CN111212641A - 阿普斯特的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种无崩解剂的药物组合物，其包含阿普斯特或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。具体地，本发明涉及包含阿普斯特或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂的无崩解剂的即释剂型。本发明还涉及该组合物的制备方法及其在银屑病性关节炎和银屑病中的用途。

Description

阿普斯特的药物组合物
技术领域
本发明涉及无崩解剂的稳定药物组合物，其包含阿普斯特(apremilast)或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明还涉及制备无崩解剂的稳定药物组合物的方法，所述药物组合物包含阿普斯特或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
此外，本发明涉及包含阿普斯特或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂的无崩解剂的稳定药物组合物及其在银屑病性关节炎和银屑病中的用途。
背景技术
阿普斯特是对环腺苷酸(cAMP)特异性的磷酸二酯酶4(PDE4)的口服小分子抑制剂，并且其适用于治疗银屑病性关节炎和银屑病。
阿普斯特的IUPAC名称为N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1H-异吲哚-4-基]乙酰胺。它的经验式为C22H24N2O7S，且分子量为460.5。化学结构如下所示：
Figure BDA0002445054050000011
阿普斯特目前可在美国市场获得商标名称为
Figure BDA0002445054050000012
的口服用的片剂，剂量分别为10mg、20mg和30mg。
新基(Celgene)公司的US6020358大体上公开了阿普斯特。
新基公司的US7893101公开了阿普斯特的固体形式。
德国通益公司(Ratiopharm Gmbh)的US20150306226公开了一种即释型组合物，其包含阿普斯特的熔融物以及药学上可接受的赋形剂。
杭州新博思生物医药有限公司的CN104546831公开了包含阿普斯特和环糊精或环糊精衍生物的药物组合物。
德国通益公司的WO2017076987公开了阿普斯特的固溶液或固体分散体。
新基公司的US9468605公开了即释型口服剂型，其包含约10-30％重量的阿普斯特，约40-50％重量的乳糖，约20-30％重量的纤维素，约1-5％重量的羧甲基纤维素，约1-5％重量的气相二氧化硅，约0.1-2％重量的硬脂酸镁和约1-5％重量的包衣。
新基公司的US20130164376公开了一种片剂，该片剂包含：核组合物，所述核组合物包含按总核组合物的重量计约10％的量的阿普斯特；按所述总核组合物的重量计约60％的量的乳糖；按所述总核组合物的重量计约26.25％的量的微晶纤维素；按所述总核组合物的重量计约3％的量的交联羧甲基纤维素；按所述总核组合物的重量计约0.75％的量的硬脂酸镁，片剂核用包衣组合物包衣。
崩解剂是片剂制剂中使用的赋形剂之一，然而崩解剂的使用具有一些缺点，例如但不限于：1)崩解剂的吸湿性，必须通过大气湿度保护更高百分比的崩解剂的使用，因为它可能导致片剂软化；2)在片剂的制造中用于直接压制时，需要高浓度的崩解剂；3)较差的压制性，等。
因此，本发明的目的是克服在压片操作期间上述缺陷所导致的加工和制造问题。
因此，存在设计更稳定、可再现、成本有效和易于扩大生产以及生物等效的包含阿普斯特的组合物的需求。
据此，本发明的发明人开发了阿普斯特的无崩解剂的稳定组合物，并且出人意料地发现其与市售的
Figure BDA0002445054050000021
组合物生物等效。本发明还提供了一种简单、经济和工业可行的制备阿普斯特药物组合物的方法。
本发明的目的
本发明的主要目的是提供一种无崩解剂的稳定药物组合物，其包含阿普斯特或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个目的是提供无崩解剂的稳定即释剂型，其包含阿普斯特或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个目的是提供制备包含阿普斯特或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂的无崩解剂的稳定药物组合物的方法。
本发明的另一个目的是提供包含阿普斯特或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂的无崩解剂的稳定药物组合物用于治疗银屑病性关节炎和银屑病的用途。
发明内容
本发明涉及无崩解剂的稳定固体口服组合物，其包含阿普斯特与一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一个方面，本发明特别涉及无崩解剂的稳定即释型固体片剂组合物，其包含阿普斯特或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
另一方面，本发明提供制备包含阿普斯特或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的无崩解剂的稳定组合物的方法。
在又一方面，本发明提供一种通过直接压制制备无崩解剂的稳定药物组合物的方法，其包括以下步骤：
i)将阿普斯特或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂过筛；
ii)将步骤(i)中获得的混合物共混；
iii)向步骤(ii)的共混混合物中添加润滑剂，然后共混以形成润滑共混物；
iv)将步骤(iii)的材料配制成合适的剂型；以及
iv)可选地包衣。
在另一方面，本发明的阿普斯特的无崩解剂的药物组合物在40℃±2℃和75％±5％相对湿度下储存至少六个月或达到使用该组合物所需的程度时是稳定的。
在另一方面，本发明涉及包含阿普斯特或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的赋形剂的无崩解剂的稳定药物组合物用于治疗银屑病性关节炎和银屑病的用途。
附图说明
在此结合附图对实施例进行详细描述，以清楚地说明本发明所要求保护的主题的特征和优点，这些附图纯粹是通过实施例给出的，其中：
图1：在本文中称为“参考”的
Figure BDA0002445054050000041
片剂与在本文中称为“测试”阿普斯特10mg片剂(根据实施例1得到的组合物)在0.15％SLS的25mM磷酸钠缓冲液中，pH-6.8，RPM(每分钟转速)-60，Vol(体积)-900mL，37℃±0.5的条件下的溶出曲线的对比图。
图2：在本文中称为“参考”的
Figure BDA0002445054050000042
片剂与在本文中称为“测试”阿普斯特20mg片剂(根据实施例1得到的组合物)在0.15％SLS的25mM磷酸钠缓冲液中，pH-6.8，RPM-60，Vol-900mL，37℃±0.5的条件下的溶出曲线的对比图。
图3：在本文中称为“参考”的
Figure BDA0002445054050000043
片剂与在本文中称为“测试”阿普斯特30mg片剂(根据实施例1得到的组合物)在0.15％SLS的25mM磷酸钠缓冲液中，pH-6.8，RPM-60，Vol-900mL，37℃±0.5的条件下的溶出曲线的对比图。
以下将通过对优选实施例的详细描述，进一步明晰本发明主题的各种目的、特征、方面和优点。
具体实施方式
现在将结合某些优选的和可选的实施例详细描述本发明，从而可以更全面地理解和领会本发明的各个方面。
本文所用的术语“阿普斯特”是指阿普斯特游离碱或其任何药学上可接受的盐或衍生物的形式，包括立体异构体、前药、溶剂合物、水合物、包合物、代谢物或固体形式，优选阿普斯特为N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1H-异吲哚-4-基]乙酰胺。
优选使用纯对映异构体形式的阿普斯特，更优选使用B多晶型形式的阿普斯特。
术语“纯立体异构”意指化合物的一种立体异构体且基本上不含所述化合物的其它立体异构体的组合物。
术语“纯对映异构体”意指具有一个手性中心的化合物的纯立体异构体的组合物。
如本文可互换使用的术语“组合物”或“药物组合物”或“剂型”包括用于口服施用的固体剂型，例如但不限于颗粒、球丸、微球丸、球剂、核、包衣核、丸剂、压片、微型片剂、分层片剂、珠粒、微粒、胶囊等。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指可用于制备通常安全和无毒的药物组合物的物质。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”包括但不限于阿普斯特的酸性或碱性部分的盐。
术语“赋形剂”是指药理学上无活性的化合物，例如包含在药物产品中的稀释剂、润滑剂、助流剂、粘合剂。用于制备药物组合物的赋形剂通常是安全的、无毒的并且对于人类使用是可接受的。当提及赋形剂包括一种赋形剂和多种赋形剂。
术语“片剂”包括所有形状和大小的压制药物剂型，无论是包衣的还是未包衣的。
本文所用的术语“粘合剂”是指帮助活性成分和其它赋形剂在片剂中结合在一起的物质。粘合剂确保可形成具有期望和所需机械强度的片剂和颗粒剂。
本文所用的术语“无崩解剂的稳定药物组合物”是指不含任何崩解剂的阿普斯特的药物组合物。
如本文所用，术语“稳定且可重复的”意指组合物在根据ICH稳定性指导原则(ICHstability guidelines)的稳定性条件下储存时是稳定的，并且在产品的保质期期间是稳定的。本文所述的方法反复生产稳定且生物等效的制剂。
如本文所用，术语“稳定的”是指化学稳定性，其中在加速稳定条件下于40℃±2℃和75％±5％相对湿度下储存至少六个月或达到使用该组合物所必需的程度时形成不超过1.5％w/w的总的相关物质。
本文所用的术语“生物等效”是指与在相同剂量下含有相同活性剂的另一制剂具有相同药理学效力和生物利用度的制剂。如果含有相同活性成分的两种产品或制剂的吸收速率和吸收程度即生物利用度相同，则它们是生物等效的。
如本文所用的术语“参考”是指由FDA鉴定为药物产品的药品，申请人基于该药物产品寻求获得简明新药申请(ANDA)的批准。
如本文所用的术语“ASTM”是指美国材料试验协会。
如本文所用的术语“RH”是指相对湿度。
如本文所用的术语“LOD”是指干燥带来的损失。
这里使用的术语“BRT”意味着低于报告阈值。
如本文所用的术语“BQL”意指低于定量限制。
如在此使用的术语‘相似性因子’或‘f2’是指以比较两种不同产品的溶出曲线的一种方式。该模型独立的数学方法比较了两种产品：测试和参考或两种强度的溶出曲线。推荐在相同的测试条件下进行测试。两种曲线的溶出时间点应该相同。50或更大(50-100)的f2值确保两条曲线的完整性或等同性，并因此确保两种产品的体外性能。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了无崩解剂的稳定药物组合物，其包含阿普斯特或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明的发明人惊奇地发现，包含阿普斯特的无崩解剂的稳定药物组合物产生稳定的、可再现的和生物等效的产物。
在一个实施方案中，本发明可以配制成固体剂型的形式，所述固体剂型选自但不限于颗粒、球丸、微球丸、球体、核、包衣核、丸剂、压片、微型片剂、分层片剂、珠粒、颗粒、胶囊等。
在一个优选的实施方案中，本发明可以配制成即释型片剂。
在一个实施方案中，口服剂型包含一种或多种以下赋形剂，例如但不限于粘合剂、助流剂、润滑剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂、防腐剂、调味剂、增塑剂和着色剂或其任何组合。
稀释剂或填充剂包括但不限于微晶纤维素、微细纤维素、粉状纤维素、乳糖、喷雾干燥的乳糖、乳糖一水合物、磷酸氢钙、磷酸三钙、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、碳酸镁、氧化镁、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、高岭土、麦芽糖糊精、甘露糖醇、蔗糖、甲基糊精和山梨糖醇或其任何组合。
在本发明的优选实施方案中，使用的稀释剂是乳糖一水合物或其任何组合。
基于组合物的总重量，本发明的组合物优选包含按重量计约10％至约90％的一种或多种稀释剂。
粘合剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮，PVP)；聚乙二醇(PEG)；交联聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚甲基丙烯酸酯；淀粉和改性淀粉，预胶化淀粉，纤维素衍生物，包括羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；蔗糖；海藻酸或海藻酸钠；卡波姆；棉籽油；糊精；右旋糖；瓜耳胶；I型氢化植物油；硅酸铝镁；麦芽糊精；麦芽糖；聚右旋糖；聚环氧乙烷硬脂酸和玉米蛋白或其组合。
基于组合物的总重量，一种或多种粘合剂的用量优选为约1％重量至约15％重量。
优选的粘合剂是预胶化淀粉或其各种市售等级。
润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸蔗糖酯、硬脂酸、滑石、富马酸、棕榈酸、硬脂酰富马酸钠、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇或其组合。
润滑剂优选以基于组合物总重量的约0.5％重量至约2.0％重量的量使用。
优选的润滑剂是硬脂酸镁或其任意组合。
在本发明的一个实施方案中，根据本发明使用的药学上可接受的赋形剂可以仅颗粒内使用、仅颗粒外使用或两者。
在一个优选的实施方案中，本申请的片剂可选地用提供美学吸引力的薄膜包衣进行包衣。薄膜包衣还提供防潮、掩味等。
适用于本申请的薄膜包衣材料包括但不限于聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。优选使用例如
Figure BDA0002445054050000071
的包衣剂进行包衣。优选的
Figure BDA0002445054050000072
是OpadryII绿、Opadry II白和Opadry II黄。OpadryII含有聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、红色氧化铁、黄色氧化铁、黑色氧化铁、FD&C蓝#2/靛蓝胭脂红铝色淀。
在又一个实施方案中，当经受40±2℃/75％±5％RH的加速稳定性条件时，本发明提供了稳定的盐酸盐组合物。
在本发明的一个实施方案中，本文所述的药物组合物可以通过药物技术领域的普通技术人员已知的方法制备，例如直接压制、湿法制粒、干法制粒或熔融制粒。
在一个优选的实施方案中，本发明的无崩解剂的稳定药物组合物是通过直接压片技术制备的。在一个实施方案中，本发明包括使用某种包装材料来储存活性物质或药物制剂，例如但不限于HDPE、低密度聚乙烯(LDPE)和/或聚丙烯和/或玻璃的容器和盖，以及由聚氯乙烯和聚偏二氯乙烯等的树脂组成的泡罩。
在一个实施方案中，本发明提供用于制备无崩解剂的稳定药物组合物的方法，所述药物组合物包含阿普斯特或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述方法包括以下步骤：
i)将阿普斯特或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂过筛；
ii)将步骤(i)中获得的混合物共混；
iii)向步骤(ii)的共混混合物中添加润滑剂，然后共混以形成润滑共混物；
iv)将步骤(iii)的材料配制成合适的剂型；以及
v)可选地对步骤(iii)中获得的剂型进行包衣。
在一个实施方案中，本发明提供了制备根据前述权利要求中任一项的包含阿普斯特或其药学上可接受的盐的无崩解剂的稳定药物组合物的方法，其包括以下步骤：
i)将阿普斯特、一种或多种稀释剂、一种或多种粘合剂通过#30ASTM筛进行过筛；
ii)在合适的共混器中共混步骤(i)的混合物；
iii)预润滑步骤(ii)的共混物；
iv)将润滑剂通过#60ASTM筛过筛，并加入到步骤(iii)中并共混以形成润滑共混物；
v)压制步骤(iv)的润滑共混物；以及
vi)任选对压制的片剂进行包衣。
在一个实施方案中，本发明的无崩解剂的药物组合物包含约10mg至约30mg的阿普斯特。
在另一个实施方案中，本发明的阿普斯特的无崩解剂的稳定药物组合物在40℃±2℃和75％±5％相对湿度下储存至少六个月或储存至使用该组合物所需的程度时是稳定的。
在另一个实施方案中，本发明的阿普斯特的无崩解剂的稳定药物组合物可用于治疗有需要的患者的银屑病性关节炎和银屑病。
实施例
将通过以下说明性实例更详细地描述本发明。然而，应该理解，本发明或本文下面提供的实施例不限于这些实施例中描述的具体细节、组分、条件，并且本发明的范围不限于此。
实施例1：
包含10mg、20mg和30mg阿普斯特的组合物以及由其制备的片剂剂型：
Figure BDA0002445054050000091
制作工序：
1.根据单位配方分配所有成分；
2.将阿普斯特和乳糖一水合物按1:2的比例通过#30ASTM筛进行共过筛；
3.将步骤(2)的混合物和预胶化淀粉共转移通过#30ASTM筛；
4.将步骤(3)材料和剩余量乳糖一水合物的混合物通过#30ASTM筛共过筛；
5.将步骤(4)的材料装入共混机中并进行预润滑
6.将硬脂酸镁通过#60ASTM筛并加入到步骤(5)中，进行润滑以获得润滑共混物；
7.使用合适的冲头和模具将步骤(6)的润滑共混物压制成片剂以获得核片剂。
8.薄膜包衣：制备15％w/w分散体
在涡旋下将OpadryII缓慢加入纯水中并继续搅拌45分钟来制备Opadry分散体，将包衣分散体通过#100ASTM目筛过筛。对步骤(7)的核片剂进行薄膜包衣，得到包衣片剂；以及
9.将步骤(8)的包衣片剂包装在HDPE瓶或泡罩包装中。
实施例2：
包含10mg、20mg和30mg阿普斯特的组合物以及由其制备的片剂剂型：
Figure BDA0002445054050000101
Figure BDA0002445054050000111
制作工序：
1.根据单位配方分配所有成分；
2.将阿普斯特和乳糖一水合物按1:2的比例通过#30ASTM筛进行共过筛；
3.将步骤(2)的混合物和预胶化淀粉共转移通过#30ASTM筛；
4.将步骤(3)的材料在共混机中预润滑；
5.将硬脂酸镁通过#60ASTM筛并加入到步骤(5)中，进行润滑以获得润滑共混物；
6.使用合适的冲头和模具将步骤(6)的润滑共混物压制成片剂以获得核片剂。
7.薄膜包衣：制备15％w/w分散体
在涡旋下将OpadryII缓慢加入纯水中并继续搅拌45分钟来制备Opadry分散体，将包衣分散体通过#100ASTM目筛过筛。对步骤(6)的核片剂进行薄膜包衣，得到包衣片剂；以及
8.将步骤(7)的包衣片剂包装在HDPE瓶或泡罩包装中。
体外溶出曲线的比较：
对根据实施例1的组合物制备的阿普斯特片剂进行溶出研究。
表1：提供了在本文中称为“参考”的
Figure BDA0002445054050000112
与在本文中称为“测试”的阿普斯特片剂10mg(根据实施例1制得的组合物)在0.15％SLS的25mM磷酸钠缓冲液中，pH-6.8，RPM-60，Vol-900mL，37℃±0.5的条件下的比较溶出曲线。
Figure BDA0002445054050000113
Figure BDA0002445054050000121
表2：提供了在本文中称为“参考”的
Figure BDA0002445054050000122
与在本文中称为“测试”阿普斯特片剂20mg(根据实施例1制得的组合物)在0.15％SLS的25mM磷酸钠缓冲液中，pH-6.8，RPM-60，Vol-900mL，37℃±0.5的条件下的比较溶出曲线。
Figure BDA0002445054050000123
表3：提供了在本文中称为“参考”的
Figure BDA0002445054050000124
与在本文中称为“测试”的阿普斯特片剂30mg(根据实施例1制得的组合物)在0.15％SLS的25mM磷酸钠缓冲液中，pH-6.8，RPM-60，Vol-900mL，37℃±0.5的条件下的比较溶出曲线。
Figure BDA0002445054050000125
Figure BDA0002445054050000131
稳定性数据：
表4：提供在PVC/PVDC泡罩中包装的根据实施例1的组合物的阿普斯特片剂10mg的加速稳定性数据。
Figure BDA0002445054050000132
Figure BDA0002445054050000141
表5：提供了包装在PVC/PVDC泡罩中的阿普斯特片剂20mg(根据实施例1制得的组合物)的加速稳定性数据。
Figure BDA0002445054050000142
表6：提供了包装在PVC/PVDC泡罩中的阿普斯特片剂30mg(根据实施例1制得的组合物)的加速稳定性数据。
Figure BDA0002445054050000151

Claims (10)

1.一种用于口服施用的即释型稳定药物组合物，其中所述组合物包含阿普斯特或其药学上可接受的盐、至少一种稀释剂、至少一种粘合剂和润滑剂，其中所述组合物是无崩解剂的组合物。
2.如权利要求1所述的用于口服施用的即释型稳定药物组合物，是囊片、丸剂、小片剂、颗粒剂、球丸、片剂或胶囊的形式。
3.如权利要求1所述的用于口服施用的即释型稳定药物组合物，其中所述组合物是片剂形式，可选地为薄膜包衣型片剂。
4.如权利要求1所述的用于口服施用的即释型稳定药物组合物，其中至少一种稀释剂选自由以下组成的群组：微晶纤维素、乳糖一水合物、超细纤维素、磷酸氢钙、磷酸三钙、乳糖、喷雾干燥的乳糖、甘露醇、麦芽糖糊精、右旋糖、碳酸镁或其组合。
5.如权利要求1所述的用于口服施用的即释型稳定药物组合物，其中至少一种粘合剂选自由以下组成的群组：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、预胶化淀粉、淀粉、纤维素衍生物(例如羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、氢化植物油或其组合。
6.如权利要求1所述的用于口服施用的即释型稳定药物组合物，其中润滑剂选自由以下组成的群组：硬脂酸镁、硬脂酸蔗糖酯、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠或其组合。
7.如权利要求1所述的即释型稳定药物组合物，其中所述组合物用薄膜包衣材料包衣，所述薄膜包衣材料选自聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素或其任何组合。
8.如权利要求1所述的用于口服施用的即释型稳定药物组合物，其中所述组合物通过直接压制制备。
9.一种用于制备包含阿普斯特和一种或多种药学上可接受的赋形剂的无崩解剂即释型稳定药物组合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：
a)将阿普斯特、一种或多种稀释剂、一种或多种粘合剂通过合适的筛子过筛；
b)在合适的共混器中共混步骤(a)的混合物；
c)预润滑步骤(b)的共混物；
d)将润滑剂通过筛子过筛，并加入步骤c)中，并共混以形成润滑共混物；
e)压制步骤(d)的润滑共混物；以及
f)可选地对压制的片剂进行包衣。
10.如权利要求1所述的用于口服施用的即释型药物组合物，其中，当在40℃±2℃和75％±5％的相对湿度下保存至少六个月或达到使用所述组合物所需的程度时，组合物是稳定的，杂质、溶出度和测定无变化。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114948888A (zh) * 2022-05-30 2022-08-30 江苏知原药业股份有限公司 一种阿普米司特片的制备方法和由该方法制备的阿普米司特片

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220047105A (ko) * 2020-10-08 2022-04-15 주식회사 엔비피헬스케어 아프레밀라스트를 함유하는 약학 조성물
CN112305107A (zh) * 2020-10-23 2021-02-02 杭州朱养心药业有限公司 磷酸二酯酶-4抑制剂阿普斯特组合物及质量检测方法
WO2023067485A1 (en) * 2021-10-19 2023-04-27 Zydus Lifesciences Limited Pharmaceutical combinations
EP4183389A1 (en) 2021-11-18 2023-05-24 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising apremilast
WO2023118043A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Biohorm, S.L. Pharmaceutical compositions of apremilast

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120171288A1 (en) * 2009-06-30 2012-07-05 Sanofi Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application
WO2013045961A1 (en) * 2011-09-29 2013-04-04 Meditop Gyógyszeripari Kft. Coating composition
WO2013119607A2 (en) * 2012-02-08 2013-08-15 Celgene Corporation Modified release formulations of (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-4-acetyl aminoisoindoline-1,3-dione
US20140370092A1 (en) * 2013-06-17 2014-12-18 Celgene Corporation Formulations of (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2014206588A1 (en) * 2013-01-17 2015-07-23 Shilpa Medicare Limited Process for preparation of Fingolimod and its salts
US20180263915A1 (en) * 2015-01-29 2018-09-20 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical Composition for Oral GLP-1 Administration Comprising a Tablet Core and Immediate Release Coating
SI3881833T1 (sl) * 2015-06-30 2024-03-29 Genentech, Inc., Tablete s takojšnjim sproščanjem, ki vsebujejo zdravilo in postopek za oblikovanje tablet

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120171288A1 (en) * 2009-06-30 2012-07-05 Sanofi Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application
WO2013045961A1 (en) * 2011-09-29 2013-04-04 Meditop Gyógyszeripari Kft. Coating composition
WO2013119607A2 (en) * 2012-02-08 2013-08-15 Celgene Corporation Modified release formulations of (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-4-acetyl aminoisoindoline-1,3-dione
US20140370092A1 (en) * 2013-06-17 2014-12-18 Celgene Corporation Formulations of (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114948888A (zh) * 2022-05-30 2022-08-30 江苏知原药业股份有限公司 一种阿普米司特片的制备方法和由该方法制备的阿普米司特片

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