CN111184693A - 一种raf激酶抑制剂制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂学领域,涉及一种RAF激酶抑制剂颗粒组合物,所述组合物包含:(1)作为活性成分的5‑(((1R,1aS,6bR)‑1‑(6‑(三氟甲基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑2‑基)‑1a,6b‑二氢‑1H‑环丙并[b]苯并呋喃‑5‑基)氧基)‑3,4‑二氢‑1,8‑二氮杂萘‑2(1H)‑酮或其药学可接受的盐,(2)硅化微晶纤维素以及(3)任选含有的其他药学上可接受的赋形剂,且所述颗粒组合物采用碾压制粒法制备。本发明采用碾压制粒技术,解决了物料易团聚、流动性差等问题,同时获得流动性、稳定性、溶出度较好的颗粒组合物以用于制备相应的制剂剂型,适合商业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体涉及一种含有RAF激酶抑制剂5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮或其药学可接受的盐的制剂及其制备方法。
背景技术
RAS/RAF/MEK/ERK是调控肿瘤细胞生长的重要通路,参与调控细胞内多种生物过程,如细胞生长,分化和凋亡等。RAF是丝/苏氨酸特异性激酶家族,包括A-RAF、B-RAF和C-RAF,其中,B-RAF基因被发现在众多恶性肿瘤中有突变,如黑色素瘤(40-50%),甲状腺癌(27%),卵巢癌(15%),结直肠癌(5-14%),非小细胞肺癌(2-4%)。两个第一代的B-RAF抑制剂已获FDA和EMA批准用于治疗B-RAF突变的黑色素瘤,她们分别示罗氏的vemurafenib和葛兰素史克的dabrafenib。然而,这两个第一代B-RAF抑制剂,在耐药性、副作用和适应症上存在局限与不足。因此肿瘤病人仍然急需更安全,更有效,和适应症更广泛的B-RAF抑制剂。
WO2013/097224A1公开了第二代B-RAF抑制剂5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮,该化合物被证实对丝氨酸/苏氨酸激酶的RAF家族具有有效抑制作用,目前已经形成针对B-RAF基因靶标正在开发的第二代全新分子口服靶向抗肿瘤药物,用于B-RAF或K-RAS突变的实体瘤,包括黑色素瘤,结直肠癌,非小细胞肺癌等的治疗。临床前研究表明,该化合物与美国刚批准的两个相同靶标的第一代B-RAF抑制剂相比有显著安全性,有效性的优势。WO2016/165626进一步公开了5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮的倍半马来酸盐(被称为Lifirafenib),该化合物对于热非常稳定,且几乎不具引湿性,且具有更好的生物利用度。
然而Lifirafenib自身的流动性较差,容易团聚,存在静电作用,且溶解度低,这为Lifirafenib进行制剂开发提出了一些挑战。发明人曾尝试采用与诸如乳糖等常规填充剂干粉直接混合的方式制备胶囊填充物,特别针对高含量规格的制剂仍然无法解决静电作用所带来的流动性差的问题,干粉直接混合获得的粉末无法进行自动化或半自动化的胶囊填充,极大地限制了Lifirafenib制剂的开发。经过多种制粒方法的尝试(如湿法制粒和普通的干法制粒)均不能解决本发明的技术问题,发明人确定了碾压制粒作为胶囊内容物生产工艺的开发方向。
在进行碾压制粒工艺开发过程中,发明人发现碾压制粒的效果与填充剂的种类密切相关,不是任何填充剂均能够获得理想的效果。比如药剂领域常规使用的微晶纤维素就无法达到预期的效果,经过大量的实验研究,发明人发现当填充剂为硅化微晶纤维素时,碾压获得的带状物性能较佳,适于后续的过筛制粒并可获得适于进一步使用的颗粒组合物。
发明内容
本发明的目的是在于提供一种含有RAF激酶抑制剂的制剂及其制备工艺,所述的RAF激酶抑制剂为5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮或其药学可接受的盐;通过使用硅化微晶纤维素,采用碾压制粒技术,获得流动性好的颗粒,且该颗粒通过胶囊填充机灌装到胶囊中,可以快速释放药物,制剂稳定性良好,生产工艺适于放大。
为了实现上述发明目的,本发明提供了以下技术方案:
一方面,本发明涉及一种RAF激酶抑制剂颗粒组合物,所述组合物包含:(1)作为活性成分的5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮或其药学可接受的盐,(2)硅化微晶纤维素以及(3)任选含有的其他药学上可接受的赋形剂,且所述颗粒组合物采用碾压制粒法制备。
所述其他药学上可接受的赋形剂包含崩解剂、润滑剂、填充剂中的一种或多种。
本发明所述的活性成分优选为5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮药学可接受的盐,所述的盐选自盐酸盐,甲磺酸盐,2-羟基乙磺酸盐,马来酸盐以及草酸盐。
所述的盐为固体,更优选所述的盐为结晶形式。
优选地,所述的盐为马来酸盐。
最优选地,所述的活性成分为5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮的结晶倍半马来酸盐,该化合物具有如下结构:
基于颗粒组合物固体总重计算,所述的活性成分的重量百分比为1%~50%,优选5%~30%。
基于颗粒组合物固体总重计算,所述的硅化微晶纤维素的重量百分比为20%~99%,优选20~95%,优选50~95%,优选60%~93.5%。
优选地,所述颗粒组合物还含有崩解剂、润滑剂中的一种或多种。
优选地,所述颗粒组合物还含有崩解剂和润滑剂。
基于颗粒组合物固体总重计算,所述的崩解剂的重量百分比为0.1%~15%;优选1%~5%。
基于颗粒组合物固体总重计算,所述的润滑剂的重量百分比为0.1%~10%,优选0.5%~5%。
所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠,低取代羟丙基纤维素,交联聚乙烯吡咯烷酮,交联羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上的组合。优选地,所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
所述润滑剂选自硬脂酸镁,硬脂酸,硬脂酸钙,硬脂富马酸钠,微粉硅胶,滑石粉,聚乙二醇,单硬脂酸甘油酯中的一种或一种以上的组合。优选地,所述的润滑剂为微粉硅胶和/或硬脂富马酸钠。
在一个优选的实施方式中,所述颗粒组合物还含有崩解剂和润滑剂,并且,所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠,所述润滑剂为微粉硅胶,硬脂富马酸钠的至少一种。
在另一个优选的实施方式中,本发明涉及一种RAF激酶抑制剂颗粒组合物,所述组合物包含:(1)重量百分比为5%~30%的5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮的结晶倍半马来酸盐,(2)50~93.5%的硅化微晶纤维素(3)1%~5%崩解剂和(4)0.5%~5%的润滑剂,且所述颗粒组合物采用碾压制粒法制备。
在一个更优选的实施方式中,本发明涉及一种RAF激酶抑制剂颗粒组合物,所述组合物包含:(1)重量百分比为5%~30%的5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮的结晶倍半马来酸盐,(2)50~93.5%的硅化微晶纤维素(3)1%~5%交联羧甲基纤维素钠和(4)0.5%~5%的硬脂富马酸钠,且所述颗粒组合物采用碾压制粒法制备。
除硅化微晶纤维素外,所述的颗粒组合物还可任选地含有其他填充剂,所述填充剂选自微晶纤维素,乳糖,蔗糖,甘露醇,淀粉,预胶化淀粉,糊精,海藻多糖,壳聚糖,磷酸二氢钙,硫酸钙中的一种或一种以上的组合。
第二方面,本发明涉及颗粒组合物的制备方法,所述方法包括如下步骤:
(1)混合:将处方量的活性成分,全部或部分量的硅化微晶纤维素崩解剂及全部或部分量的润滑剂混合;
(2)干法制粒:将混合物加入制粒机内,进行碾压制备成带状物,将带状物通过筛网研磨筛分,获得颗粒;
(3)润滑:当步骤(1)仅加入部分润滑剂时,加入剩余的润滑剂到上述所得颗粒中,进行混合。
(4)外混填充剂:当步骤(1)仅加入部分填充剂时,外混剩余量的硅化微晶纤维素
所述步骤(3)~(4)为需要时才执行的步骤。
所述的活性成分、崩解剂、润滑剂、硅化微晶纤维素的种类及用量如前述所定义。
第三方面,本发明还涉及一种RAF激酶抑制剂的口服制剂,所述的口服制剂由上述颗粒组合物制备。所述的口服制剂为片剂、胶囊、颗粒剂,优选胶囊。
所述的口服制剂每单位制剂含以5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮计,3mg-100mg,优选为5mg-80mg的活性成分。
第四方面,本发明涉及RAF激酶抑制剂胶囊剂的制备方法,所述的方法包括:
(1)混合:将处方量的活性成分,全部或部分量的硅化微晶纤维素,崩解剂及全部或部分量的润滑剂混合;
(2)干法制粒:将混合物加入制粒机内,进行碾压制备成带状物,将带状物通过筛网研磨筛分,获得颗粒;
(3)润滑:当步骤(1)仅加入部分润滑剂时,加入剩余的润滑剂到上述所得颗粒中,进行混合。
(4)外混填充剂:当步骤(1)仅加入部分填充剂时,外混剩余量的硅化微晶纤维素
(5)将最终的混合物颗粒填充入空胶囊中。
所述步骤(3)~(4)为需要时才执行的步骤。
所述的活性成分、崩解剂、润滑剂、硅化微晶纤维素的种类及用量如前述所定义。
优选地,所述的步骤(5)使用自动胶囊填充机。
第五方面,本发明还涉及一种治疗和/或预防RAF激酶相关的疾病或病症的方法,所述方法包括使用本发明所述的颗粒组合物或颗粒组合物所制备的口服制剂。
本发明还涉及所述颗粒组合物或颗粒组合物所制备的口服制剂在制备用于治疗和/或预防RAF激酶相关疾病或病症的药物的用途。
所述的疾病或病症为癌症。所述癌症选自:脑癌、肺癌、肾癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、头颈癌、卵巢癌、黑素瘤、皮肤癌、肾上腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、淋巴瘤或甲状腺肿瘤以及它们的并发症。
优选地,其中所述疾病选自BRAF、NRAS和KRAS突变的脑癌、肺癌、肾癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、头颈癌、卵巢癌、黑素瘤、皮肤癌、肾上腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、淋巴瘤或甲状腺肿瘤以及它们的并发症。
本发明所使用的术语“包含“、”包括“或其语法变型表示所述组合物和方法等包括所列举的要素且不排除其它。
本发明所述的组合物包括活性成分与其他化学成分的混合物。
本发明所述的任选地(的),表示可以选择或不选择,如任选地外加赋形剂表示含有外加赋形剂或不含有外加赋形剂。
本发明通过优化处方和工艺,采用碾压制粒技术,使用硅化微晶纤维素作为填充剂,解决了原料药容易聚集,存在静电,流动性差等问题。获得的颗粒组合物流动性良好,该颗粒通过胶囊填充机灌装到胶囊中,可以快速释放药物,制剂稳定性良好,生产工艺适于放大。此外,本发明所制备的胶囊剂稳定性良好,各批次含量均匀。
附图说明
图1为Lifirafenib原料药电子显微镜图
图2为实施例2胶囊内颗粒组合物电子显微镜图
图3为实施例1制备中获得的带状物
具体实施方式
通过以下实施例对本发明的含有RAF激酶抑制剂颗粒组合物的胶囊作进一步的说明,但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1:Lifirafenib的胶囊剂,规格为100mg,每100g处方为:
其中Lifirafenib的处方量以5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮的结晶倍半马来酸盐计。
规格100mg以5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮计。
制备工艺:
(1)混合:将处方量的Lifirafenib原料药,处方量的硅化微晶纤维素,处方量的交联羧甲基纤维素钠及85%~90%处方量的硬脂富马酸钠混合。
(2)干法制粒:将混合物加入Freund Vector制粒机(TFC-LAB Micro)内,以20~40RPM的速度进料,进行碾压制备成带状物,将带状物通过35目筛网研磨筛分,获得颗粒。
(3)润滑:加入剩余的硬脂富马酸钠到上述所得颗粒中,进行混合,得到颗粒组合物。
对比例1:硅化微晶纤维素替换为微晶纤维素(Aveicel PH103),其余操作同实施例1。进行带状物成型的考察。结果如下表1:
表1.碾压获得的带状物性质对比
实施例2:Lifirafenib的胶囊剂,规格为5mg,每100g处方为:
其中Lifirafenib的处方量以5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮的结晶倍半马来酸盐计。
规格5mg以5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮计。
制备工艺:
(1)混合:将处方量的Lifirafenib原料药,占处方量30%~40%的硅化微晶纤维素,处方量的交联羧甲基纤维素钠及85%~90%处方量的硬脂富马酸钠混合。
(2)干法制粒:将混合物加入Freund Vector制粒机(TFC-LAB Micro)内,以20~40RPM的速度进料,进行碾压制备成带状物,将带状物通过35目筛网研磨筛分,获得颗粒。
(3)润滑:加入剩余的硬脂富马酸钠到上述所得颗粒中,进行混合。
(4)外混填充剂:外混剩余处方量硅化微晶纤维素。
(5)填充:将最终的混合物颗粒,根据胶囊内容物重原料药的含量以及内容物的重量用自动胶囊填充机填充到空胶囊中。
图1为Lifirafenib原料药电子显微镜图,由图上可知,Lifirafenib原料药容易团聚,流动性较差。图2为胶囊内颗粒组合物电子显微镜图,由图上可知,该颗粒组合物分散较好,流动性佳,适于作为胶囊内容物进行灌装。
实施例3:Lifirafenib的胶囊剂,规格为5mg,每100g处方为:
其中Lifirafenib的处方量以5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮的结晶倍半马来酸盐计。
规格5mg以5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮计。
制备工艺:
(1)混合:将处方量的Lifirafenib原料药,处方量的硅化微晶纤维素,处方量的交联羧甲基纤维素钠及85%~90%处方量的硬脂富马酸钠混合。
(2)干法制粒:将混合物加入制粒机内,以20~40RPM的速度进料,进行碾压制备成带状物,将带状物通过35目筛网研磨筛分,获得颗粒。
(3)润滑:加入剩余的硬脂富马酸钠到上述所得颗粒中,进行混合。
(4)填充:将最终的混合物颗粒,根据胶囊内容物重原料药的含量以及内容物的重量用自动胶囊填充机填充到空胶囊中。
实施例4:Lifirafenib的胶囊剂,规格为20mg,每100g处方为:
其中Lifirafenib的处方量以5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮的结晶倍半马来酸盐计。
规格20mg以5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮计。
制备工艺:
(1)混合:将处方量的Lifirafenib原料药,处方量的硅化微晶纤维素,处方量的交联羧甲基纤维素钠及处方量的硬脂富马酸钠混合。
(2)干法制粒:将混合物加入Freund Vector制粒机(TFC-LAB Micro)内,以20~40RPM的速度进料,进行碾压制备成带状物,将带状物通过35目筛网研磨筛分,获得颗粒。
(3)填充:将最终的混合物颗粒,根据胶囊内容物重原料药的含量以及内容物的重量用自动胶囊填充机填充到空胶囊中。
实施例5:Lifirafenib的胶囊剂,规格为10mg,每100g处方为:
其中Lifirafenib的处方量以5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮的结晶倍半马来酸盐计。
规格10mg以5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮计。
制备工艺:
(1)混合:将处方量的Lifirafenib原料药,处方量的硅化微晶纤维素,处方量的交联羧甲基纤维素钠及85%~90%处方量的硬脂富马酸钠混合。
(2)干法制粒:将混合物加入Freund Vector制粒机(TFC-LAB Micro)内,以20~40RPM的速度进料,进行碾压制备成带状物,将带状物通过35目筛网研磨筛分,获得颗粒。
(3)润滑:加入剩余的硬脂富马酸钠到上述所得颗粒中,进行混合。
(4)填充:将最终的混合物颗粒,根据胶囊内容物重原料药的含量以及内容物的重量用自动胶囊填充机填充到空胶囊中。
实施例6:Lifirafenib的胶囊剂,规格为20mg,每100g处方为:
其中Lifirafenib的处方量以5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮的结晶倍半马来酸盐计。
规格20mg以5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮计。
制备工艺:
(1)混合:将处方量的Lifirafenib原料药,处方量的硅化微晶纤维素,处方量的交联羧甲基纤维素钠及85%~90%处方量的硬脂富马酸钠混合。
(2)干法制粒:将混合物加入Freund Vector制粒机(TFC-LAB Micro)内,以20~40RPM的速度进料,进行碾压制备成带状物,将带状物通过35目筛网研磨筛分,获得颗粒。
(3)润滑:加入剩余的硬脂富马酸钠到上述所得颗粒中,进行混合。
(4)填充:将最终的混合物颗粒,根据胶囊内容物重原料药的含量以及内容物的重量用自动胶囊填充机填充到空胶囊中。
实施例7:Lifirafenib的胶囊剂,规格为80mg,每100g处方为:
其中Lifirafenib的处方量以5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮的结晶倍半马来酸盐计。
规格80mg以5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮计。
制备工艺:
(1)混合:将处方量的Lifirafenib原料药,处方量的硅化微晶纤维素,处方量的交联羧甲基纤维素钠及90%~95%处方量的硬脂富马酸钠混合。
(2)干法制粒:将混合物加入Freund Vector制粒机(TFC-LAB Micro)内,以20~40RPM的速度进料,进行碾压制备成带状物,将带状物通过35目筛网研磨筛分,获得颗粒。
(3)润滑:加入剩余的硬脂富马酸钠到上述所得颗粒中,进行混合。
(4)填充:将最终的混合物颗粒,根据胶囊内容物重原料药的含量以及内容物的重量用自动胶囊填充机填充到空胶囊中。
实施例8:Lifirafenib的胶囊剂,规格为80mg,每100g处方为:
其中Lifirafenib的处方量以5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮的结晶倍半马来酸盐计。
规格80mg以5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮计。
制备工艺:
(1)混合:将处方量的Lifirafenib原料药,处方量的硅化微晶纤维素,处方量的交联羧甲基纤维素钠及85%~90%处方量的硬脂富马酸钠混合。
(2)干法制粒:将混合物加入Freund Vector制粒机(TFC-LAB Micro)内,以20~40RPM的速度进料,进行碾压制备成带状物,将带状物通过35目筛网研磨筛分,获得颗粒。
(3)润滑:加入剩余的硬脂富马酸钠到上述所得颗粒中,进行混合。
(4)填充:将最终的混合物颗粒,根据胶囊内容物重原料药的含量以及内容物的重量用自动胶囊填充机填充到空胶囊中。
实施例9:Lifirafenib的胶囊剂,规格为5mg,每100g处方为:
其中Lifirafenib的处方量以5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮的结晶倍半马来酸盐计。
规格5mg以5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮计。
制备工艺:
(1)混合:将处方量的Lifirafenib原料药,处方量的硅化微晶纤维素,处方量的交联羧甲基纤维素钠及80%~85%处方量的硬脂富马酸钠混合。
(2)干法制粒:将混合物加入Freund Vector制粒机(TFC-LAB Micro)内,以20~40RPM的速度进料,进行碾压制备成带状物,将带状物通过35目筛网研磨筛分,获得颗粒。
(3)润滑:加入剩余的硬脂富马酸钠到上述所得颗粒中,进行混合。
(4)填充:将最终的混合物颗粒,根据胶囊内容物重原料药的含量以及内容物的重量用自动胶囊填充机填充到空胶囊中。
实施例10:Lifirafenib的胶囊剂,规格为80mg,每100g处方为:
其中Lifirafenib的处方量以5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮的结晶倍半马来酸盐计。
规格80mg以5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮计。
制备工艺:
(1)混合:将处方量的Lifirafenib原料药,处方量的硅化微晶纤维素,处方量的交联羧甲基纤维素钠及80%~85%处方量的硬脂富马酸钠混合。
(2)干法制粒:将混合物加入Freund Vector制粒机(TFC-LAB Micro)内,以20~40RPM的速度进料,进行碾压制备成带状物,将带状物通过35目筛网研磨筛分,获得颗粒。
(3)润滑:加入剩余的硬脂富马酸钠到上述所得颗粒中,进行混合。
(4)填充:将最终的混合物颗粒,根据胶囊内容物重原料药的含量以及内容物的重量用自动胶囊填充机填充到空胶囊中。
试验例1——加速实验
对实施例4和实施例7所制备的Lifirafenib胶囊进行质量检查,同时进行加速试验(试验条件为40℃/75%,6个月)。结果显示在表2中。
表2.Lifirafenib胶囊加速实验结果
如表1结果显示,本发明的Lifirafenib胶囊30分钟溶出度大于80%,满足速释制剂基本要求,且经过加速6个月,含量、溶出度无显著下降,总杂无明显增加,显示出良好的稳定性。
试验例2——含量均匀度
对5mg、20mg以及80mg规格的不同胶囊进行不同批次的生产,结果(见表3)显示本发明所制备的胶囊均匀度良好,各批次数据均符合欧洲药典<2.9.40>(L1=15.0,L2=25.0)、美国药典要求<905>(L1=15.0,L2=25.0)、中国药典<0941>(L=15.0)的要求。
表3.不同规格胶囊含量均匀度测试结果
以上所述,仅是本发明的较佳实施例而已,并非对本发明做任何形式上的限制,故凡未脱离本发明技术方案的内容,依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化或修饰,均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (10)
1.一种RAF激酶抑制剂颗粒组合物,其特征在于,所述组合物包含:(1)作为活性成分的5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮或其药学可接受的盐,(2)硅化微晶纤维素以及(3)任选含有的其他药学上可接受的赋形剂,其中所述颗粒组合物是采用碾压制粒法制备的。
2.根据权利要求1所述的组合物,所述其他药学上可接受的赋形剂包含崩解剂、润滑剂、填充剂中的一种或多种。
4.根据权利要求1-3任一项所述的组合物,其特征在于,基于颗粒组合物固体总重计算,所述的活性成分的重量百分比为1%~50%,优选5%~30%;所述硅化微晶纤维素的重量百分比为20%~99%,优选20~95%,优选50~95%,优选60%~93.5%。
5.根据权利要求1-4任一项所述的组合物,所述颗粒组合物还含有崩解剂和润滑剂,基于颗粒组合物固体总重计算,所述崩解剂的重量百分比为0.1%~15%;优选1%~5%;和/或所述润滑剂的重量百分比为0.1%~10%,优选0.5%~5%。
6.根据权利要求1-5任一项所述的组合物,所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠,低取代羟丙基纤维素,交联聚乙烯吡咯烷酮,交联羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上的组合;优选地,所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠;和/或所述润滑剂选自硬脂酸镁,硬脂酸,硬脂酸钙,硬脂富马酸钠,微粉硅胶,滑石粉,聚乙二醇,单硬脂酸甘油酯中的一种或一种以上的组合;优选地,所述润滑剂为微粉硅胶和/或硬脂富马酸钠。
7.根据权利要求1-6任一项所述的组合物,所述组合物包含:(1)重量百分比为5%~30%的5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮的结晶倍半马来酸盐,(2)50~93.5%的硅化微晶纤维素,(3)1%~5%崩解剂和(4)0.5%~5%的润滑剂,其中所述颗粒组合物是采用碾压制粒法制备的。
8.权利要求1-7任一项所述的颗粒组合物的制备方法,所述方法包括如下步骤:
(1)混合:将处方量的活性成分,全部或部分量的硅化微晶纤维素,崩解剂及全部或部分量的润滑剂混合;
(2)干法制粒:将混合物加入制粒机内,进行碾压制备成带状物,将带状物通过筛网研磨筛分,获得颗粒;
(3)润滑:当步骤(1)仅加入部分润滑剂时,加入剩余的润滑剂到上述所得颗粒中,进行混合;
(4)外混填充剂:当步骤(1)仅加入部分填充剂时,外混剩余量的硅化微晶纤维素
所述步骤(3)~(4)为需要时才执行的步骤。
9.一种RAF激酶抑制剂的口服制剂,所述口服制剂由权利要求1-7任一项所述的颗粒组合物制备而成,所述口服制剂为片剂、胶囊、颗粒剂,优选胶囊。
10.权利要求1-7所述的颗粒组合物或权利要求9所述的口服制剂在制备用于治疗和/或预防RAF激酶相关疾病或病症的药物的用途。
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