CN106176752B - 色瑞替尼药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种色瑞替尼药物组合物，该药物组合物含有色瑞替尼和至少一种药学上可接受的载体，原料粒径D90在20μm～80μm范围内，该药物组合物释放迅速，质量稳定；本发明还涉及所述药物组合物的制备方法，该制备方法制备工艺简单，适合工业化大生产。

Description

色瑞替尼药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种色瑞替尼药物组合物及其制备方法。

背景技术

色瑞替尼，英文名称：Ceritinib，化学名称：5-氯-N₄-[2-(异丙磺酰基)苯基]-N₂-[5-甲基-2-异丙氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]-2,4-嘧啶二胺，结构式：

色瑞替尼是诺华公司研制的一种抗肿瘤药，2014年4月获FDA批准上市，商品名为

用于对克唑替尼治疗后病情恶化或不能耐受的间变性淋巴瘤激酶(ALK)-阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。色瑞替尼是一种激酶抑制剂，色瑞替尼的抑制靶点包括ALK，胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)，胰岛素受体(InsR)和ROS1。这些靶点中，色瑞替尼对ALK的活性最强。ALK基因能够与其他基因融合，表达一种异常的融合蛋白，促进癌细胞的形成和生长。FDA于2013年3月授予色瑞替尼突破性疗法认定。

原则上，口服固体剂型给药之后的药物吸收取决于固体口服剂型的溶出度及穿过胃肠道消化道壁的渗透性。体外溶出在一定程度上与体内血浆浓度及其生物利用度密切相关。

速释产品允许活性成分在胃肠道中快速溶出，而不会引起药物溶出或吸收的任何延迟。但是，难溶性药物在许多处方制剂条件下很难快速溶出，此类药物的溶出往往会成为药物吸收及快速起效的限速条件，色瑞替尼属于难溶性药物，目前暂无色瑞替尼药物组合物的相关技术文献公开。为了能使色瑞替尼快速吸收，发挥速效药效，研究出一种具有速释性的药物组合物具有重要社会和经济价值。

发明内容

本发明提供了一种具有速释性的色瑞替尼药物组合物，该组合物溶出迅速，质量稳定，制备工艺简单。

色瑞替尼在水及水性介质中的溶解度呈pH依赖，在0.1M盐酸溶液中溶解，在水及pH≥4.5水性介质中几乎不溶。

溶出度实验结果显示，在水及pH≥4.5水性介质中，溶出速率极慢，即使在达到溶出平台时，pH4.5水性介质中，溶出度仅30％，水及pH6.8介质中，溶出度更低，才10％；在0.1M盐酸溶液中，达到溶出平台时，可以完全溶出，但溶出速率较慢，15min溶出度仅80％。

一般药物组合物(如口服制剂)首先在胃里进行消化吸收，部分进入小肠等其它器官进行消化吸收，而色瑞替尼在除胃外的其它器官的pH环境中几乎不溶，因此，色瑞替尼药物组合物在胃中溶出速率越快、溶出越多，色瑞替尼吸收越完全、就越能更加有效地发挥其药效，0.1M盐酸溶液与胃液环境接近，相比较其它溶出介质，更能反映色瑞替尼在胃中的溶出情况，故选择0.1M盐酸溶液作为溶出介质。

以期色瑞替尼能在0.1M盐酸溶液达到最好的溶出效果，本发明人进行了大量的实验研究，比如：选择具有优良崩解性能的崩解剂、填充剂，以及适宜的助流剂和润滑剂等，药物组合物的溶出虽有所改善，但变化不够显著。

发明人又对色瑞替尼粒径进行了研究，发现色瑞替尼粒径在一定范围对溶出速率影响很大，甚至对含量也有较大影响，具体如下：粒径D90大于80μm，如为86.0μm时，5min时的溶出度仅82.5％，10min时溶出度仅92.2％，15min时溶出度仅95.6％(请详见对比例1和实施例7)，溶出速率较慢，加速试验6个月，在15min内溶出度与0天相比下降了约10％，下降幅度较大，没有达到较好的溶出效果，但粒径D90仅再降低6μm，如溶出粒径D90为79.6μm时，溶出就有了较大改善(请见实施例6和实施例7)，但一次偶然的试验发现，当色瑞替尼粒径D90小于20μm时，如为15.2μm时(请详见对比例2-3)进行试验，相同条件，30min时，溶出度才94.2％(请详见对比例2和实施例7)，发明人很疑惑，又将原料粒径D90为9.4μm的原料制成的组合物进行验证，相同条件，30min时，溶出度仅91.0％(请详见对比例3和实施例7)，对此发明人进行深入研究，测定了实施例1-6和对比例1-3制成的组合物的含量(请详见实施例7)，发现原料粒径D90为20.1μm、40.3μm、50.6μm、60.1μm、68.9μm、79.6μm，即在20μm～80μm范围内时，组合物含量均在95％以上，而当粒径D90低于20μm，含量低于95％，如为15.2μm时其含量降到94.6％，为9.4μm时其含量仅为91.1％，低于一般制剂含量控制标准(95.0％～105.0％)，因此，本发明人最终确定将色瑞替尼粒径D90控制在20μm～80μm范围内，优选在40μm～80μm范围内，进一步优选在40μm～70μm范围内，更进一步优选在40μm～60μm范围内。

本发明提供的色瑞替尼药物组合物，含有色瑞替尼和至少一种药学上可接受的载体，其特征在于，色瑞替尼粒径D90在20μm～80μm范围内。

进一步地，所述色瑞替尼占组合物的重量百分比在30％～50％范围内，优选为40％，即当组合物的总重为375mg时，色瑞替尼为150mg。

进一步地，所述药学上可接受的载体选自崩解剂。

所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚丙稀酸脂、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、海藻酸钠、海藻酸、麦芽糖、淀粉羟乙酸钠、干淀粉中的一种或多种，其中，本发明人发现崩解剂采用低取代羟丙基纤维素与羧甲淀粉钠两种组合时，制备的组合物溶出效果较好；当低取代羟丙基纤维素占组合物的重量百分比为2％～4％，羧甲淀粉钠占组合物的重量百分比为2％～4％时，组合物的溶出结果更好；当低取代羟丙基纤维素占组合物的重量百分比为4％，羧甲淀粉钠占药物组合物的重量百分比为2％时，溶出效果最好。

本发明人后期还对上述因素进行了正交设计试验进行进一步验证，试验方案如下：

因素	色瑞替尼粒径D90(μm)	低取代羟丙基纤维素(％)	羧甲淀粉钠(％)
				实验1	20.1	0.8	0.8
实验2	20.1	2.0	2.0
				实验3	20.1	4.0	4.0
实验4	50.6	0.8	2.0
				实验5	50.6	2.0	4.0
实验6	50.6	4.0	0.8
				实验7	79.6	0.8	4.0
实验8	79.6	2.0	0.8
				实验9	79.6	4.0	2.0

注：上表中低取代羟丙基纤维素和羧甲淀粉钠是按重量百分比计的。

试验结果表明，色瑞替尼粒径D90在20μm～80μm范围内，色瑞替尼粒径对溶出度的影响很小，低取代羟丙基纤维素和羧甲淀粉钠的用量对溶出度有一定影响，当低取代羟丙基纤维素占组合物的重量百分比为2％～4％，羧甲淀粉钠占组合物的重量百分比为2％～4％时，组合物的溶出结果更好，当低取代羟丙基纤维素占组合物的重量百分比为4％，羧甲淀粉钠占药物组合物的重量百分比为2％时，溶出效果最好，此结果进一步验证了本发明的实验方案。

另一方面，所述色瑞替尼药物组合物中药学上可接受的载体选自崩解剂、填充剂、助流剂和润滑剂。

所述填充剂选自微晶纤维素、甘露醇、乳糖、山梨醇、预胶化淀粉以及磷酸氢钙中的一种或两种以上，微晶纤维素较甘露醇等制备的组合物溶出效果更好，故优选微晶纤维素，其中，所述填充剂占组合物的重量百分比为40％～60％。

所述助流剂和润滑剂均可选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、二氧化硅、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、十二烷基硫酸钠、富马酸硬脂酸钠中的任一种或两种以上的混合物，优选地，所述助流剂为二氧化硅，所述润滑剂为硬脂酸镁。

进一步地，所述助流剂占组合物的重量百分比为0.2％～1％，所述润滑剂占组合物的重量百分比为0.2％～1％。

进一步地，所述色瑞替尼药物组合物，按重量百分比计，由以下组分组成：

进一步地，所述色瑞替尼药物组合物，按重量百分比计，由以下组分组成：

进一步地，所述药物组合物为颗粒剂、胶囊剂或片剂，优选为胶囊剂。

本发明所有上述药物组合物，其特征在于，所述药物组合物采用湿法工艺制粒。

本发明还提供了所述色瑞替尼药物组合物的制备方法，具体如下：

将色瑞替尼与药学上可接受的载体，采用湿法工艺制粒，最终制成药物组合物，

其中，所述药学上可接受的载体可选自崩解剂、填充剂、助流剂或润滑剂，必要时还可加入润湿剂。

进一步地，所述色瑞替尼药物组合物的制备方法为：

将色瑞替尼与填充剂、崩解剂混合均匀后，加入润湿剂采用湿法工艺制粒并干燥后，再加入助流剂和润滑剂混合均匀，最终将混合物制成药物组合物，其中，崩解剂、填充剂、助流剂和润滑剂如上所述，

所述润湿剂选自水或浓度低于75％的乙醇水溶液。

以下阐述本发明色瑞替尼药物组合物的有益效果，但不应将此理解为本发明色瑞替尼药物组合物仅具有下列有益效果：

(1)本发明色瑞替尼药物组合物体外溶出较快，避免了由于药物溶出而导致的体内吸收延迟的问题，且溶出较充分。

(2)本发明色瑞替尼药物组合物含量较高。

(3)本发明色瑞替尼药物组合物质量稳定，并且制备工艺简单，适合工业化大生产。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1-6和对比例1-2：色瑞替尼不同粒径药物组合物的制备

制备方法：将色瑞替尼与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和羧甲淀粉钠混合均匀后，加入水进行湿法制粒，干燥后，再加入二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀，将最终混合物填充至明胶胶囊制备成胶囊剂。

表1 实施例1-6和对比例1-3色瑞替尼药物组合物的处方组成

处方	重量(mg)	重量百分比
			色瑞替尼	150.0	40％
微晶纤维素	205.5	54.8％
			低取代羟丙基纤维素	7.5	2％
羧甲淀粉钠	7.5	2％
			二氧化硅	1.5	0.4％
硬脂酸镁	3.0	0.8％
			总重	375.0	100％

表2 实施例1-6和对比例1-3色瑞替尼药物组合物中原料粒径

实施例	色瑞替尼粒径D90(μm)
		实施例1	20.1
实施例2	40.3
		实施例3	50.6
实施例4	60.1
		实施例5	68.9
实施例6	79.6
		对比例1	86.0
对比例2	15.2
		对比例3	9.4

实施例7：实施例1-6和对比例1-3制备的药物组合物的溶出度和含量考察

溶出度：照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法)，分别以0.1M盐酸溶液900mL为溶出介质，转速为每分钟60转，依法操作，分别于5、10、15、30min取样，滤过，取续滤液作为供试品溶液。照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA)，在339nm波长处测定吸光度。

含量：照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μL分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。

表3 色瑞替尼药物组合物的溶出度和含量考察结果

试验结果表明，色瑞替尼粒径D90为86.0μm时，溶出速率较慢，在粒径D90小于80μm时，粒径越小相对溶出速率(溶出度除以含量)越快，但当粒径D90在20μm以下时，随着粒径的减小，组合物含量逐渐降低，当原料粒径D90在为9.4μm时，含量仅为91.1％，表明制备含量和溶出效果均较好的药物组合物，需要控制原料的粒径D90在20μm～80μm范围内。

实施例8-10和对比例4-5：崩解剂不同加入量制备色瑞替尼药物组合物

崩解剂为低取代羟丙基纤维素和羧甲淀粉钠两种，色瑞替尼粒径D90为50.6μm。

制备方法参考实施例1。

表4 崩解剂不同加入量制备的药物组合物的处方组成

备注：上表中重量单位为mg；百分比为占药物组合物的重量百分比，其单位为％；组合物总重为375.0mg。

实施例11：实施例8-10和对比例4-5制备的药物组合物的溶出度、含量和总杂质考察

溶出度、含量测定方法见实施例7。

总杂质：照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。

表5 色瑞替尼药物组合物的溶出度考察结果

实施例3、7-11和对比例4-5的试验结果表明，在相同条件下，低取代羟丙纤维素和羧甲淀粉钠用量不同，溶出度也会有所不同，在低取代羟丙基纤维素占组合物的重量百分比为2％～4％，羧甲淀粉钠占组合物的重量百分比为2％～4％时，溶出效果较好，当低取代羟丙基纤维素占组合物的重量百分比为4％，羧甲淀粉钠占组合物的重量百分比为2％时，溶出效果最好，杂质量也较少。

实施例12 色瑞替尼药物组合物稳定性考察

将实施例1、3、4、6、8-10和对比例1制备的样品分别密封于口服固体药用高密度聚乙烯瓶中，在稳定性考察试验加速条件(40℃±2℃、75％±5％RH)下放置6个月，以含量、溶出度、总杂质(测定方法请见实施例7和实施例11)为指标考察制剂的稳定性，试验结果请见表6。

表6 色瑞替尼药物组合物稳定性考察结果

试验结果表明，在加速条件下放置6个月，实施例1、3、6、8～10制备的色瑞替尼制剂的含量、溶出度或总杂质无显著性变化，稳定性良好，对比例1制备的色瑞替尼制剂含量较稳定，但溶出度在15min内溶出度与0天相比下降了约10％，下降幅度较大，对比例4的含量基本没变，15min溶出度降低约3％，表明采用本发明的技术方案制备的色瑞替尼组合物质量最稳定。

Claims (1)

1.一种色瑞替尼药物组合物，其特征在于，色瑞替尼粒径D90在40μm～80μm范围内；所述药物组合物按重量百分比计，由以下组分组成：

色瑞替尼40％

低取代羟丙基纤维素4％

羧甲淀粉钠2％

微晶纤维素52.8％

二氧化硅0.4％

硬脂酸镁0.8％；

所述药物组合物为胶囊剂；所述药物组合物采用湿法工艺制粒。