CN114948888A - 一种阿普米司特片的制备方法和由该方法制备的阿普米司特片 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学技术领域，提供了一种阿普米司特片的制备方法，包括依次进行的原辅料混合、压片和包衣步骤，其特征在于：原辅料混合包括将活性成分、填充剂和润滑剂先采用湿法制粒机混合，然后采用干法制粒机制粒后再与崩解剂一起采用混合机混合。本发明克服了现有技术的不足，工艺设计合理，解决了现有的阿普米司特片生产工艺中，混粉流动性无法满足生产压片要求的技术问题。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种阿普米司特片的制备方法和由该方法制备的阿普米司特片。
背景技术
阿普米司特片由新基公司（Celgene）开发，商品名Otezla®，规格有10mg、20mg和30mg，用于治疗银屑病关节炎，同年获FDA批准新增适应症，用于适合光疗和系统疗法的中度至重度斑块型银屑病（又称牛皮癣）成人患者的治疗，后Celgene将阿普米司特转让给Amgen Inc，Amgen Inc持证的阿普米司特片于2021年08月12日在中国获批上市。
阿普米司特结构式如下：
在产品开发期间，本发明人发现阿普米司特密度较小，流动性较差，按寻常的混合工艺（例如：方锥混合机混合）无法获得满足持续稳定适合压片的混合粉体，目前通过特殊的合成工艺控制阿普米司特的堆密度、晶癖才能满足直压工艺的需求，但同时该合成工艺需使用大量的有机溶剂，对环境有较大破坏，对成本造成大量损耗。对于此种密度小，流动性差的原料，专利CN113143878A采用了干法制粒工艺，将药物组合物制成颗粒，增加其颗粒度从而增加流动性，进而改善压片适应性；专利CN112955128A提供一种喷雾干燥的工艺，增加颗粒度，从而提高混合颗粒的流动性；专利CN107115310A采用复合型辅料纤维素-乳糖来提高混合颗粒的流动性。实际开发中，本发明人采用以上方式虽然都能改善混粉流动性，但改善幅度无法满足生产压片对流动性的要求，因此急需寻找一种新的改善阿普米司特片的生产工艺，适应普通合成工艺所得的阿普米司特，从而满足制剂工艺压片的要求，提高生产效率及收率。
为此，我们提出一种阿普米司特片的制备方法和由该方法制备的阿普米司特片。
发明内容
（一）解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明提供了一种阿普米司特片的制备方法和由该方法制备的阿普米司特片，克服了现有技术的不足，工艺设计合理，解决了现有的阿普米司特片生产工艺中，混粉流动性无法满足生产压片要求的技术问题。
（二）技术方案
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
一种阿普米司特片的制备方法，包括依次进行的原辅料混合、压片和包衣步骤，其特征在于：所述原辅料混合包括将活性成分、填充剂和润滑剂先采用湿法制粒机混合，然后采用干法制粒机制粒后再与崩解剂一起采用混合机混合。
进一步的，在原辅料混合步骤前还设置过筛步骤，过筛步骤包括将各原辅料分别过过60目筛网。
进一步的，所述混合步骤具体包括，
步骤1：将活性成分、填充剂、润滑剂加入湿法混合制粒机中，设置湿法混合制粒机搅拌转速200±20rpm，切刀转速1000±50rpm，运行15-20min，获得混粉1；
步骤2：将混粉1投入干法制粒机进行制粒，设置干法制粒机进料转速20-25rpm、压辊转速8-12rpm、油压12-15bar，整粒筛网选用1.0mm编织筛、整粒转速100rpm，冷水机温度设为20℃，获得混粉2；
步骤3：将混粉2、崩解剂加入混合机中，设置混合机转速15-20rpm，混合15-20min，获得混粉3；
进一步的，所述压片步骤包括，将混粉3转移至旋转压片机中压片，设置饲料器转速40-80rpm，预压8-14mm，调节主压8-20KN，控制片重300±10mg，硬度10-15kg，获得素片。
进一步的，所述包衣步骤包括，将薄膜包衣预混剂配制成15%的水溶液，对上述所得素片进行包衣，设置包衣机温度60±10℃，主锅转速2-10rpm，雾化0.3±0.1MPa，喷液流量100-200ml，包衣机负压控制在-100pa，包衣增重至2-5%停止包衣，并将温度降至40℃以下出料。
进一步的，素片中，按质量百分比计，活性成分含量为10%、崩解剂含量为2-10%、润滑剂含量为0.5-1.5%，余量为填充剂。
更进一步的，素片中，按质量百分比计，崩解剂含量为2-5%；润滑剂含量为0.75~1.0%。
更进一步的，所述活性成分为阿普米司特；
所述填充剂选自乳糖316、乳糖flow100、乳糖11SD、微晶纤维素PH102、甘露醇、糊精中的一种或多种；
所述崩解剂选自预胶化淀粉、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮中的一种或多种；
所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬脂富马酸钠中的一种或多种。
本发明还提供由上述方法制备获得的阿普米司特片。
（三）有益效果
本发明提供了一种阿普米司特片的制备方法和由该方法制备的阿普米司特片，具备以下有益效果：将活性成分、填充剂和润滑剂采用湿法制粒机混合，再采用干法制粒机制粒后与崩解剂一起采用混合机混合，惊奇地发现采用湿法制粒机混合对混粉流动性提升明显，再经过干法制粒后，混粉流动性完全满足压片需求，提高了后续压片的稳定性，降低片重差异；另外，采用本发明方法制备的产品与原研产品体外溶出行为和体内生物等效性均一致。
附图说明
图1为实施例1所获得的混粉3的扫描电镜图片，图中杆状物为阿普米司特电镜形状，其余为组合物中其他辅料电镜形状。
图2为实施例1所获得的混粉3的扫描电镜图片，图中杆状物为阿普米司特电镜形状，其余为组合物中其他辅料电镜形状。
图3为实施例13所获得的混粉2的扫描电镜图片，图中杆状物为阿普米司特电镜形状，其余为组合物中其他辅料电镜形状。
图4为实施例13所获得的混粉2的扫描电镜图片，图中杆状物为阿普米司特电镜形状，其余为组合物中其他辅料电镜形状。
图5为本发明产品与原研产品体外溶出曲线对比图，其中，介质为含0.15%SDS的水溶液，溶液pH值调节至1.2。
图6为本发明产品与原研产品体外溶出曲线对比图，其中，介质为含0.15%SDS的水溶液，溶液pH值调节至6.8。
图7为本发明产品与原研产品体外溶出曲线对比图，其中，介质为含0.15%SDS的水溶液，未调节溶液pH值。
图8为本发明产品与原研产品体外溶出曲线对比图，其中，介质为含0.15%SDS溶液的水溶液，溶液pH值调节至4.0。
图9为本发明产品与原研产品餐前服药的体内药时曲线对比图。
图10为本发明产品与原研产品餐后服药的体内药时曲线对比图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
原辅料说明：
甘露醇：购自Roquette；
乳糖11SD：购自DMV-Fonterra；
乳糖316：购自Kerry；
微晶纤维素pH102:购自FMC Corporation；
交联羧甲基纤维素钠：购自FMC Corporation；
羧甲淀粉钠：购自Roquette；
交联聚维酮：购自International Specialty Products Inc；
预胶化淀粉：购自卡乐康；
硬脂富马酸钠：购自JRS PHARMA；
硬脂酸镁：购自安徽山河股份有限公司；
薄膜包衣预混剂：购自上海卡乐康包衣技术有限公司。
实施例1：
配方：
工艺过程：
步骤1：将活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂逐一过60目筛网，备用；
步骤2：将步骤1过完筛的活性成分、填充剂、润滑剂加入湿法混合制粒机中，设置搅拌转速200rpm，切刀转速1000rpm，运行15min，获得混粉1；
步骤3：设置干法制粒机进料转速20rpm、压辊转速12rpm、油压12bar，整粒筛网选用1.0mm编织筛、整粒转速100rpm，冷水机温度设为20℃，将混粉1慢慢投入干法制粒机进行制粒，获得混粉2；
步骤4：混粉2加入混合机中（本实施例与下述实施例2~17中的混合机均为方锥混合机），加入崩解剂，启动混合机，转速15rpm，混合15min，获得混粉3；
步骤5：将混粉3转移至旋转压片机中压片，设置饲料器转速40-80rpm，预压10mm，调节主压8-20KN，控制片重300±10mg，硬度10-15kg，获得素片。
步骤6：将薄膜包衣预混剂配制成15%的水溶液，对上述所得素片进行包衣，设置包衣机温度60±10℃，主锅转速2-10rpm，雾化0.3±0.1MPa，喷液流量100-200ml，包衣机负压控制在-100pa，包衣增重至4.1%停止包衣，并将温度降至40℃以下出料。
实施例2：
配方：
工艺过程：
步骤1：将活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂逐一过60目筛网，备用；
步骤2：将步骤1过完筛的活性成分、填充剂、润滑剂加入湿法混合制粒机中，设置搅拌转速210rpm，切刀转速1000rpm，运行17min，获得混粉1；
步骤3：设置干法制粒机进料转速22rpm、压辊转速10rpm、油压15bar，整粒筛网选用1.0mm编织筛、整粒转速100rpm，冷水机温度设为20℃，将混粉1慢慢投入干法制粒机进行制粒，获得混粉2；
步骤4：混粉2加入混合机中，加入崩解剂，启动混合机，转速20rpm，混合15min，获得混粉3；
步骤5：将混粉3转移至旋转压片机中压片，设置饲料器转速40-80rpm，预压12mm，调节主压8-20KN，控制片重300±10mg，硬度10-15kg，获得素片。
步骤6：将薄膜包衣预混剂配制成15%的水溶液，对上述所得素片进行包衣，设置包衣机温度60±10℃，主锅转速2-10rpm，雾化0.3±0.1MPa，喷液流量100-200ml，包衣机负压控制在-100pa，包衣增重至2.9%停止包衣，并将温度降至40℃以下出料。
实施例3：
配方：
工艺过程：
步骤1：将活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂逐一过60目筛网，备用；
步骤2：将步骤1过完筛的活性成分、填充剂、润滑剂加入湿法混合制粒机中，设置搅拌转速200rpm，切刀转速1050rpm，运行20min，获得混粉1；
步骤3：设置干法制粒机进料转速25rpm、压辊转速12rpm、油压13bar，整粒筛网选用1.0mm编织筛、整粒转速100rpm，冷水机温度设为20℃，将混粉1慢慢投入干法制粒机进行制粒，获得混粉2；
步骤4：混粉2加入混合机中，加入崩解剂，启动混合机，转速18rpm，混合18min，获得混粉3；
步骤5：将混粉3转移至旋转压片机中压片，设置饲料器转速40-80rpm，预压9mm，调节主压8-20KN，控制片重300±10mg，硬度10-15kg，获得素片。
步骤6：将薄膜包衣预混剂配制成15%的水溶液，对上述所得素片进行包衣，设置包衣机温度60±10℃，主锅转速2-10rpm，雾化0.3±0.1MPa，喷液流量100-200ml，包衣机负压控制在-100pa，包衣增重至3.7%停止包衣，并将温度降至40℃以下出料。
实施例4：
配方：
工艺过程：
步骤1：将活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂逐一过60目筛网，备用；
步骤2：将步骤1过完筛的活性成分、填充剂、润滑剂加入湿法混合制粒机中，设置搅拌转速200rpm，切刀转速1000rpm，运行15min，获得混粉1；
步骤3：设置干法制粒机进料转速20rpm、压辊转速12rpm、油压15bar，整粒筛网选用1.0mm编织筛、整粒转速100rpm，冷水机温度设为20℃，将混粉1慢慢投入干法制粒机进行制粒，获得混粉2；
步骤4：混粉2加入混合机中，加入崩解剂，启动混合机，转速20rpm，混合17min，获得混粉3；
步骤5：将混粉3转移至旋转压片机中压片，设置饲料器转速40-80rpm，预压13mm，调节主压8-20KN，控制片重300±10mg，硬度10-15kg，获得素片。
步骤6：将薄膜包衣预混剂配制成15%的水溶液，对上述所得素片进行包衣，设置包衣机温度60±10℃，主锅转速2-10rpm，雾化0.3±0.1MPa，喷液流量100-200ml，包衣机负压控制在-100pa，包衣增重至3.8%停止包衣，并将温度降至40℃以下出料。
实施例5：
配方：
工艺过程：
步骤1：将活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂逐一过60目筛网，备用；
步骤2：将步骤1过完筛的活性成分、填充剂、润滑剂加入湿法混合制粒机中，设置搅拌转速190rpm，切刀转速1000rpm，运行17min，获得混粉1；
步骤3：混粉1加入混合机中，加入崩解剂，启动混合机，转速20rpm，混合20min，获得混粉2；
步骤4：将混粉2转移至旋转压片机中压片，设置饲料器转速40-80rpm，预压8-14mm，调节主压8-20KN，控制片重300±10mg，硬度10-15kg，获得素片。
步骤5：将薄膜包衣预混剂配制成15%的水溶液，对上述所得素片进行包衣，设置包衣机温度60±10℃，主锅转速2-10rpm，雾化0.3±0.1MPa，喷液流量100-200ml，包衣机负压控制在-100pa，包衣增重至4.1%停止包衣，并将温度降至40℃以下出料。
实施6：
配方：
工艺过程：
步骤1：将活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂逐一过60目筛网，备用；
步骤2：将步骤1过完筛的活性成分、填充剂、润滑剂加入湿法混合制粒机中，设置搅拌转速200rpm，切刀转速1000rpm，运行15-20min，获得混粉1；
步骤3：混粉1加入混合机中，加入崩解剂，启动混合机，转速20rpm，混合15min，获得混粉2；
步骤4：将混粉2转移至旋转压片机中压片，设置饲料器转速40-80rpm，预压14mm，调节主压8-20KN，控制片重300±10mg，硬度10-15kg，获得素片。
步骤5：将薄膜包衣预混剂配制成15%的水溶液，对上述所得素片进行包衣，设置包衣机温度60±10℃，主锅转速2-10rpm，雾化0.3±0.1MPa，喷液流量100-200ml，包衣机负压控制在-100pa，包衣增重至2.7%停止包衣，并将温度降至40℃以下出料。
实施例7：
配方：
工艺过程：
步骤1：将活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂逐一过60目筛网，备用；
步骤2：将步骤1过完筛的活性成分、填充剂、润滑剂加入湿法混合制粒机中，设置搅拌转速220rpm，切刀转速950rpm，运行19min，获得混粉1；
步骤3：混粉1加入混合机中，加入崩解剂，启动混合机，转速18rpm，混合20min，获得混粉2；
步骤4：将混粉2转移至旋转压片机中压片，设置饲料器转速40-80rpm，预压14mm，调节主压8-20KN，控制片重300±10mg，硬度10-15kg，获得素片。
步骤5：将薄膜包衣预混剂配制成15%的水溶液，对上述所得素片进行包衣，设置包衣机温度60±10℃，主锅转速2-10rpm，雾化0.3±0.1MPa，喷液流量100-200ml，包衣机负压控制在-100pa，包衣增重至4.0%停止包衣，并将温度降至40℃以下出料。
实施例8：
配方：
工艺过程：
步骤1：将活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂逐一过60目筛网，备用；
步骤2：将步骤1过完筛的活性成分、填充剂、润滑剂加入湿法混合制粒机中，设置搅拌转速200rpm，切刀转速1000rpm，运行20min，获得混粉1；
步骤3：混粉1加入混合机中，加入崩解剂，启动混合机，转速15rpm，混合15min，获得混粉2；
步骤4：将混粉2转移至旋转压片机中压片，设置饲料器转速40-80rpm，预压10mm，调节主压8-20KN，控制片重300±10mg，硬度10-15kg，获得素片。
步骤5：将薄膜包衣预混剂配制成15%的水溶液，对上述所得素片进行包衣，设置包衣机温度60±10℃，主锅转速2-10rpm，雾化0.3±0.1MPa，喷液流量100-200ml，包衣机负压控制在-100pa，包衣增重至4.4%停止包衣，并将温度降至40℃以下出料。
实施例9：
配方：
工艺过程：
步骤1：将活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂逐一过60目筛网，备用；
步骤2：将步骤1过完筛的活性成分、填充剂、润滑剂加入混合机中，设置混合转速20rpm，混合20min，获得混粉1；
步骤3：设置干法制粒机进料转速20rpm、压辊转速8rpm、油压12bar，整粒筛网选用1.0mm编织筛、整粒转速100rpm，冷水机温度设为20℃，将混粉1慢慢投入干法制粒机进行制粒，获得混粉2；
步骤4：混粉2加入混合机中，加入崩解剂，启动混合机，转速15rpm，混合20min，获得混粉3；
步骤5：将混粉3转移至旋转压片机中压片，设置饲料器转速40-80rpm，预压9mm，调节主压8-20KN，控制片重300±10mg，硬度10-15kg，获得素片。
步骤6：将薄膜包衣预混剂配制成15%的水溶液，对上述所得素片进行包衣，设置包衣机温度60±10℃，主锅转速2-10rpm，雾化0.3±0.1MPa，喷液流量100-200ml，包衣机负压控制在-100pa，包衣增重至3.6%停止包衣，并将温度降至40℃以下出料。
实施例10：
配方：
工艺过程：
步骤1：将活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂逐一过60目筛网，备用；
步骤2：将步骤1过完筛的活性成分、填充剂、润滑剂加入混合机中，设置混合转速19rpm，混合20min，获得混粉1；
步骤3：设置干法制粒机进料转速25rpm、压辊转速12rpm、油压15bar，整粒筛网选用1.0mm编织筛、整粒转速100rpm，冷水机温度设为20℃，将混粉1慢慢投入干法制粒机进行制粒，获得混粉2；
步骤4：混粉2加入混合机中，加入崩解剂，启动混合机，转速15rpm，混合20min，获得混粉3；
步骤5：将混粉3转移至旋转压片机中压片，设置饲料器转速40-80rpm，预压14mm，调节主压8-20KN，控制片重300±10mg，硬度10-15kg，获得素片。
步骤6：将薄膜包衣预混剂配制成15%的水溶液，对上述所得素片进行包衣，设置包衣机温度60±10℃，主锅转速2-10rpm，雾化0.3±0.1MPa，喷液流量100-200ml，包衣机负压控制在-100pa，包衣增重至4.2%停止包衣，并将温度降至40℃以下出料。
实施例11：
配方：
工艺过程：
步骤1：将活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂逐一过60目筛网，备用；
步骤2：将步骤1过完筛的活性成分、填充剂、润滑剂加入混合机中，设置混合转速15rpm，混合19min，获得混粉1；
步骤3：设置干法制粒机进料转速23rpm、压辊转速9rpm、油压14bar，整粒筛网选用1.0mm编织筛、整粒转速100rpm，冷水机温度设为20℃，将混粉1慢慢投入干法制粒机进行制粒，获得混粉2；
步骤4：混粉2加入混合机中，加入崩解剂，启动混合机，转速16rpm，混合16min，获得混粉3；
步骤5：将混粉3转移至旋转压片机中压片，设置饲料器转速40-80rpm，预压9mm，调节主压8-20KN，控制片重300±10mg，硬度10-15kg，获得素片。
步骤6：将薄膜包衣预混剂配制成15%的水溶液，对上述所得素片进行包衣，设置包衣机温度60±10℃，主锅转速2-10rpm，雾化0.3±0.1MPa，喷液流量100-200ml，包衣机负压控制在-100pa，包衣增重至4.2%停止包衣，并将温度降至40℃以下出料。
实施例12：
配方：
工艺过程：
步骤1：将活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂逐一过60目筛网，备用；
步骤2：将步骤1过完筛的活性成分、填充剂、润滑剂加入混合机中，设置混合转速17rpm，混合17min，获得混粉1；
步骤3：设置干法制粒机进料转速20rpm、压辊转速8rpm、油压14bar，整粒筛网选用1.0mm编织筛、整粒转速100rpm，冷水机温度设为20℃，将混粉1慢慢投入干法制粒机进行制粒，获得混粉2；
步骤4：混粉2加入混合机中，加入崩解剂，启动混合机，转速15rpm，混合20min，获得混粉3；
步骤5：将混粉3转移至旋转压片机中压片，设置饲料器转速40-80rpm，预压13mm，调节主压8-20KN，控制片重300±10mg，硬度10-15kg，获得素片。
步骤6：将薄膜包衣预混剂配制成15%的水溶液，对上述所得素片进行包衣，设置包衣机温度60±10℃，主锅转速2-10rpm，雾化0.3±0.1MPa，喷液流量100-200ml，包衣机负压控制在-100pa，包衣增重至3.1%停止包衣，并将温度降至40℃以下出料。
实施例13：
配方：
工艺过程：
步骤1：将活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂逐一过60目筛网，备用；
步骤2：将步骤1过完筛的活性成分、填充剂、润滑剂加入混合机中，设置混合转速15rpm，混合20min，获得混粉1；
步骤3：加入崩解剂，启动混合机，转速15rpm，混合15min，获得混粉2；
步骤4：将混粉2转移至旋转压片机中压片，设置饲料器转速40-80rpm，预压8mm，调节主压8-20KN，控制片重300±10mg，硬度10-15kg，获得素片。
步骤5：将薄膜包衣预混剂配制成15%的水溶液，对上述所得素片进行包衣，设置包衣机温度60±10℃，主锅转速2-10rpm，雾化0.3±0.1MPa，喷液流量100-200ml，包衣机负压控制在-100pa，包衣增重至3.6%停止包衣，并将温度降至40℃以下出料。
实施例14：
配方：
工艺过程：
步骤1：将活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂逐一过60目筛网，备用；
步骤2：将步骤1过完筛的活性成分、填充剂、润滑剂加入混合机中，设置混合转速16rpm，混合20min，获得混粉1；
步骤3：加入崩解剂，启动混合机，转速20rpm，混合19min，获得混粉2；
步骤4：将混粉2转移至旋转压片机中压片，设置饲料器转速40-80rpm，预压10mm，调节主压8-20KN，控制片重300±10mg，硬度10-15kg，获得素片。
步骤5：将薄膜包衣预混剂配制成15%的水溶液，对上述所得素片进行包衣，设置包衣机温度60±10℃，主锅转速2-10rpm，雾化0.3±0.1MPa，喷液流量100-200ml，包衣机负压控制在-100pa，包衣增重至4.5%停止包衣，并将温度降至40℃以下出料。
实施例15：
配方：
工艺过程：
步骤1：将活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂逐一过60目筛网，备用；
步骤2：将步骤1过完筛的活性成分、填充剂、润滑剂加入混合机中，设置混合转速15rpm，混合20min，获得混粉1；
步骤3：加入崩解剂，启动混合机，转速15rpm，混合20min，获得混粉2；
步骤4：将混粉2转移至旋转压片机中压片，设置饲料器转速40-80rpm，预压11mm，调节主压8-20KN，控制片重300±10mg，硬度10-15kg，获得素片。
步骤5：将薄膜包衣预混剂配制成15%的水溶液，对上述所得素片进行包衣，设置包衣机温度60±10℃，主锅转速2-10rpm，雾化0.3±0.1MPa，喷液流量100-200ml，包衣机负压控制在-100pa，包衣增重至2.8%停止包衣，并将温度降至40℃以下出料。
实施例16：
配方：
工艺过程：
步骤1：将活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂逐一过60目筛网，备用；
步骤2：将步骤1过完筛的活性成分、填充剂、润滑剂加入混合机中，设置混合转速20rpm，混合15min，获得混粉1；
步骤3：加入崩解剂，启动混合机，转速20rpm，混合15min，获得混粉2；
步骤4：将混粉2转移至旋转压片机中压片，设置饲料器转速40-80rpm，预压14mm，调节主压8-20KN，控制片重300±10mg，硬度10-15kg，获得素片。
步骤5：将薄膜包衣预混剂配制成15%的水溶液，对上述所得素片进行包衣，设置包衣机温度60±10℃，主锅转速2-10rpm，雾化0.3±0.1MPa，喷液流量100-200ml，包衣机负压控制在-100pa，包衣增重至3.1%停止包衣，并将温度降至40℃以下出料。
实施例17：
配方：
工艺过程：
步骤1：将活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂逐一过60目筛网，备用；
步骤2：将步骤1过完筛的活性成分、填充剂、润滑剂加入混合机中，设置混合转速20rpm，混合15min，获得混粉1；
步骤3：加入崩解剂，启动混合机，转速15rpm，混合15min，获得混粉2；
步骤4：将混粉2转移至旋转压片机中压片，设置饲料器转速40-80rpm，预压10mm，调节主压8-20KN，控制片重300±10mg，硬度10-15kg，获得素片。
步骤5：将薄膜包衣预混剂配制成15%的水溶液，对上述所得素片进行包衣，设置包衣机温度60±10℃，主锅转速2-10rpm，雾化0.3±0.1MPa，喷液流量100-200ml，包衣机负压控制在-100pa，包衣增重至3.1%停止包衣，并将温度降至40℃以下出料。
17个实施例中实施例17使用特殊合成工艺制得的阿普米司特，其余实施例使用的阿普米司特购自于江苏永安制药有限公司。
17个实施例检测数据如下：
表1：各实施例检测结果
备注：1、卡尔系数值越大，颗粒流动性越差。
2、粒径分布分别为3、4、5、6、7号药典筛及底盘上颗粒占比数据。
3、实施例17使用的阿普米司特振实密度为0.41g/ml，晶癖为均匀的杆状晶体，粒径D90＜30μm；实施例1-16使用的阿普米司特振实密度为0.31g/ml，晶癖杆状与块状晶体，粒径D9040-60μm。
根据表1结果可知：实施例1~4混合流动性最佳，实施例9~12混合颗粒流动性次之，实施例5~8混合颗粒流动性更次之，实施例13~16混合颗粒流动性最差。说明阿普米司特的混合颗粒采用湿法制粒预混后流动性要优于直接混合；采用干法制粒的混合颗粒流动性又好于采用湿法制粒预混后的流动性；采用湿法制粒预混并经干法制粒后的混合颗粒效果最佳，且颗粒粒径分布均匀，压片过程片重差异较小，符合质量标准±5%要求；其余采用直接混合、单独湿法制粒机预混、干法制粒等工艺颗粒流动性均较差，压片过程稳定性差，片重差异均不符合要求。实施例16与17采用相同的处方工艺，但实施例17流动性明显优于实施例16，且片重差异符合质量要求，主要由于两者使用的阿普米司特振实密度、晶癖与粒径不同，实施例1-16使用的阿普米司特（购自江苏永安制药有限公司）振实密度为0.2-0.4g/ml，粒径5-70μm，晶癖为杆状与块状混合晶体，实施例17为使用特使合成工艺制得的阿普米司特，振实密度＞0.4g/ml，粒径在10-30μm，晶癖为均匀的杆状晶体。
实施例17所用阿普米司特工艺如下：采用江苏永安提供的阿普米司特（即实施例1~16采用的阿普米司特），与其10倍重量的丙酮和无水乙醇（丙酮：无水乙醇=4:6）投入反应釜中，打开反应釜上回流装置，再打开反应釜夹套蒸汽加热阀，加热升温至80℃，物料基本溶清，趁热过滤，料液经0.22µm的精密过滤器，将料液过滤至洁净区结晶釜，过滤结束，打开结晶釜夹套加热阀，将料液升温至80℃，保温搅拌60min，搅拌转速为200rpm，保温结束关闭加热阀。打开结晶釜夹套冷却水阀，使料液降温至20℃，搅拌析晶8h，转速300rpm。放料离心甩滤，离心完毕，出料，送入鼓风干燥箱中，设定干燥温度50℃，保持烘箱内温度在50±2℃，干燥15h，即得。
直接采用干法制粒工艺提高产品的流动性，符合本领域相关人员认知，但为何使用湿法制粒机预混能进一步提升流动性，本发明人通过扫描电镜的对比，发现其中的关键，扫描电镜结果如图1~图4所示，实施例1中阿普米司特附着于辅料表面的空隙中，实施例13中阿普米司特自我成团或与其余辅料无序堆积，实施例1采用了湿法制粒机预混，正是因为这种高速混合，使得阿普米司特与表面带有空隙的辅料紧密结合，流动性较差的阿普米司特附着在流动性较好的填充剂中，从而提高了混合颗粒的整体流动性，进而满足干法制粒对于粉末流动性的要求，进而满足压片需求，提高了生产便利性，通过一种简单的制剂工艺替代了需要特殊合成工艺才能获得的原料堆密度及晶癖的要求。
此外本发明成品与原研产品体外溶出行为和体内生物等效性均一致，如图5~10所示。
需要说明的是，在本文中，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (9)
1.一种阿普米司特片的制备方法，包括依次进行的原辅料混合、压片和包衣步骤，其特征在于：所述原辅料混合包括将活性成分、填充剂和润滑剂先采用湿法制粒机混合，然后采用干法制粒机制粒后再与崩解剂一起采用混合机混合。
2.如权利要求1所述的一种阿普米司特片的制备方法，其特征在于：在原辅料混合步骤前还设置过筛步骤，过筛步骤包括将各原辅料分别过过60目筛网。
3.如权利要求1所述的一种阿普米司特片的制备方法，其特征在于：所述混合步骤具体包括，
步骤1：将活性成分、填充剂、润滑剂加入湿法混合制粒机中，设置湿法混合制粒机搅拌转速200±20rpm,切刀转速1000±50rpm，运行15-20min，获得混粉1；
步骤2：将混粉1投入干法制粒机进行制粒，设置干法制粒机进料转速20-25rpm、压辊转速8-12rpm、油压12-15bar，整粒筛网选用1.0mm编织筛、整粒转速100rpm，冷水机温度设为20℃，获得混粉2；
步骤3：将混粉2、崩解剂加入混合机中，设置混合机转速15-20rpm,混合15-20min，获得混粉3。
4.如权利要求1所述的一种阿普米司特片的制备方法，其特征在于：所述压片步骤包括，将混粉3转移至旋转压片机中压片，设置饲料器转速40-80rpm，预压8-14mm，调节主压8-20KN，控制片重300±10mg，硬度10-15kg，获得素片。
5.如权利要求1所述的一种阿普米司特片的制备方法，其特征在于：所述包衣步骤包括，将薄膜包衣预混剂配制成15%的水溶液，对上述所得素片进行包衣，设置包衣机温度60±10℃，主锅转速2-10rpm，雾化0.3±0.1MPa，喷液流量100-200ml，包衣机负压控制在-100pa，包衣增重至2-5%停止包衣，并将温度降至40℃以下出料。
6.如权利要求1所述的一种阿普米司特片的制备方法，其特征在于：素片中，按质量百分比计，活性成分含量为10%、崩解剂含量为2-10%、润滑剂含量为0.5-1.5%，余量为填充剂。
7.如权利要求6所述的一种阿普米司特片的制备方法，其特征在于：素片中，按质量百分比计，崩解剂含量为2-5%；润滑剂含量为0.75~1.0%。
8.如权利要求6所述的一种阿普米司特片的制备方法，其特征在于：所述活性成分为阿普米司特；
所述填充剂选自乳糖316、乳糖flow100、乳糖11SD、微晶纤维素PH102、甘露醇、糊精中的一种或多种；
所述崩解剂选自预胶化淀粉、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮中的一种或多种；
所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬脂富马酸钠中的一种或多种。
9.如上述权利要求1~8中任一所述方法制备获得的阿普米司特片。
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