CN106913543B - 一种达比加群酯片剂及其制备方法 - Google Patents

一种达比加群酯片剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种达比加群酯片剂及其制备方法，其含有达比加群酯、介孔二氧化硅、填充剂、崩解剂和润滑剂。达比加群酯经甲醇溶解，碱沉，得到达比加群酯介孔二氧化硅复合物，然后再用现有技术制成片剂。所得片剂在水中溶出迅速，制备工艺简单，适合工业化生产。

Description

一种达比加群酯片剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种达比加群酯片剂及其制备方法。
背景技术
达比加群酯(Dabigatran Etexilate)是由德国勃林格殷格翰公司开发，于2008年4月在德国和英国率先上市，2010年10月获得FDA批准，2013年2月在我国获批，是最前沿的新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂(DTIs)，用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞。达比加群酯是继华法林之后50多年来首个上市的全新非肽类直接抗凝血药物，具有可口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点。
达比加群酯的溶解度具有显著的pH值依懒性，溶解度随pH值得升高而显著减小，在pH值＞4.0的介质中几乎不溶，而酸性环境有利于药物从制剂中溶出。
CN104523616A公开了一种达比加群酯滴丸及其制备方法。目前上市制剂规格为75mg、110mg及150mg，因滴丸的载药量少(约5mg)需要患者要吞服大量的滴丸，造成用药十分不方便，剂量也不易控制。
CN103536535A公开了一种达比加群酯脂质体，这种脂质体由至少一种磷脂和亲脂性化合物组成，并且还含有填充剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂和芳香剂等。但制备脂质体需要大量的丙酮和二氯甲烷等有机溶剂，毒性较大；另外该工艺将药物进行喷雾干燥制备脂质体，投资成本高，制备过程复杂。
CN102292641A公开一种冻干的达比加群酯，将原料溶于酸性溶液中冻干制备。但冻干后药物仍处于酸性条件下，加速试验及长期存储稳定性差。
CN103638000A涉及一种含达比加群酯的分散制剂，仅改善制剂的崩解时间，并不能改变原料的溶解度。该发明采用桨法，转速为每分钟100转，并非常用转速，对比实施例4结果表明，在转速为每分钟50转条件下溶出效果较差。
CN104825391A涉及一种达比加群酯的微乳制剂及其制备方法，制剂中使用大量的表面活性剂，增加了胃肠道的刺激性，同时药物处于液体状态稳定性较差。
因而寻求一种工艺简单、无毒的方法来增加达比加群酯的溶出度，提高达比加群酯生物利用度的方法迫在眉睫。
发明内容
针对上述现有技术中的问题，本发明提供一种能够快速溶出的达比加群酯片剂，其包含达比加群酯和介孔二氧化硅。本发明还提供了上述达比加群酯片剂的制备方法，具体步骤如下：将达比加群酯溶解在甲醇中，加入介孔二氧化硅，搅拌均匀，在搅拌条件下将氢氧化钠溶液加到此溶液中，达比加群酯与介孔二氧化硅复合物析出，过滤，干燥，然后再与填充剂、崩解剂混合，制粒，干燥，干颗粒中加入润滑剂，压片而成。
所述的达达比加群酯与甲醇的重量比为1:3-5；优选地，重量比为1:4。
所述的达比加群酯与介孔二氧化硅的重量比为1:0.6-1.0；优选地，重量比为1:0.8。
所述的氢氧化钠溶液的浓度为0.01-0.2mol/L；优选地，氢氧化钠溶液的浓度为0.1mol/L。
所述的达比加群酯与氢氧化钠溶液的重量比为1:0.5-2；优选地，重量比为1:1.25。
所述的填充剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、淀粉乳糖复合物中的一种或多种。
所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌中的一种或多种。
与现有技术相比，本发明制备工艺简单，药物溶出迅速，适合工业化生产。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
Figure BDA0000892284640000021
Figure BDA0000892284640000031
制备工艺：
将达比加群酯溶解在氢氧化钠溶液中，加入介孔二氧化硅，搅拌均匀，在搅拌条件下将甲醇加在此溶液中，达比加群酯与介孔二氧化硅复合物析出，过滤，60℃干燥，然后与微晶纤维素和羧甲基淀粉钠的混粉混合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片。
实施例2
Figure BDA0000892284640000032
制备工艺：
将达比加群酯溶解在氢氧化钠溶液中，加入介孔二氧化硅，搅拌均匀，在搅拌条件下将甲醇加在此溶液中，达比加群酯与介孔二氧化硅复合物析出，过滤，65℃干燥，然后与微晶纤维素和交联聚维酮的混粉混合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片。
实施例3
Figure BDA0000892284640000033
制备工艺：
将达比加群酯溶解在氢氧化钠溶液中，加入介孔二氧化硅，搅拌均匀，在搅拌条件下将甲醇加在此溶液中，达比加群酯与介孔二氧化硅复合物析出，过滤，60℃干燥，然后与微晶纤维素和羧甲基淀粉钠的混粉混合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片。
对比实施例1
Figure BDA0000892284640000041
制备工艺：
将达比加群酯溶解在氢氧化钠溶液中，搅拌均匀，在搅拌条件下将甲醇加在此溶液中，达比加群酯析出，过滤，60℃干燥，然后与微晶纤维素和交联聚维酮的混粉混合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片。
对比实施例2
Figure BDA0000892284640000042
制备工艺：
达比加群酯气流粉碎一次，D90为15.3微米，然后和微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片。
对比实施例3
Figure BDA0000892284640000043
制备工艺：
达比加群酯气流粉碎三次，D90为0.55μm，然后和微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片。
对比实施例4
Figure BDA0000892284640000044
Figure BDA0000892284640000051
制备工艺：
原辅料过100目筛，处方量称取原辅料混合均匀，加入粘合剂制软材，过60目筛制粒，40-45℃烘干，60目筛整粒，加硬脂酸镁混合均匀，计算颗粒含量，压片。
验证实施例各实施例测定结果
溶出度测定。色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以50mmol/L醋酸铵溶液-乙腈(1:1)为流动相，检测波长为325nm，设定柱温为40℃，调整流速使达比加群酯峰保留时间约为10分钟，理论板数按达比加群酯峰计算应不低于3000，拖尾因子应不大于1.5。
取本品，照溶出度测定法(桨法)，以pH为2.0的盐酸溶液900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，于15min时取溶液适量滤过，弃去至少10ml初滤液，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取达比加群酯对照品适量，加甲醇溶解并用溶出介质稀释制成每1ml含达比加群酯8.3μg的溶液，作为对照品溶液。精密量取上述两种溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算每片的溶出量限度为标示量的85％，应符合规定。
表1实施例测定结果
实施例 0天溶出度(％) 40℃，75％RH加速6个月后溶出度(％)
实施例1 98.9 98.8
实施例2 100.3 99.6
实施例3 99.5 98.7
对比实施例1 78.7 76.6
对比实施例2 59.2 58.1
对比实施例3 81.6 80.8
对比实施例4 57.2 55.6
从表1中可知，本发明实施例1-3药物溶出迅速，15min溶出完全；对比实施例1，不添加介孔二氧化硅，溶出度效果差；对比实施例2，将原料气流粉碎，因药物溶解度差，因此溶出最慢；对比实施例3，将原料多次气流粉碎，原料粒径至纳米级，溶出较对比实施例2有所改善，但效果仍较差；对比实施例4，采用现有技术，制备的片剂虽然崩解迅速，经分散均匀性检测，本品1min内即可分散完全并通过24目筛，但溶出效果不佳。

Claims (10)

1.一种达比加群酯片剂，其特征在于，其包含达比加群酯、介孔二氧化硅、填充剂、崩解剂和润滑剂，所述的达比加群酯与介孔二氧化硅的重量比为1:0.6-1.0，所述的达比加群酯片剂的制备步骤如下：为将达比加群酯溶解在甲醇中，达比加群酯与甲醇的重量比为1:3-5，加入介孔二氧化硅，搅拌均匀，在搅拌条件下将氢氧化钠溶液加在此溶液中，达比加群酯与介孔二氧化硅复合物析出，过滤，干燥，然后再与填充剂、崩解剂混合，制粒，干燥，干颗粒中加入润滑剂，压片而成。
2.根据权利要求1所述的达比加群酯片剂，其特征在于，达比加群酯与甲醇的重量比为1:4。
3.根据权利要求1所述的达比加群酯片剂，其特征在于，所述的达比加群酯与介孔二氧化硅的重量比为1:0.8。
4.根据权利要求1所述的达比加群酯片剂，其特征在于，所述的填充剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、淀粉乳糖复合物中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的达比加群酯片剂，其特征在于，所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的达比加群酯片剂，其特征在于，所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂 富马酸钠、硬脂酸锌中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的达比加群酯片剂，其特征在于，所述的氢氧化钠溶液的浓度为0.01-0.2mol/L。
8.根据权利要求1所述的达比加群酯片剂，其特征在于，所述的氢氧化钠溶液的浓度为0.1mol/L。
9.根据权利要求1所述的达比加群酯片剂，其特征在于，所述的达比加群酯与氢氧化钠溶液的重量比为1:0.5-2。
10.根据权利要求1所述的达比加群酯片剂，其特征在于，所述的达比加群酯与氢氧化钠溶液的重量比为1:1.25。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101259104A (zh) * 2008-04-29 2008-09-10 中国科学院山西煤炭化学研究所 官能化介孔分子筛应用于碱性药物吸附和缓释的方法
CN103536535A (zh) * 2013-10-31 2014-01-29 江苏阿尔法药业有限公司 一种达比加群酯脂质体
CN103638000A (zh) * 2013-12-17 2014-03-19 中国药科大学 含达比加群酯的分散制剂

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