを見出した。これらの利点のいくつか、またはすべては、一般に、小粒度を有すると考えられる遊離塩基、例えば、(例えば、WO98/07728の6頁の19−23行の製造法Aおよび7頁の14−20行の製造法Cに記載されるように)ヘキサンをトルエン溶液に添加することによって結晶化させた場合に、濾過が非常に遅い遊離塩基についても得られると期待される。HCl塩以外の同様の塩にも有益であると考えられる。
したがって、本発明の第1の態様は、N−[(1−nブチル−4−ピペリジニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキサミド(SB207266)またはその医薬上許容される塩を1つまたはそれ以上の医薬上許容される担体と組み合わせて含み、少なくともいくつかのSB207266またはその塩が顆粒形態であり、組成物中にSB207266またはその塩が組成物の重量に基づいて少なくとも4重量%で存在する医薬組成物を提供する。
好ましくは、組成物は錠剤であるか、または本発明は該組成物を含有するカプセルであり得る。
好ましくは、SB207266またはその塩を含む顆粒は、例えば、重量(DM50)または容量(DV50)で、100ミクロン(マイクロメートル)以上、例えば100〜1000ミクロン、より好ましくは200ミクロン以上、例えば200〜1000または200〜500ミクロン、さらにより好ましくは250ミクロン以上、例えば250〜500ミクロンの「D50」または平均粒度により定義される粒度を有する。
好ましくは、SB207266またはその塩を含む顆粒は、例えば、重量(DM50)または容量(DV50)で、100ミクロン(マイクロメートル)以上、例えば100〜1000ミクロン、より好ましくは200ミクロン以上、例えば200〜1000または200〜500ミクロン、さらにより好ましくは250ミクロン以上、例えば250〜500ミクロンの「D50」または平均粒度により定義される粒度を有する。
好ましくは、SB207266またはその塩を含む顆粒は、例えば重量(DM10)または容量(DV10)で、10ミクロン(マイクロメートル)以上、例えば10〜1000ミクロン、より好ましくは50ミクロン以上、例えば50〜1000または50〜500ミクロン、さらにより好ましくは100ミクロン以上、例えば100〜500ミクロンの「D10」により定義される粒度を有する。
上記した中ないし大きな粒度の顆粒を含有する本発明の組成物は、一般に、それほど粘性でなく、流動性に優れ、かくして上記した処方の問題を惹起する可能性はあまりない。
上記した中ないし大きな粒度の顆粒を含有する本発明の組成物は、一般に、それほど粘性でなく、流動性に優れ、かくして上記した処方の問題を惹起する可能性はあまりない。
好ましくは、SB207266またはその塩の粒子(例えば、顆粒形成前および/または顆粒形成後;例えば顆粒中)は、例えば重量(DM50)または容量(DV50)で、80ミクロン(マイクロメートル)以下、より好ましくは50ミクロン以下、さらにより好ましくは20ミクロン以下、さらにより好ましくは10ミクロン以下、最も好ましくは8ミクロン以下の「D50」または平均粒度により定義される粒度を有する。好ましくは、50重量%または容量%のSB207266またはその塩の粒子(例えば、顆粒形成前および/または顆粒形成後;例えば顆粒中)が特定の粒度範囲の粒度を有する。
好ましくは、SB207266またはその塩の粒子(例えば、顆粒形成前および/または顆粒形成後;例えば顆粒中)は、例えば重量(DM10)または容量(DV10)で、20ミクロン(マイクロメートル)以下、より好ましくは10ミクロン以下、さらにより好ましくは5ミクロン以下、さらにより好ましくは2.5ミクロン以下、最も好ましくは2ミクロン以下の「D10」より定義される粒度を有する。好ましくは、10重量%または容量%のSB207266またはその塩の粒子(例えば、顆粒形成前および/または顆粒形成後;例えば顆粒中)が特定の粒度範囲の粒度を有する。
好ましくは、SB207266またはその塩の粒子(例えば、顆粒形成前および/または顆粒形成後;例えば顆粒中)は、例えば重量(DM90)または容量(DV90)で、100ミクロン(マイクロメートル)以下、より好ましくは50ミクロン以下、さらにより好ましくは20ミクロン以下の「D10」より定義される粒度を有する。好ましくは、90重量%または容量%のSB207266またはその塩の粒子(例えば、顆粒形成前および/または顆粒形成後;例えば顆粒中)が特定の粒度範囲の粒度を有する。
好ましくは、SB207266またはその塩の粒子(例えば、顆粒形成前および/または顆粒形成後;例えば顆粒中)は、例えば重量(DM10)または容量(DV10)で、20ミクロン(マイクロメートル)以下、より好ましくは10ミクロン以下、さらにより好ましくは5ミクロン以下、さらにより好ましくは2.5ミクロン以下、最も好ましくは2ミクロン以下の「D10」より定義される粒度を有する。好ましくは、10重量%または容量%のSB207266またはその塩の粒子(例えば、顆粒形成前および/または顆粒形成後;例えば顆粒中)が特定の粒度範囲の粒度を有する。
好ましくは、SB207266またはその塩の粒子(例えば、顆粒形成前および/または顆粒形成後;例えば顆粒中)は、例えば重量(DM90)または容量(DV90)で、100ミクロン(マイクロメートル)以下、より好ましくは50ミクロン以下、さらにより好ましくは20ミクロン以下の「D10」より定義される粒度を有する。好ましくは、90重量%または容量%のSB207266またはその塩の粒子(例えば、顆粒形成前および/または顆粒形成後;例えば顆粒中)が特定の粒度範囲の粒度を有する。
上記のように、かかる小さい粒度を有するSB207266または塩は上記問題を最も与えると考えられるものであり、本発明により最も利益を受けると考えられる。
一般的には、粒度(D50、D10、D90等)は、1つまたはそれ以上の篩(例えば、錠剤へのさらなるプロセシングの前の顆粒に関して、および/またはカプセルの内側の粉末を測定することに関して)で分けることにより測定できる。錠剤に関して、粒度は、例えば錠剤の断面(例えば、顕微鏡により光学的に、または別の手段により)直接測定でき、特定の粒子の直径は測定でき、容量によりまたは重量により粒度分布の推測を可能とする。
SB207266またはその塩は、組成物中に組成物の重量に基づいて少なくとも4重量%または、より好ましくは少なくとも6重量%または少なくとも8重量%にて存在する。好ましくは、SB207266またはその塩は、95重量%まで、より好ましくは70重量%まで、最も好ましくは50重量%で組成物中に存在する。例えば、組成物の重量の250mg毎に(例えば、250mgのコーティングされた、またはコーティングされていない錠剤重量毎に)約10〜100mg(例えば、10、20、25、40、50、75、80および100mg)のSB207266またはその塩(遊離塩基として、または対イオンを含む実際の重量として測定)が理想である。
一般的には、粒度(D50、D10、D90等)は、1つまたはそれ以上の篩(例えば、錠剤へのさらなるプロセシングの前の顆粒に関して、および/またはカプセルの内側の粉末を測定することに関して)で分けることにより測定できる。錠剤に関して、粒度は、例えば錠剤の断面(例えば、顕微鏡により光学的に、または別の手段により)直接測定でき、特定の粒子の直径は測定でき、容量によりまたは重量により粒度分布の推測を可能とする。
SB207266またはその塩は、組成物中に組成物の重量に基づいて少なくとも4重量%または、より好ましくは少なくとも6重量%または少なくとも8重量%にて存在する。好ましくは、SB207266またはその塩は、95重量%まで、より好ましくは70重量%まで、最も好ましくは50重量%で組成物中に存在する。例えば、組成物の重量の250mg毎に(例えば、250mgのコーティングされた、またはコーティングされていない錠剤重量毎に)約10〜100mg(例えば、10、20、25、40、50、75、80および100mg)のSB207266またはその塩(遊離塩基として、または対イオンを含む実際の重量として測定)が理想である。
好ましくは、N−[(1−nブチル−4−ピペリジニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキサミド(SB207266)またはその医薬上許容される塩は、SB207266の塩酸塩(SB207266−A)を含む。
好ましくは、また、SB207266またはその塩を含む顆粒は充填剤(希釈剤)も含む。造粒の前に、充填剤をSB207266またはその塩と混合することは、顆粒の形成を補助することも多い。純粋なSB207266またはその塩の造粒は困難である。
好ましくは、充填剤(希釈剤)は研磨剤である。これはSB207266またはその塩の粘着性を軽減するのに役立つ。
好ましくは、また、SB207266またはその塩を含む顆粒は充填剤(希釈剤)も含む。造粒の前に、充填剤をSB207266またはその塩と混合することは、顆粒の形成を補助することも多い。純粋なSB207266またはその塩の造粒は困難である。
好ましくは、充填剤(希釈剤)は研磨剤である。これはSB207266またはその塩の粘着性を軽減するのに役立つ。
好ましくは、充填剤(希釈剤)は、造粒溶媒、例えば水および/エタノールに不溶性、実質的に不溶性、極めてわずかに可溶性またはわずかに可溶性(より好ましくは、不溶性または実質的に不溶性)である。「実質的に不溶性」、「極めてわずかに可溶性」および/または「わずかに可溶性」なる用語は、英国薬局方、欧州薬局方および/または米国薬局方に定義されている。英国薬局方1999(第11頁)による「実質的に不溶性」なる用語は、少なくとも10リットルの溶媒が1グラムの充填剤を溶解させるために必要であること(例えば、周囲温度、例えば20℃または好ましくは25℃で)を意味している。英国薬局方による「極めてわずかに可溶性」なる用語は、少なくとも1リットルおよび10リットルまでの溶媒が1グラムの充填剤を溶解させるために必要であること(例えば25℃で)を意味する。英国薬局方による「わずかに可溶性」なる用語は、少なくとも100mlおよび1リットルまでの溶媒が1グラムの充填剤を溶解させるために必要であること(例えば、25℃で)を意味している。
実質的に不溶性、極めてわずかに可溶性またはわずかに可溶性(好ましくは、不溶性)である充填剤は、(湿式)造粒の間に、しばしば、造粒溶媒の除去後、望ましくない顆粒の融合を最小限とし/減少させ、および/または顆粒の質を改善する。
実質的に不溶性、極めてわずかに可溶性またはわずかに可溶性(好ましくは、不溶性)である充填剤は、(湿式)造粒の間に、しばしば、造粒溶媒の除去後、望ましくない顆粒の融合を最小限とし/減少させ、および/または顆粒の質を改善する。
好ましくは、充填剤は、造粒溶媒、例えば水および/またはエタノールに、不溶性、実質的に不溶性、極めてわずかに可溶性またはわずかに可溶性(好ましくは、不溶性)である医薬上許容される金属(例えば、カルシウムまたはマグネシウム)塩を含む。例えば、塩はリン酸塩、リン酸水素塩、炭酸塩または炭酸水素塩であり得る。該不溶性〜わずかに可溶性塩は、リン酸カルシウム、二塩基リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸マグネシウム等を含む。
好ましくは、充填剤は、二塩基リン酸カルシウム(すなわち、リン酸二カルシウム、CaHPO4)、より好ましくは二塩基リン酸カルシウム水和物、例えば二水和物(すなわち、CaHPO4・2H2O)を含む。また、無水二塩基リン酸カルシウムも使用できる。CaHPO4、例えば水和物または無水物は、研磨剤であり、SB207266またはその塩の粘着性を軽減するのに有用であり;水に不溶性であり、上記の造粒工程に役立つ。別法として、または付加的に、充填剤は、リン酸カルシウム、すなわち、三塩基リン酸カルシウム、Ca3(PO4)2を含むことができる。
好ましくは、充填剤は、二塩基リン酸カルシウム(すなわち、リン酸二カルシウム、CaHPO4)、より好ましくは二塩基リン酸カルシウム水和物、例えば二水和物(すなわち、CaHPO4・2H2O)を含む。また、無水二塩基リン酸カルシウムも使用できる。CaHPO4、例えば水和物または無水物は、研磨剤であり、SB207266またはその塩の粘着性を軽減するのに有用であり;水に不溶性であり、上記の造粒工程に役立つ。別法として、または付加的に、充填剤は、リン酸カルシウム、すなわち、三塩基リン酸カルシウム、Ca3(PO4)2を含むことができる。
充填剤は、好ましくは、顆粒のの95重量%までおよび/または組成物の70重量%まで存在する。好ましくは、充填剤は、組成物の15wt%以上または20wt%以上または30wt%以上で存在する。好ましくは、充填剤の組成物または顆粒中の薬剤に対する重量比は、少なくとも1:3、好ましくは少なくとも1:2.5または少なくとも1:2もしくは少なくとも2:3である。
好ましくは、組成物は、圧搾および/または造粒補助剤として作用する賦形剤、例えば微結晶セルロース(MCC)を、好ましくは組成物の少なくとも15wt%、より好ましくは15〜30wt%(例えば、約20wt%)で含む。MCCは、錠剤化する場合、塑性変形を補助するために作用する。圧搾および/または造粒補助剤は、顆粒の内部または外部に存在できる。
好ましくは、組成物は、圧搾および/または造粒補助剤として作用する賦形剤、例えば微結晶セルロース(MCC)を、好ましくは組成物の少なくとも15wt%、より好ましくは15〜30wt%(例えば、約20wt%)で含む。MCCは、錠剤化する場合、塑性変形を補助するために作用する。圧搾および/または造粒補助剤は、顆粒の内部または外部に存在できる。
好ましくは、組成物は結合剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)(例えば、低粘性HPMC、例えばPharmacoat 603)を含む。該結合剤は、好ましくは、顆粒に存在する。他の可能性ある結合剤はHPC、HEC、HMC、メチルセルロース、エチルセルロース等を含み得る。結合剤は、好ましくは、組成物の約2.5〜約10重量%(例えば、約5wt%)で存在できる。 好ましくは、組成物は、崩壊剤(例えば、錠剤崩壊剤)、例えばスターチグリコール酸ナトリウムを含む。該崩壊剤は、好ましくは、組成物の約2.5〜約10重量%(例えば、約5wt%)で存在できる。
好ましくは、組成物は、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムを含む。該滑沢剤は、好ましくは、組成物の約0.2〜約2重量%(例えば、約1wt%)で存在できる。
好ましくは、組成物は、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムを含む。該滑沢剤は、好ましくは、組成物の約0.2〜約2重量%(例えば、約1wt%)で存在できる。
本発明の第2の態様は、N−[(1−nブチル−4−ピペリジニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキサミド(SB207266)またはその医薬上許容される塩を、1つまたはそれ以上の医薬上許容される担体と組み合わせて含み、SB207266またはその塩が、組成物中に組成物の少なくとも4重量%で存在する医薬組成物の製造方法であって、少なくともいくつかのSB207266またはその塩を顆粒に形成することを含む方法を提供する。
好ましくは、また、該方法は、造粒する前に、いくらかまたは全てのSB207266またはその塩を充填剤および/または結合剤と混合することを含む。充填剤および/または結合剤は上記と同意義である。
好ましくは、顆粒を、例えば水および/またはエタノール、好ましくは水であるか、または含む造粒溶媒の存在下で形成する(すなわち、「湿式造粒」法を用いる)。溶媒は、SB207266またはその塩と充填剤および/または結合剤を混合した後に加えることができる。好ましくは、造粒できるの十分なだけの溶媒を用いる。
好ましくは、溶媒は顆粒の形成後に、例えば乾燥することにより除去される。
好ましくは、ついで、組成物/顆粒は、所望により、他の賦形剤(複数でも可)と混合し、打錠する。
好ましくは、顆粒を、例えば水および/またはエタノール、好ましくは水であるか、または含む造粒溶媒の存在下で形成する(すなわち、「湿式造粒」法を用いる)。溶媒は、SB207266またはその塩と充填剤および/または結合剤を混合した後に加えることができる。好ましくは、造粒できるの十分なだけの溶媒を用いる。
好ましくは、溶媒は顆粒の形成後に、例えば乾燥することにより除去される。
好ましくは、ついで、組成物/顆粒は、所望により、他の賦形剤(複数でも可)と混合し、打錠する。
SB207266またはその塩は、有利には、薬剤投与に関して用いられるいずれの経路、例えば非経口、経口、局所または吸入により投与できる。
組成物および/または錠剤および/またはカプセルの製造法は、混合、造粒および圧搾または望ましい調製物に適当な成分を溶解されることを含み得る。
組成物で用いられる賦形剤(複数でも可)/担体は、処方の他の成分と互換性があり、その受容者に有害でないという意味で「医薬上許容」されるべきである。
組成物で用いられる賦形剤(複数でも可)/担体は、処方の他の成分と互換性があり、その受容者に有害でないという意味で「医薬上許容」されるべきである。
使用される医薬上許容される担体は、例えば、固体または液体のいずれであってもよい。固体担体の例は、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などである。同様に、当該担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような当該技術分野によく知られている遅延物質を単独でまたはワックスと一緒に含むことができる。
広範囲に及ぶ種々の医薬剤形を使用することができる。かくして、固体担体を使用する場合、当該製剤は、錠剤化されるか、または、粉末またはペレット形態でハードゼラチンカプセル中に入れられるか、トローチ剤またはロゼンジ剤の形態であり得る。固体担体の量は、幅広く様々な値をとるが、好ましくは、約25mg〜約1gである。液体担体を使用する場合、当該製剤は、シロップ剤、乳剤、ソフトゼラチンカプセル剤、無菌注射用液剤、例えば、アンプル剤または非水性液体懸濁剤の剤形である。
広範囲に及ぶ種々の医薬剤形を使用することができる。かくして、固体担体を使用する場合、当該製剤は、錠剤化されるか、または、粉末またはペレット形態でハードゼラチンカプセル中に入れられるか、トローチ剤またはロゼンジ剤の形態であり得る。固体担体の量は、幅広く様々な値をとるが、好ましくは、約25mg〜約1gである。液体担体を使用する場合、当該製剤は、シロップ剤、乳剤、ソフトゼラチンカプセル剤、無菌注射用液剤、例えば、アンプル剤または非水性液体懸濁剤の剤形である。
ヒト経口投与のためのSB 207266についての2つの特に好ましい経口組成物は、以下のとおりである:
上記組成物の投与量は、容易に20mgまで増加することができる。この組成物は造粒工程の結果である。
これらおよび他の適当なSB207266の経口組成物は以下の実施例に記載されている。
これらおよび他の適当なSB207266の経口組成物は以下の実施例に記載されている。
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
本発明は、単なる例示であり、本発明の範囲を限定しようとするものではない以下の実施例により記載される。
本発明は、単なる例示であり、本発明の範囲を限定しようとするものではない以下の実施例により記載される。
実施例
SB207266−N−[(1−nブチル−4−ピペリジニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキサミドは、従来技術に記載の合成法、すなわち、WO98/07728、WO98/11067;WO00/03983;および/またはWO00/03984の1つまたはそれ以上に記載のような合成法を用いて製造できる。SB207266塩酸塩に関しては、特にWO98/07728の第8頁第10〜19行の製造Bおよび上述されているその従たる変形を参照のこと。
SB207266−N−[(1−nブチル−4−ピペリジニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキサミドは、従来技術に記載の合成法、すなわち、WO98/07728、WO98/11067;WO00/03983;および/またはWO00/03984の1つまたはそれ以上に記載のような合成法を用いて製造できる。SB207266塩酸塩に関しては、特にWO98/07728の第8頁第10〜19行の製造Bおよび上述されているその従たる変形を参照のこと。
実施例1、2、3、3A、4および5−SB207266医薬組成物
比較実施例1
ヒト経口投与用のSB207266に関する経口組成物は下記の通りである:
比較実施例1
ヒト経口投与用のSB207266に関する経口組成物は下記の通りである:
実施例2
本発明に従ったヒト経口投与用のSB207266に関する経口組成物は下記の通りである:
本発明に従ったヒト経口投与用のSB207266に関する経口組成物は下記の通りである:
実施例3
実施例2の錠剤は、SB207266の投与量を5mgから20、60、75、80または100mg(遊離塩基として測定)まで増加させることにより、および錠剤重量を250mgに維持する場合、リン酸二カルシウムの量を減少させることにより変化させることができる。組成物は遊離塩基または塩酸塩としてSB207266を用いることができる。
実施例2の錠剤は、SB207266の投与量を5mgから20、60、75、80または100mg(遊離塩基として測定)まで増加させることにより、および錠剤重量を250mgに維持する場合、リン酸二カルシウムの量を減少させることにより変化させることができる。組成物は遊離塩基または塩酸塩としてSB207266を用いることができる。
実施例3A
実施例2および3の組成物は、遊離塩基または塩酸塩のいずれとしてもSB207266を用いることができる。
実施例2および3の組成物は、遊離塩基または塩酸塩のいずれとしてもSB207266を用いることができる。
実施例4−10、25および40mg(純粋な遊離塩基として測定)の強度を有するSB−207266−A錠剤
10、25または40mg(遊離塩基として測定)の量のSB207266の塩酸塩(SB207266−A)を含む錠剤を下表の組成に従って製造した。
10、25または40mg(遊離塩基として測定)の量のSB207266の塩酸塩(SB207266−A)を含む錠剤を下表の組成に従って製造した。
実施例4のSB−207266−A錠剤は、プラスチックの対小児安全なインダクションシールキャップを有する高密度ポリエチレン(HDPE)ボトルにパックされる。
処方は、不溶性の主要な賦形剤、二塩基リン酸カルシウム二水和物(またはリン酸二カルシウム)を用いる湿式造粒法を用いた。二塩基リン酸カルシウム二水和物は、造粒溶媒を分散させるため、および全体の圧縮率を補助するために加える微結晶セルロースと共に主な希釈剤である。添加される結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、造粒は従来の混合造粒装置で行う。顆粒混合物を乾燥し、スクリーンし、崩壊剤としてのスターチグリコール酸ナトリウムおよび滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムと混合して圧搾混合物を形成する。錠剤は適当な回転式錠剤圧縮で生産され、楕円形態または円形態のいずれであってもよい。
処方は、不溶性の主要な賦形剤、二塩基リン酸カルシウム二水和物(またはリン酸二カルシウム)を用いる湿式造粒法を用いた。二塩基リン酸カルシウム二水和物は、造粒溶媒を分散させるため、および全体の圧縮率を補助するために加える微結晶セルロースと共に主な希釈剤である。添加される結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、造粒は従来の混合造粒装置で行う。顆粒混合物を乾燥し、スクリーンし、崩壊剤としてのスターチグリコール酸ナトリウムおよび滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムと混合して圧搾混合物を形成する。錠剤は適当な回転式錠剤圧縮で生産され、楕円形態または円形態のいずれであってもよい。
実施例4−詳細な製造法、製造過程の制御および組み立て工程
SB−207266−A、微結晶セルロース、二塩基リン酸カルシウム二水和物およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを一緒に混合する。高剪断混合造粒装置中で混合する間、精製水を混合物粉末に加える。顆粒を流動層乾燥器で乾燥し、ついで混合器に移し、これらをスターチグリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合する。潤滑した混合物を回転式錠剤圧縮器を用いて錠剤核に圧搾する。錠剤核をオパドライ・ホワイト YS−1−7003の水性分散液を用いてフィルムコートする。
SB−207266−A、微結晶セルロース、二塩基リン酸カルシウム二水和物およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを一緒に混合する。高剪断混合造粒装置中で混合する間、精製水を混合物粉末に加える。顆粒を流動層乾燥器で乾燥し、ついで混合器に移し、これらをスターチグリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合する。潤滑した混合物を回転式錠剤圧縮器を用いて錠剤核に圧搾する。錠剤核をオパドライ・ホワイト YS−1−7003の水性分散液を用いてフィルムコートする。
操作
1.0 造粒
1.1 SB−207266、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび二塩基リン酸カルシウム二水和物を適当な高剪断混合造粒装置で混合する。
1.2 精製水を添加し、造粒を行う。
1.3 流動床乾燥器で顆粒を乾燥する。
1.4 乾燥した顆粒をステンレス鋼スクリーンに適当なミルを用いて通す。
1.5 顆粒の収量を測定する。
2.0 圧搾混合物の製造
2.1 スターチグリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムの適当な量を乾燥した顆粒と一緒に混合する。
2.2 圧搾混合物の収量を測定する。
3.0 錠剤圧搾
3.1 適当な打錠装置に圧搾混合物を移す。
3.2 錠剤を圧搾する。
3.3 圧搾した錠剤の収量を測定する。
4.0 フィルムコーティング
4.1 適当なコーティング器に錠剤核を移す。
4.2 核を回転させ、オパドライの水性分散液を吹き付ける。
4.3 放出試験試料をバッチから無作為に取り出し、適当に標識する。
5.0 ボトル充填
5.1 HDPEボトルを適当な充填数に充填し、インダクションシールし、適当な自動装置で対小児安全なキャップを取りつける。
1.0 造粒
1.1 SB−207266、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび二塩基リン酸カルシウム二水和物を適当な高剪断混合造粒装置で混合する。
1.2 精製水を添加し、造粒を行う。
1.3 流動床乾燥器で顆粒を乾燥する。
1.4 乾燥した顆粒をステンレス鋼スクリーンに適当なミルを用いて通す。
1.5 顆粒の収量を測定する。
2.0 圧搾混合物の製造
2.1 スターチグリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムの適当な量を乾燥した顆粒と一緒に混合する。
2.2 圧搾混合物の収量を測定する。
3.0 錠剤圧搾
3.1 適当な打錠装置に圧搾混合物を移す。
3.2 錠剤を圧搾する。
3.3 圧搾した錠剤の収量を測定する。
4.0 フィルムコーティング
4.1 適当なコーティング器に錠剤核を移す。
4.2 核を回転させ、オパドライの水性分散液を吹き付ける。
4.3 放出試験試料をバッチから無作為に取り出し、適当に標識する。
5.0 ボトル充填
5.1 HDPEボトルを適当な充填数に充填し、インダクションシールし、適当な自動装置で対小児安全なキャップを取りつける。
実施例5
実施例4の修飾において、20mg、50mg、75mg、80mgおよび100mgのSB−207266(塩酸塩として、ただし投与量は遊離塩基として測定)を含む処方は錠剤製造に用いることができる。これらの処方は(a)256.25mgの総コート錠剤重量、(b)250mgの総コート前錠剤重量および(c)実施例7の組成物の他の賦形剤の量を保持するが、SB207266の量が変化する場合に用いられる二塩基リン酸カルシウム二水和物の量は調節する。これらの錠剤は円形または楕円形であり得る。
実施例4の修飾において、20mg、50mg、75mg、80mgおよび100mgのSB−207266(塩酸塩として、ただし投与量は遊離塩基として測定)を含む処方は錠剤製造に用いることができる。これらの処方は(a)256.25mgの総コート錠剤重量、(b)250mgの総コート前錠剤重量および(c)実施例7の組成物の他の賦形剤の量を保持するが、SB207266の量が変化する場合に用いられる二塩基リン酸カルシウム二水和物の量は調節する。これらの錠剤は円形または楕円形であり得る。
Claims (74)
- N−[(1−nブチル−4−ピペリジニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキサミド(SB207266)またはその医薬上許容される塩を、1つまたはそれ以上の医薬上許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物であって、SB207266またはその塩の少なくともいくらかが顆粒形態であり、SB207266またはその塩が組成物中に組成物の重量の少なくとも4重量%にて存在し、
医薬組成物が、少なくともいくらかのSB207266またはその塩を、造粒溶媒の存在下で顆粒に形成する(すなわち、「湿式造粒」法を用いる)ことを含む方法により調製され、
組成物が、造粒を補助する作用を有する賦形剤を含み、造粒補助剤が、顆粒の内部に存在し、少なくとも組成物の15重量%で存在する、医薬組成物。 - SB207266またはその塩を含む顆粒が、重量(DM50)または容量(DV50)で、100ミクロン(マイクロメートル)以上の、「D50」により定義される粒度を有する、請求項1記載の組成物。
- SB207266またはその塩を含む顆粒が、重量(DM50)または容量(DV50)で、100〜1000ミクロンの、「D50」により定義される粒度を有する、請求項1記載の組成物。
- SB207266またはその塩を含む顆粒が、重量(DM10)または容量(DV10)で、10ミクロン(マイクロメートル)以上の、「D10」により定義される粒度を有する、上記請求項いずれか1項記載の組成物。
- SB207266またはその塩を含む顆粒が、重量(DM10)または容量(DV10)で、10〜1000ミクロンの、「D10」により定義される粒度を有する、請求項1〜3いずれか1項記載の組成物。
- SB207266またはその塩を含む顆粒が、重量(DM10)または容量(DV10)で、50〜500ミクロンの、「D10」により定義される粒度を有する、請求項1〜3いずれか1項記載の組成物。
- SB207266またはその塩の粒子が、重量(DM50)または容量(DV50)で、80ミクロン(マイクロメートル)以下の、「D50」により定義される粒度を有する、上記請求項いずれか1項記載の組成物。
- SB207266またはその塩の粒子が、重量(DM50)または容量(DV50)で、50ミクロン(マイクロメートル)以下の、「D50」により定義される粒度を有する、請求項1〜6いずれか1項記載の組成物。
- SB207266またはその塩の粒子が、重量(DM10)または容量(DV10)で、10ミクロン(マイクロメートル)以下の、「D10」により定義される粒度を有する、上記請求項いずれか1項記載の組成物。
- SB207266またはその塩の粒子が、DV90(容量)またはDM90のいずれかとしての、100ミクロン(マイクロメートル)以下の、「D90」により定義される粒度を有する、上記請求項いずれか1項記載の組成物。
- 顆粒中のSB207266またはその塩の粒子が、請求項7〜10いずれか1項において定義される粒度を有する上記請求項いずれか1項記載の組成物。
- SB207266またはその塩がSB207266の塩酸塩を含む上記請求項いずれか1項記載の組成物。
- SB207266またはその塩がSB207266の塩酸塩である上記請求項いずれか1項記載の組成物。
- SB207266の塩酸塩が、その塩酸塩をエタノールまたは工業用変性アルコールに溶かし、C5−C10炭化水素および/またはC5−C10炭化水素を含有する溶媒を添加することにより結晶化させる方法により製造することができる形態である請求項12または13記載の組成物。
- SB207266の塩酸塩が、その塩酸塩をエタノールまたは工業用変性アルコールに溶かし、C5−C10炭化水素および/またはC5−C10炭化水素を含有する溶媒を添加することにより結晶化させる方法により製造される請求項12または13記載の組成物。
- C5−C10炭化水素および/またはC5−C10炭化水素を含有する溶媒が、ヘキサンおよび/またはヘプタンおよび/またはヘキサンおよび/またはヘプタンを含有する溶媒である請求項14または15記載の組成物。
- SB207266またはその塩が顆粒形態である上記請求項いずれか1項記載の組成物。
- SB207266またはその塩が、組成物中に組成物の重量の少なくとも6重量%で存在する上記請求項いずれか1項記載の組成物。
- SB207266またはその塩が、組成物中に組成物の重量の少なくとも8重量%で存在する上記請求項いずれか1項記載の組成物。
- SB207266またはその塩が、組成物中に95重量%まで存在する上記請求項いずれか1項記載の組成物。
- SB207266またはその塩が、組成物中に70重量%まで存在する請求項20記載の組成物。
- SB207266またはその塩が、組成物中に50重量%まで存在する請求項21記載の組成物。
- SB207266またはその塩を含有する顆粒が、充填剤(希釈剤)を含有する、前記請求項いずれか1項記載の組成物。
- 充填剤(希釈剤)が研磨剤である請求項23記載の組成物。
- 充填剤(希釈剤)が、水および/またはエタノールである造粒溶媒に水に不溶性、実質的に不溶性、極めてわずかに可溶性またはわずかに可溶性である、請求項23または24記載の組成物。
- 充填剤が、水および/またはエタノールである造粒溶媒に不溶性または実質的に不溶性である請求項25記載の組成物。
- 充填剤が、造粒溶媒に不溶性、実質的に不溶性、極めてわずかに可溶性またはわずかに可溶性であり医薬上許容される金属塩を含み、該造粒溶媒が水および/またはエタノールである、請求項23〜26いずれか1項記載の組成物。
- 塩が、リン酸、リン酸水素、炭酸または炭酸水素塩である、請求項27記載の組成物。
- 充填剤が、顆粒の95重量%未満存在する、請求項23〜28いずれか1項記載の組成物。
- 充填剤が、組成物の70重量%未満存在する、請求項23〜29いずれか1項記載の組成物。
- 充填剤が、組成物の15重量%以上存在する、請求項23〜30いずれか1項記載の組成物。
- 充填剤が、組成物の20重量%以上存在する、請求項23〜31いずれか1項記載の組成物。
- 組成物中または顆粒中の充填剤と薬剤(SB207266またはその塩)の重量比が少なくとも1:3である請求項23〜32いずれか1項記載の組成物。
- 顆粒中の充填剤と薬剤(SB207266またはその塩)の重量比が少なくとも1:3である請求項23〜32いずれか1項記載の組成物。
- 顆粒中の充填剤と薬剤(SB207266またはその塩)の重量比が少なくとも1:2である請求項23〜32いずれか1項記載の組成物。
- 顆粒中の充填剤と薬剤(SB207266またはその塩)の重量比が少なくとも2:3である請求項23〜32いずれか1項記載の組成物。
- 造粒補助剤が、圧搾および造粒補助剤として作用する賦形剤である、上記請求項いずれか1項記載の組成物。
- 造粒補助剤が微結晶セルロースである、上記請求項いずれか1項記載の組成物。
- 造粒補助剤が組成物の15〜30重量%で存在する、上記請求項いずれか1項記載の組成物。
- 造粒補助剤が組成物の20〜30重量%で存在する、請求項39記載の組成物。
- 造粒補助剤が組成物の20重量%で存在する、請求項40記載の組成物。
- 結合剤を含む上記請求項いずれか1項記載の組成物。
- 結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシメチルセルロース(HMC)、メチルセルロースまたはエチルセルロースである請求項42記載の組成物。
- 結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である請求項42記載の組成物。
- 結合剤が低粘性ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である請求項44記載の組成物。
- 結合剤が組成物の2.5〜10重量%で存在する請求項42、43、44または45記載の組成物。
- 結合剤が組成物の2.5〜5重量%で存在する請求項46記載の組成物。
- 崩壊剤を含む上記請求項いずれか1項記載の組成物。
- 崩壊剤がスターチグリコール酸ナトリウムである請求項48記載の組成物。
- 崩壊剤が組成物の2.5〜10重量%で存在する請求項48または49記載の組成物。
- 滑沢剤を含む上記請求項いずれか1項記載の組成物。
- 滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである請求項51記載の組成物。
- 滑沢剤が組成物の0.2〜2重量%で存在する請求項51または52記載の組成物。
- 錠剤である上記請求項いずれか1項記載の組成物。
- 造粒溶媒が、水および/またはエタノールであるか、それを含む、上記請求項いずれか1項記載の組成物。
- 造粒溶媒が、水であるか、これを含む、請求項55記載の組成物。
- 請求項1〜53いずれか1項記載の組成物を含有するカプセル。
- N−[(1−nブチル−4−ピペリジニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキサミド(SB207266)またはその医薬上許容される塩を、1つまたはそれ以上の医薬上許容される担体と組み合わせて含み、
SB207266またはその塩が組成物中に組成物の重量の少なくとも4重量%で存在し、
造粒を補助する作用を有する賦形剤を含み、造粒補助剤が、顆粒の内部に存在し、少なくとも組成物の15重量%で存在する医薬組成物の製造方法であって、
SB207266またはその塩の少なくともいくらを造粒溶媒の存在下で顆粒に形成すること(すなわち、「湿式造粒」法を用いる)を含む方法。 - SB207266またはその塩を含有する我流が、造粒溶媒に、不溶性、実質的に不溶性、極わずかに可溶性またはわずかに可溶性である請求項58記載の方法。
- 造粒溶媒が、水および/またはエタノールであるか、それを含む、請求項58または59記載の方法。
- 造粒溶媒が、水であるか、これを含む、請求項60記載の方法。
- SB207266またはその塩と充填剤および/または結合剤とを混合した後に造粒溶媒を添加する請求項58、59、60または61いずれか1項記載の方法。
- 造粒を行うのにちょうど十分な量の溶媒を用いる、請求項58、59、60、61または62いずれか1項記載の方法。
- 溶媒を顆粒の形成後に乾燥することにより除去する請求項58〜63いずれか1項記載の方法。
- ついで、顆粒を他の賦形剤(複数でも可)と混合し、錠剤に圧搾する、請求項64記載の方法。
- 造粒前に、いくらかまたはすべてのSB207266またはその塩を充填剤(希釈剤)と混合することを含む請求項58〜65いずれか1項記載の方法。
- 充填剤(希釈剤)が請求項24〜36いずれか1項記載に記載のものである請求項66記載の方法。
- 造粒前に、いくらかまたはすべてのSB207266またはその塩を結合剤と混合することを含む請求項58〜67いずれか1項記載の方法。
- 結合剤が請求項43〜47いずれか1項記載に記載のものである請求項68記載の方法。
- 造粒補助剤が、圧搾および造粒補助剤として作用する賦形剤である、請求項58〜69いずれか1項記載の方法。
- 造粒補助剤が、微結晶セルロースである、請求項70記載の方法。
- 造粒補助剤が、請求項39〜41いずれか1項記載に記載のものである請求項70または71記載の方法。
- 組成物が、請求項2〜22および/または請求項48〜54のいずれか1項に記載のものである請求項58〜72いずれか1項記載の方法。
- 請求項59〜73に記載の方法により製造される、請求項1〜54いずれか1項記載の医薬組成物。
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