CN103638000A - 含达比加群酯的分散制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含达比加群酯的分散制剂。该分散制剂主要包括含活性物质达比加群酯的分散片和分散颗粒胶囊，该制剂的特点是在水中能在三分钟内崩解成细小颗粒并形成均匀混悬液，颗粒均匀分布并能通过2号筛(24目)。水溶性较差的药物制成分散剂型后，可显著提高药物溶出和吸收速率，提高生物利用度。同时均有吞服方便，生产工艺简单，重现性高，上药率高，不改变患者胃液pH，易于分剂量等优点。

Description

含达比加群酯的分散制剂

技术领域

本发明涉及含达比加群酯(活性物质)的盐或水合物的分散制剂及其制备方法和应用，属于医药技术领域。 

背景技术

活性物质达比加群酯的化学结构为3-［(2-{［4-(己氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基］-甲基｝-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基］-丙酸乙酯，该活性物质由WO98／37075中可知其化学式如下图式I所示： 

式I 

该活性物质在水中的溶解度低于5ug／ml，且该活性物质的溶解度受pH影响较大，在酸性条件下溶解度较高，当pH＞4时溶解度显著降低。该化合物是非肽类直接凝血酶抑制剂前药，未显示任何药理学活性。经口服给药后，能在胃肠道中被迅速吸收，并在血浆和肝脏中被酯酶转换为强效、可逆、竞争的直接凝血酶抑制剂达比加群，以抑制纤维蛋白原转化为纤维蛋白，防止血栓的形成。目前上市的含该活性物质的制剂只有含达比加群酯磺酸盐的含酸微丸胶囊，即在特定的有机酸芯核材料表面包隔离层和活性物质层。专利(公开号CN101632668A)公开了这种达比加群酯的盐或水合物的药物组合物，是在有机酸芯核材料上包隔离层和活性物质层，其中酸芯核材料包含酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、谷氨酸或天冬氨酸等有机酸物质。有机酸芯和活性物质层之间通过隔离层彼此分开。 

该工艺通过在有机酸丸芯表面流化上药，即将药物配置成混悬液进行上药，该方法具有上药率低、药物损失量大、工艺操作复杂、上药不均匀、上药量不确定等缺点；由于活性物质与有机酸长期接触时，活性物质易降解，因此需在有机酸芯和活性物质之间包隔离层，使操作工艺更复杂且不易控制，若过程操作不当，易出现隔离层破裂或隔离层包衣厚度不够，使有机酸和活性物质在存放过程中因扩散而接触，造成活性物质的降解；且该处方主要针对胃酸分泌过少或胃液pH过高的患者，但也有许多患者会同时伴有胃酸分泌过多或胃液pH过低的情况，如患有消化道溃疡、胃食道反流病等胃部疾病的患者，若食用酸性物质容易刺激这些患者的胃壁，引发胃酸分泌，造成患者胃部不适和病情的反复。 

分散制剂能在水中迅速崩解并均匀分散，具有服用方便、崩解迅速、吸收快，提高难溶药物溶出度和生物利用度的优点；且将药物制成分散制剂则无需流化上药或包隔离层，工艺操作相对简单易行；无需定制专用有机酸丸芯，节省生产成本；同时具有上药率高、批间重现性高、含量均匀度高等优点；由于该药的分散制剂中不含有机酸，不易出现刺激患者胃壁的情况，减少胃酸过多者的胃部不适；且该药分为三个剂量，分别为75mg、110mg和150mg。临床上可根据患者需要，通过在该分散片剂表面标记刻痕，达到分剂量的要求，更加贴合个体需要，满足老年患者和儿童的需要。 

发明内容

本发明的目的是提供一种服用方便、生物利用度高、工艺简单、操作易行、便于工业化生产，且不影响胃液pH的含活性物质达比加群酯的分散制剂与制备方法。 

处方工艺设计依据： 

由于达比加群酯的溶解度随pH的增加逐渐降低，在pH＞2的溶液中会出现溶出不完全的现象，而分散制剂能在水中迅速膨胀，并在短时间内进一步崩解形成均匀的混悬液，增加了药物与溶出介质的接触面积，相对于普通制剂增加了难溶性药物的溶出速率，加快了药物的吸收速率，提高了药物的生物利用度。 

本发明人经过对比发现：将达比加群酯做成分散制剂的剂型，可显著增加达比加群酯的溶出速率和溶出度。 

制备分散剂型所用的辅料选自业内人士所熟知的辅料，包括但不限于填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、薄膜衣材料和抗黏剂等。实现分散片剂型和分散颗粒胶囊生产的技术手段也是制药领域内常用的方法，如湿法制粒、干法制粒、半湿法制粒、片剂包衣、颗粒胶囊、灌装和包装等。 

本发明的含达比加群酯的分散制剂的组分如下： 

均为重量份。 

优选的，崩解剂选自羧甲基淀粉钠，羧甲基纤维素钠，低取代羟丙甲纤维素，交联聚维酮，交联羧甲基淀粉钠，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，预胶化淀粉中的一种或几种。 

优选的，填充剂选自可压性淀粉，微晶纤维素，乳糖，糊精，糖粉，甘露醇中的一种或几种。 

优选的，粘合剂选自30％～70％的乙醇水溶液，羟丙甲纤维素，聚维酮，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纤维素中的一种或几种。 

优选的，润滑剂选自硬脂酸镁，微粉硅胶，滑石粉中的一种或几种。 

薄膜衣包衣处方 

组分         用量 

薄膜衣材料   50-100份 

纯化水       1000ml 

均为重量份。 

优选的，薄膜衣包衣材料选自羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，丙烯酸树脂，聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种，同时混合合适的增塑剂，消泡剂，着色剂构成。 

研究表明，崩解时限一般与制剂的溶出速率和溶出度呈反比，即崩解时限越小，药物溶出速率越快，溶出度越高。加入一定比例的崩解剂，能显著增加制剂的崩解速率，减少制剂的崩解时限，进而增加制剂的溶出速率和活性物质的溶出度。因此通过检测几种不同崩解剂的崩解时限，可以对分散制剂的处方进行初步的筛选，简化实验步骤。 

进一步发现，使用不同的崩解剂，分散制剂的崩解时限不同，因此对制剂的溶出速率和溶出度的影响也不同。以分散片为例，以淀粉为填充剂，固定填充剂的剂量和比例，加入不同的崩解剂，以5％的羟丙基甲基纤维素水溶液为粘合剂，制成硬度相同的分散片。按照中国药典2010年版二部附录IA片剂中分散均匀性的检查方法，检测分散片的崩解时限和分散均匀性，结果如下： 

崩解剂种类	崩解时限(s)	过二号筛
			羧甲基淀粉钠	239	全部通过二号筛
低取代羟丙基纤维素	363	全部通过二号筛
			羧甲基纤维素钠	278	全部通过二号筛
交联聚维酮	169	全部通过二号筛
			交联羧甲基淀粉钠	189	全部通过二号筛
微晶纤维素	607	全部通过二号筛
			交联羧甲基纤维素钠	253	全部通过二号筛
预胶化淀粉	733	全部通过二号筛

以上结果为平均值，n≥6。 

从以上结果可以看出，交联聚维酮，交联羧甲基淀粉钠和羧甲基淀粉钠分别作为崩解剂时，所需崩解时限相对最少，崩解最快。因此可优选交联聚维酮，交联羧甲基淀粉钠和羧甲基淀粉钠中的一种或几种为主要崩解剂组成成分，以加快分散片的崩解时限。 

由于分散片要求在三分钟内迅速崩解成细小颗粒，颗粒分布均匀并能通过2号筛(24目)。以3min作为最终崩解时限，固定填充剂淀粉的剂量和比例，考察几种不同崩解剂和配比对崩解时限的影响，结果如下： 

以上结果为平均值，n≥6。 

以上结果表明，当不同崩解剂相互联用时，可显著减少崩解时限。当联用交联聚维酮和交联羧甲基淀粉钠时，崩解时限最小，分散片崩解最快。因此可优选交联聚维酮和交联羧甲基淀粉钠联用作为崩解剂。在此基础上，需同时考虑分散片中活性物质的溶出速率和溶出度，并结合各种崩解剂的价格因素，以筛选出最优处方。 

具体实施方式：

通过以下实例来提供一种稳定性好、工艺简单、疗效显著、不良反应小的以达比加群酯为主药制成的分散片剂和颗粒剂及其制备方法，应用该方法制得的达比加群酯分散制剂遇水迅速崩解，溶出迅速，但并不仅限于以下实例。 

实施例1：达比加群酯分散片 

规格：1000片 

包衣液处方 

     组分               用量 

欧巴代包衣液(03K19229)  100份 

   纯化水               1000ml 

制备方法： 

1.按处方量，准确称取所有原料和辅料，过100目筛，其中崩解剂分为内加和外加部分，内加和外加部分的比例为4∶1(重量比)；内加和外加部分分别称量并做标记； 

2.将达比加群酯甲磺酸盐原料及所有内加辅料共置混合机中均匀；加入粘合剂，继续混合，制成适宜的软材，30目筛制粒； 

3.将颗粒与40℃～45℃烘干后，测定水分合格后取出，30目筛整粒。 

4.按处方量加入所有外加辅料，充分混匀，测定颗粒含量，计算片重，

浅凹冲压片。每片达比加群酯磺酸盐分散片中活性物质含量为150mg。 

5.取03K1929型胃溶欧巴代包衣粉，缓慢加入水中搅拌均匀，制成10％浓度的混悬液，即得薄膜包衣液。取达比加群酯甲磺酸盐分散片于包衣锅中，调节雾化压力和进液流速，控制包衣锅内温度为35℃-45℃，进行片芯包衣，包衣增重至5％，于烘箱中35℃-45℃干燥24h，测定水分合格后取出，铝塑包装后即得。 

实施例2 达比加群酯分散片 

1.按处方量，准确称取所有原料和辅料，过100目筛，其中崩解剂分为内加和外加部分，内加和外加部分的比例为3∶2，重量比；内加和外加部分分别称量并做标记； 

2.将达比加群酯甲磺酸盐原料及所有内加辅料共置混合机中均匀；加入粘合剂，继续混合，制成适宜的软材，30目筛制粒； 

3.将颗粒与40℃～45℃烘干后，测定水分合格后取出，30目筛整粒。 

4.按处方量加入所有外加辅料，充分混匀，测定颗粒含量，计算片重，

浅凹冲压片。每片达比加群酯磺酸盐分散片含活性物质150mg。 

5.取03K1929型胃溶欧巴代包衣粉，缓慢加入水中搅拌均匀，制成10％浓度的混悬液，即得隔离衣液。取达比加群酯甲磺酸盐分散片于包衣锅中，调节雾化压力和进液流速，控制包衣锅内温度为35℃-45℃，进行片芯包衣，包衣增重至5％，于烘箱中35℃-45℃干燥24h，测定水分合格后取出，铝塑包装后即得。 

实施例3 达比加群酯甲磺酸盐分散颗粒胶囊 

规格：1000颗 

处方： 

1.按处方量，准确称取所有原料和辅料，过100目筛。 

2.将达比加群酯甲磺酸盐原料及所有内加辅料共置混合机中均匀；加入粘合剂，继续混合，制成适宜的 

3.软材，60目筛制粒； 

4.将颗粒与40℃～45℃烘干后，测定水分合格后取出，60目筛整粒。 

5.计算制得颗粒的药物含量，准确称量，填充于空心胶囊后即得。每颗达比加群酯磺酸盐分散颗粒胶囊活性物质含量为150mg。 

实施例4 达比加群酯甲磺酸盐分散制剂的测试 

参考FDA的溶出度测试方法，依据含活性物质达比加群酯的剂型选择崩解时限，分散均匀性和溶出的试验方法。 

分散片的分散均匀性测定方法：按照中国药典2010年版二部附录IA片剂中分散均匀性的检查方法，取含活性物质达比加群酯的分散片6片置于250ml烧杯中，加入15～25℃的水100ml，振摇3min，观察是否全部过二号筛。 

分散片和分散颗粒胶囊的溶出度测定方法：参考FDA的溶出度方法，依据含活性物质达比加群酯的剂型，选择分散片和分散颗粒胶囊的溶出试验条件如下：桨法，以0.01mol／L盐酸(pH=2)溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，于3min，5min，10min，15min，30min，45min取样。 

观察以上实施例的崩解时限和分散均匀性 

达比加群酯甲磺酸盐分散制剂实施例和对照品的溶出数据如下： 

以上结果为平均值，n=6。 

对照品1为自制达比加群酯磺酸盐普通片(含活性物质150mg)，即其他所有辅料由微晶纤维素替代；对照品2为自制达比加群酯磺酸盐的普通胶囊(含活性物质150mg)；对照品3为市售达比加群酯甲磺酸盐胶囊(剂量为150mg)。 

从以上溶出结果可以看出，将含活性物质达比加群酯的盐及其水合物制成分散剂型，大大增加了其的溶出速率和最终累积溶出度，具有很好的促溶出效果，且在1∶4与4∶1之间调节内外崩解剂的用量，能有效调节达比加群酯的溶出速率，达到最佳溶出效果。 

为精确观察达比加群酯分散片和分散颗粒胶囊的溶出特性，按照以上溶出度检测方法，分别以0.001mol／L和0.0001mol／L盐酸溶液900ml为溶出介质，于3min，5min，10min，15min，30min，45min测定活性物质的累积溶出度。 

在0.001mol／L盐酸溶液介质(pH=3)中测定以上实施例与对照品的溶出，结果如下： 

从以上溶出结果可以看出，在pH=3的溶出介质中，达比加群酯甲磺酸盐的分散剂型仍能够在45min内速释放完全，且调节内外崩解剂的比例，能有效调节活性物质达比加群酯的溶出速率，达到最佳溶出效果。 

在0.0001mol／L盐酸溶液介质(pH=4)中测定以上实施例与对照品的溶出，结果如下： 

从以上溶出结果可以看出，对比对照品1和对照品2，含达比加群酯的分散剂型提高了活性物质达比加群酯在pH=4的溶出介质中的溶出速率，且最终累积溶出度增加了约30％～40％，具有很好的促溶出效果，并达到和市售制剂相似的累积溶出度，调节内外崩解剂用量，能有效调节达比加群酯的溶出速率，达到最佳溶出效果。 

根据pH=2至pH=4的整体溶出结果可看出，随着pH的增加，活性物质达比加群酯的溶解度逐渐下降，其溶出速率和累积溶出度也逐渐下降；尤其当pH＞4时，由于达比加群酯的溶解度低至1mg／ml以下，对照品1和对照品2的达比加群酯的最终累积溶出度下降至20％左右；而实施例2和实施例3的达比加群酯分散剂型的最终累积溶出度依然能保持在60％以上，使溶出度始终保持在较高的水平，且达到和市售制剂相似的溶出度；从对照品1和对照品2可看出，随着pH的增大，达比加群酯原药和普通片的最终溶出度差距由10％逐渐减小甚至出现微量反超。结合溶出时的现象和数据分析原因，推测由于pH逐渐增加，达比加群酯的的疏水性随溶解度的减小而增大，因此达比加群酯在溶出时易粘结成团块，使达比加群酯的溶出度从70％降低至20％。而达比加群酯普通片将达比加群酯均匀分散在片剂中，相对分散了达比加群酯，使达比加群酯普通片的溶出从60％降低至20％，比预期的降幅小，达比加群酯普通片和粉末两者的溶出度差距也逐渐减小甚至有0.7％的微小反超，从侧面反映了增加达比加群酯在介质中的分散性能能提高它的溶出度。 

附图说明

图1，pH=2时各种达比加群酯磺酸盐制剂的溶出曲线比较 

图2，pH=3时各种达比加群酯磺酸盐制剂的溶出曲线比较 

图3，pH=4时各种达比加群酯磺酸盐制剂的溶出曲线比较。 

Claims (9)

1.一种药物分散剂型，包括活性成分达比加群酯或其医学上可接受的盐或水合物与可接受的药用辅料，从而显著促进活性成分的溶出。 

2.权利要求1的活性物质的分散制剂，其特征要求该分散制剂遇水后，三分钟内迅速崩解成细小颗粒，隔离分布均匀并能通过2号筛(24目)。 

3.权利要求1所述的分散制剂，其特征在于，所述的分散制剂处方如下： 

含达比加群酯的盐或水合物(活性物质) 

崩解剂 

粘合剂 

填充剂 

润滑剂。 

4.权利要求3所述的分散制剂，其特征在于，含活性物质的原料药需经过微粉化或过100目以上的筛。 

崩解剂选自羧甲基淀粉钠，羧甲基纤维素钠，低取代羟丙甲纤维素，交联羧甲基淀粉钠，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯烷酮，预胶化淀粉中的一种或几种。 

填充剂选自可压性淀粉，微晶纤维素，乳糖，糊精，蔗糖，甘露醇中的一种或几种。 

粘合剂选自50％～70％的乙醇水溶液，羟丙甲纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉浆，甲基纤维素，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素中的一种或几种。 

润滑剂选自硬脂酸镁，微粉硅胶，滑石粉中的一种或几种。 

5.权利要求3所述的分散制剂，其特征在于，该分散制剂的制备不限于颗粒胶囊，直接压片或制粒后压片。 

6.权利要求3所述的分散制剂，其特征在于，该分散制剂的表面可包被一层薄膜层，达到防潮，隔绝空气，增强药物保存稳定性的要求。 

7.权利要求6所述的分散制剂，其特征在于所述薄膜层包括药学上可接受的水溶性聚合物和增塑剂，消泡剂，着色剂构成；其中所述的药学上可接受的水溶性聚合物包括羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，丙烯酸树脂，聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。 

8.权利要求3所述的分散片的制备，步骤如下： 

1)按处方量，准确称取原料药，填充剂和崩解剂，均过100～150目筛，崩解剂分为内加和外加部分，内加部分和外加部分比为1～4∶1，内加部分和外加部分分别称量。 

2)将达比加群酯原料药和内加辅料混合均匀，加入粘合剂，继续混合，制成软材并过15～60目筛制粒。 

3)将颗粒在50℃～60℃干燥，15～60目筛整粒。 

4)将制得颗粒与外加崩解剂，润滑剂混合均匀，计算片重，直径10mm浅凹冲压片。 

5)取适当的薄膜包衣材料，缓慢加入水中搅拌均匀，制成5％～10％浓度的混悬液，即得薄膜包衣液。取达比加群酯分散片于包衣锅中，调节雾化压力和进液流速，控制包衣锅内温度为35℃-45℃，进行片芯包衣，包衣增重至3％～10％，于烘箱中35℃-45℃干燥24h，测定水分合格后取出，铝塑包装后即得。 

9.权利要求3所述的分散颗粒胶囊的制备，步骤如下： 

1)按处方量，准确称取含活性成分的原料药，填充剂和崩解剂，均过100～150目筛。 

2)将含活性成分的原料药和内加辅料混合均匀，加入粘合剂，继续混合，制成软材并过15～60目筛制粒。 

3)将颗粒在50℃～60℃干燥，15～60目筛整粒。 

4)计算制得颗粒的药物含量，准确称量，填充于空心胶囊后即得。 

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