CN115671054A

CN115671054A - 一种甘露醇丸芯及其制备方法与应用

Info

Publication number: CN115671054A
Application number: CN202110826122.6A
Authority: CN
Inventors: 黄旻; 冯利萍
Original assignee: Zhejiang Beiling Biomedical Co ltd
Current assignee: Zhejiang Beiling Biomedical Co ltd
Priority date: 2021-07-21
Filing date: 2021-07-21
Publication date: 2023-02-03

Abstract

本发明提供一种以甘露醇作为主要成分的微丸丸芯，为缓控释制剂提供模型。本发明制备的甘露醇丸芯为白色或类白色球状颗粒，粒径均匀，圆整度好，表面光洁度佳，不易破碎，可作为微丸载体，采用层积上药等方式，将药物包复于甘露醇丸芯表面，制成含药微丸，并根据制剂特性制备成速释或缓控释制剂，药丸通过包衣技术将缓控释高分子材料喷包于丸芯表面从而制成缓控释或定向释药微丸，灌入胶囊壳中制成胶囊剂或压制成片剂。

Description

一种甘露醇丸芯及其制备方法与应用

技术领域

本发明属于医药或食品技术领域，具体涉及一种以甘露醇为主要成分的微丸及其制备方法与应用。

背景技术

甘露醇(Mannitol)又名甘露糖醇，分子式为：C₆H₁₄O₆，分子量：182.17，其为白色针状结晶，熔点166，相对密度1.52，沸点290-295℃(467kPa)，其化学结构式如下所示：

甘露醇是一种己六醇，1克甘露醇可溶于约5.5ml水(约18％，25℃)或83ml醇，较多地溶于热水，溶于吡啶和苯胺，不溶于醚，水溶液呈酸性。甘露醇是山梨糖醇的异构化体，山梨糖醇的吸湿性很强，而甘露醇完全没有吸湿性。甘露醇有甜味，其甜度相当于蔗糖的70％。由于甘露醇化学性质的特点，被广泛应用于医药、化工和食品制造等领域。

甘露醇在医药上是良好的利尿剂，降低颅内压、眼内压及治疗肾药、脱水剂、食糖代用品、也用作药片的赋形剂及固体、液体的稀释剂。作为片剂用赋形剂，甘露醇无吸湿性，干燥快，化学稳定性好，而且具有爽口、造粒性好等特点，用于抗癌药、抗菌药、抗组织胺药以及维生素等大部分片剂。此外，也用于醒酒药、口中清凉剂等口嚼片剂或微片。甘露醇还可作为口崩颗粒的载体，具有速释，口感好的特点；也可以作为哮喘药鼻腔给药制剂的微粒载体。在食品方面，该品在糖及糖醇中的吸水性最小，并具有爽口的甜味，用于麦芽糖、口香糖、年糕等食品的防粘，以及用作一般糕点的防粘粉。也可用作糖尿病患者用食品、健美食品等低热值、低糖的甜味剂。甘露醇虽可被人的胃肠所吸收，但在体内并不蓄积。被吸收后，一部分在体内被代谢，另一部分从尿中排出；经氢溴酸反应可制得二溴甘露糖醇。

因溶解时吸热，有甜味，对口腔有舒服感，甘露醇可作为药物制剂的辅料。为统一甘露醇的质量以及便于使用和管理，USP40/NF35收载D-甘露醇质量标准,目前国内甘露醇质量标准已列入2020年版《中国药典》二部。在一些酸性条件下稳定的药物，甘露醇可以与这些药物组合成制剂，使其药物稳定，同时促进其释放，使其发挥最大的药效。

药用微丸丸芯，是由惰性辅料或主药与辅料制备的近球状颗粒。惰性丸芯通常用于生产中做基质、载体使用。但是，至今为止将甘露醇制成微丸丸芯并作为基质或载体使用在国内外尚见有文献报道，更无产品问世。

发明内容

本发明的目的在于提供一种以甘露醇作为主要成分的微丸丸芯，为缓控释制剂提供模型。在药丸制备工艺中本发明制备的甘露醇丸芯为白色或类白色球状颗粒，粒径均匀，圆整度好，表面光洁度佳，不易破碎，可作为微丸载体，采用层积上药等方式，将药物包复于甘露醇丸芯表面，制成含药微丸，并根据制剂特性制备成速释或缓控释制剂，药丸通过包衣技术将缓控释高分子材料喷包于丸芯表面从而制成缓控释或定向释药微丸，灌入胶囊壳中制成胶囊剂或压制成片剂。

本发明提供了一种甘露醇丸芯，所述的丸芯包含甘露醇、稀释剂和粘合剂，其中所述丸芯中按质量百分比甘露醇含量为30％-98％，稀释剂含量为1％-50％，粘合剂含量为1％-35％。

本发明一个优选的实施方案中，本发明提供了一种甘露醇丸芯，所述的丸芯包含甘露醇、稀释剂和粘合剂，其中所述丸芯中按质量百分比甘露醇含量为45％-90％，稀释剂含量为8％-40％，粘合剂含量为2％-25％。

本发明另一优选的实施方案中，本发明提供了一种甘露醇丸芯，所述的丸芯包含甘露醇、稀释剂和粘合剂，其中所述丸芯中按质量百分比甘露醇含量为60％-80％，稀释剂含量为8％-25％，粘合剂含量为2％-15％。

本发明另一优选的实施方案中，本发明提供了一种甘露醇丸芯，所述的丸芯中稀释剂选自以下物质的任一种或或其组合：微晶纤维素，淀粉，预胶化淀粉，乳糖或糊精。优选的稀释剂为微晶纤维素。

本发明另一优选的实施方案中，本发明提供了一种甘露醇丸芯，所述的丸芯中粘合剂选自以下物质的任一种或其组合：聚维酮类，羟丙甲基纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，酒精溶液或水。优选的粘合剂为聚维酮K30、水或其组合。当粘合剂为水时，由于需要在流化床内经历干燥步骤，甘露醇丸芯中水份含量一般控制在1％-4％左右，优选水分含量为2％-3％。

作为本发明一个优选的实施方案，本发明提供了一种甘露醇丸芯，所述的丸芯包含甘露醇、微晶纤维素、聚维酮K30或水，其中所述丸芯中按质量百分比甘露醇含量为30％-95％，微晶纤维素含量为3％-50％，聚维酮K30或水含量为2％-35％。

作为本发明另一个优选的实施方案，本发明提供了一种甘露醇丸芯，所述的丸芯包含甘露醇、微晶纤维素、聚维酮K30或水，其中所述丸芯中按质量百分比甘露醇含量为45％-90％，微晶纤维素含量为8％-40％，聚维酮K30或水含量为2％-25％。

作为本发明另一个优选的实施方案，本发明提供了一种甘露醇丸芯，所述的丸芯包含甘露醇、微晶纤维素、聚维酮K30或水，其中所述丸芯中按质量百分比甘露醇含量为60％-80％，微晶纤维素含量为8％-25％，聚维酮K30或水含量为2％-15％。

作为本发明一个优选的实施方案，本发明提供了一种甘露醇丸芯，所述的丸芯包含甘露醇、微晶纤维素、聚维酮K30和水，其中所述丸芯中按质量百分比甘露醇含量为30％-95％，微晶纤维素含量为3％-50％，聚维酮K30含量为1％-21％，水含量为1％-4％。

作为本发明另一个优选的实施方案，本发明提供了一种甘露醇丸芯，所述的丸芯包含甘露醇、微晶纤维素、聚维酮K30和水，其中所述丸芯中按质量百分比甘露醇含量为60％-80％，微晶纤维素含量为8％-25％，聚维酮K30含量为2％-12％，水含量为2％-3％。

本发明在离心造粒机内将甘露醇、稀释剂和粘合剂混合物料制成球形颗粒，经过干燥，分筛得到的甘露醇丸芯不仅容易成型，能充分发挥甘露醇原有的性质，同时还能减轻甘露醇粉尘对接触人员的刺激，确保甘露醇微丸的使用效果。最终制备得到的甘露醇丸芯为白色或类白色圆形颗粒，堆密度0.75-0.90g/ml，粒径大小范围100μm-3500μm。甘露醇丸芯流动性<10秒，能自由流动。甘露醇丸芯的粒径大小进一步优选为可为200μm-2000μm，更优选为200μm-1200μm，例如0.4mm，0.5mm，0.6mm，0.7mm，0.8mm等。

本发明的另一目的在于提供一种制备以甘露醇作为主要成分的微丸丸芯的方法，所述的方法包括如下的步骤：

(1)将甘露醇和稀释剂混合均匀；

(2)将甘露醇与稀释剂混合物加入造粒机内，加入粘合剂按离心制粒滚圆方法制粒；

(3)将制粒后的甘露醇丸芯在流化床内干燥，按照需要的粒径进行分筛，获得微丸丸芯，所述丸芯中按质量百分比甘露醇含量为30％-98％，稀释剂含量为1％-50％，粘合剂含量为1％-35％。

本发明另一优选的实施方案中，所述方法步骤(1)中，所述的稀释剂选自以下物质的任一种或其组合：微晶纤维素，淀粉，预胶化淀粉，乳糖或糊精。优选的稀释剂为微晶纤维素。

本发明另一优选的实施方案中，所述方法步骤(2)中，所述的粘合剂选自以下物质的任一种或其组合：聚维酮类，羟丙甲基纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素或水。优选的粘合剂为聚维酮K30或水。

本发明另一优选的实施方案中，所述方法步骤(2)中，粘合剂使用量优选占丸芯的质量百分比为2％-25％，优选为2％-15％，更优选为2％-5％、5％-10％或10％-15％。

在摸索粘合剂使用量时，可先固定蠕动泵转数为80-150r/min，主机转数为25-42HZ，控制粘合剂的使用量在2％-5％、5％-10％、10％-15％三个区间，对所得丸芯进行理化数据的考察。

粘合剂变量考察

研究发现，甘露醇丸芯脆碎度、圆整度、收率的问题，与粘合剂的用量大小有一定的关系。当使用的粘合剂为非水粘合剂时，实验证明粘合剂控制在5％-10％之间时产品的脆碎度、圆整度、粘合剂可控制在较好的范围内。当粘合剂为水时，由于需要在流化床内经历干燥步骤，甘露醇丸芯中水份含量一般控制在1％-4％左右，优选水分含量为2％-3％。

本发明另一优选的实施方案中，所述方法步骤(2)中，按离心制粒滚圆方法制粒时，蠕动泵转速控制在40-150r/min，更优选蠕动泵的转速控制在80-120r/min内。在摸索蠕动泵的转速控制时，可固定粘合剂使用量为5％-10％，主机转数为25-42HZ，控制蠕动泵转数在40-80r/min，80-120r/min，120-150r/min三个区间，对所得丸芯进行理化数据的考察。

蠕动泵转数变量考察

研究发现，在粘合剂一定的情况下，蠕动泵的转速控制在80-120r/min，丸芯的脆碎度、圆整度、收率项目可控制在最佳的范围之内。

本发明另一优选的实施方案中，所述方法步骤(2)中，按离心制粒滚圆方法制粒时，主机转数控制在15-50HZ区间，更优选主机转数应控制在25-42HZ。在摸索主机转数时，可固定蠕动泵转数为80-120r/min，控制粘合剂的使用量在2％-10％，主机转数控制在15-25HZ、25-42HZ、43-50HZ三个区间，对所得丸芯进行理化数据的考察。

制粒机主机转数变量考察

根据上述实验得出粘合剂合理使用量在2％-10％，蠕动泵转数应控制在80-120r/min，主机转数应控制在25-42HZ，确定区间后进一步进行正交实验，确定最佳处方工艺。

本发明另一优选的实施方案中，所述方法步骤(3)中，甘露醇丸芯在流化床内干燥时，进风温度控制在115℃±5℃，时间20-40min，水份控制1％-4.0％。

本发明另一优选的实施方案中，所述方法步骤(3)中，最终制备得到的甘露醇丸芯为白色或类白色圆形颗粒，堆密度0.75-0.90g/ml，粒径大小范围100μm-3500μm。甘露醇丸芯的粒径大小进一步优选为可为200μm-2000μm，更优选为200μm-1200μm，例如0.4mm，0.5mm，0.6mm，0.7mm，0.8mm等。

本发明另一优选的实施方案中，提供一种制备以甘露醇作为主要成分的微丸丸芯的方法，所述的方法包括如下的步骤：

(1)使用粉粹机对甘露醇进行粉碎，将甘露醇和稀释剂在混合机中混合均匀；

(2)将甘露醇与稀释剂混合物加入造粒机内，加入粘合剂按离心制粒滚圆方法制粒蠕动泵转数应控制在80-120r/min，主机转数应控制在25-42HZ；

(3)将制粒后的甘露醇丸芯在流化床内干燥，按照需要的粒径进行分筛，获得微丸丸芯，所述丸芯中按质量百分比甘露醇含量为45％-90％，稀释剂含量为8％-40％，粘合剂含量为2％-25％。

其中，稀释剂和粘合剂的定义如前所述。

(2)将甘露醇与稀释剂混合物加入造粒机内，加入粘合剂按离心制粒滚圆方法制粒，蠕动泵转数应控制在80-120r/min，主机转数应控制在25-42HZ；

(3)将制粒后的甘露醇丸芯在流化床内干燥，按照需要的粒径进行分筛，获得微丸丸芯，所述丸芯中按质量百分比甘露醇含量为60％-80％，稀释剂含量为8％-25％，粘合剂含量为2％-15％。

(1)使用粉粹机对甘露醇进行粉碎，将甘露醇和微晶纤维素在混合机中混合均匀；

(2)将甘露醇与微晶纤维素混合物加入造粒机内，加入粘合剂按离心制粒滚圆方法制粒，其中加入的粘合剂为聚维酮K30、水或其组合，蠕动泵转数应控制在80-120r/min，主机转数应控制在25-42HZ；

(3)将制粒后的甘露醇丸芯在流化床内干燥，进风温度控制在115℃±5℃，时间20-40min，水份控制4.0％以下；按照需要的粒径进行分筛，最终制备得到的甘露醇丸芯为白色或类白色圆形颗粒，堆密度0.75-0.90g/ml，粒径大小范围100μm-3500μm；所述丸芯中按质量百分比甘露醇含量为60％-80％，微晶纤维素含量为8％-25％，粘合剂含量为2％-15％，其中所述的粘合剂为聚维酮K30、水或其组合。

本发明所述的方法通过对各部分原料以及添加量的适当选择，来增加所得丸芯的收率，同时提高丸芯的性状参数，获得粒径均匀、圆整度好、表面光洁度佳，不易破碎，更适合制剂应用的产品。

本发明另一目的是提供一种以甘露醇作为主要成分的微丸丸芯在制备缓控释药物制剂中的应用。

载药丸制备工艺中，本发明制备的甘露醇丸芯为白色或类白色球状颗粒，可作为微丸载体，采用层积上药等方式，将药物包复于甘露醇丸芯表面，制成含药微丸，并根据制剂特性制备成速释或缓控释制剂，药丸通过包衣技术将缓控释高分子材料喷包于丸芯表面从而制成缓控释或定向释药微丸，灌入胶囊壳中制成胶囊剂或压制成片剂。任何适合用于制备为缓控释药物制剂的药物活性成分均可以甘露醇作为主要成分的微丸丸芯制备为缓控释药物制剂。示范性的适合利用甘露醇丸芯制备缓控释制剂的药物包括奥美拉唑，兰索拉唑，双氯芬酸钠，克拉霉素，头孢克肟，红霉素等，但不限于此。

以下是本发明实施方案的非限制性实施例：：

1、一种甘露醇丸芯，所述的丸芯包含甘露醇、稀释剂和粘合剂，其中所述丸芯中按质量百分比甘露醇含量为30％-98％，稀释剂含量为1％-50％，粘合剂含量为1％-35％。

2、根据技术方案1所述的甘露醇丸芯，其特征在于：所述的丸芯中按质量百分比甘露醇含量为45％-90％，稀释剂含量为8％-40％，粘合剂含量为2％-25％。

3、根据技术方案1所述的甘露醇丸芯，其特征在于：所述的丸芯中按质量百分比甘露醇含量为60％-80％，稀释剂含量为8％-25％，粘合剂含量为2％-15％。

4、根据技术方案1-3任一项所述的甘露醇丸芯，其特征在于：所述的丸芯中稀释剂选自以下物质的任一种或其组合：微晶纤维素，淀粉，预胶化淀粉，乳糖或糊精。

5、根据技术方案4所述的甘露醇丸芯，其特征在于：所述的丸芯中的稀释剂为微晶纤维素。

6、根据技术方案1-3任一项所述的甘露醇丸芯，其特征在于：所述的丸芯中粘合剂选自以下物质的任一种或其组合：聚维酮类，羟丙甲基纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，酒精溶液或水。

7、根据技术方案6所述的甘露醇丸芯，其特征在于：所述的丸芯中的粘合剂为聚维酮K30、水或其组合。

8、根据技术方案7所述的甘露醇丸芯，其特征在于：所述的丸芯中当粘合剂为水时，由于需要在流化床内经历干燥步骤，甘露醇丸芯中水份含量一般控制在1％-4％左右。

9、根据技术方案8所述的甘露醇丸芯，其特征在于：所述的丸芯中档粘合剂为水时，水分含量为2％-3％。

10、一种甘露醇丸芯，所述的丸芯包含甘露醇、微晶纤维素、聚维酮K30或水，其中所述丸芯中按质量百分比甘露醇含量为30％-95％，微晶纤维素含量为3％-50％，聚维酮K30或水含量为2％-35％。

11、一种甘露醇丸芯，所述的丸芯包含甘露醇、微晶纤维素、聚维酮K30或水，其中所述丸芯中按质量百分比甘露醇含量为45％-90％，微晶纤维素含量为8％-40％，聚维酮K30或水含量为2％-25％。

12、一种甘露醇丸芯，所述的丸芯包含甘露醇、微晶纤维素、聚维酮K30或水，其中所述丸芯中按质量百分比甘露醇含量为60％-80％，微晶纤维素含量为8％-25％，聚维酮K30或水含量为2％-15％。

13、一种甘露醇丸芯，所述的丸芯包含甘露醇、微晶纤维素、聚维酮K30和水，其中所述丸芯中按质量百分比甘露醇含量为30％-95％，微晶纤维素含量为3％-50％，聚维酮K30含量为1％-21％，水含量为1％-4％。

14、一种甘露醇丸芯，所述的丸芯包含甘露醇、微晶纤维素、聚维酮K30和水，其中所述丸芯中按质量百分比甘露醇含量为60％-80％，微晶纤维素含量为8％-25％，聚维酮K30含量为2％-12％，水含量为2％-3％。

15、根据技术方案1-14任一项所述的甘露醇丸芯，其特征在于：所述的甘露醇丸芯为白色或类白色圆形颗粒，堆密度0.75-0.90g/ml，粒径大小范围100μm-3500μm。

16、根据技术方案15所述的甘露醇丸芯，其特征在于：所述的甘露醇丸芯的粒径大小为200μm-2000μm。

17、根据技术方案16所述的甘露醇丸芯，其特征在于：所述的甘露醇丸芯的粒径大小为200μm-1200μm。

18、一种制备以甘露醇作为主要成分的微丸丸芯的方法，所述的方法包括如下的步骤：

(1)将甘露醇和稀释剂混合均匀；

19、根据技术方案18所述的方法，其特征在于：所述的方法步骤(1)中，所述的稀释剂选自以下物质的任一种或其组合：微晶纤维素，淀粉，预胶化淀粉，乳糖或糊精。

20、根据技术方案19所述的方法，其特征在于：所述的方法中的稀释剂为微晶纤维素。

21、根据技术方案18所述的方法，其特征在于：所述的方法步骤(2)中，所述的粘合剂选自以下物质的任一种或其组合：聚维酮类，羟丙甲基纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素或水。

22、根据技术方案21所述的方法，其特征在于：所述的方法中的粘合剂为聚维酮K30或水。

23、根据技术方案18所述的方法，其特征在于：所述的方法步骤(2)中，粘合剂使用量占丸芯的质量百分比为2％-25％。

24、根据技术方案23所述的方法，其特征在于：所述的方法步骤(2)中，粘合剂使用量占丸芯的质量百分比为2％-15％。

25、根据技术方案24所述的方法，其特征在于：所述的方法步骤(2)中，粘合剂使用量占丸芯的质量百分比为2％-5％、5％-10％或10％-15％。

26、根据技术方案25所述的方法，其特征在于：所述的方法步骤(2)中，当使用的粘合剂为非水粘合剂时，粘合剂使用量占丸芯的质量百分比控制在5％-10％之间。

27、根据技术方案25所述的方法，其特征在于：所述的方法步骤(2)中，当使用的粘合剂为水时，水分含量占丸芯的质量百分比为2％-3％。

28、根据技术方案18所述的方法，其特征在于：所述的方法步骤(2)中，按离心制粒滚圆方法制粒时，蠕动泵转速控制在40-150r/min。

29、根据技术方案28所述的方法，其特征在于：所述的方法步骤(2)中，蠕动泵的转速控制在80-120r/min内。

30、根据技术方案18所述的方法，其特征在于：所述的方法步骤(2)中，按离心制粒滚圆方法制粒时，主机转数控制在15-50HZ区间。

31、根据技术方案30所述的方法，其特征在于：所述的方法步骤(2)中，主机转数应控制在25-42HZ。

32、根据技术方案18所述的方法，其特征在于：所述的方法步骤(2)中，粘合剂合理使用量在2％-10％，蠕动泵转数应控制在80-120r/min，主机转数应控制在25-42HZ。

33、根据技术方案18所述的方法，其特征在于：所述的方法步骤(3)中，甘露醇丸芯在流化床内干燥时，进风温度控制在115℃±5℃，时间20-40min，水份控制1％-4.0％。

34、根据技术方案18所述的方法，其特征在于：所述的方法步骤(3)中，最终制备得到的甘露醇丸芯为白色或类白色圆形颗粒，堆密度0.75-0.90g/ml，粒径大小范围100μm-3500μm。

35、根据技术方案34所述的方法，其特征在于：所述的方法步骤(3)中，甘露醇丸芯的粒径大小为200μm-2000μm。

36、根据技术方案35所述的方法，其特征在于：所述的方法步骤(3)中，甘露醇丸芯的粒径大小为200μm-1200μm。

37、一种制备以甘露醇作为主要成分的微丸丸芯的方法，所述的方法包括如下的步骤：

38、一种制备以甘露醇作为主要成分的微丸丸芯的方法，所述的方法包括如下的步骤：

39、一种制备以甘露醇作为主要成分的微丸丸芯的方法，所述的方法包括如下的步骤：

40、技术方案1-17任一项所述的以甘露醇作为主要成分的微丸丸芯在制备缓控释药物制剂中的应用。

41、根据技术方案40所述的应用，其特征在于：将甘露醇丸芯作为微丸载体，采用层积上药等方式，将药物包复于甘露醇丸芯表面，制成含药微丸，并根据制剂特性制备成速释或缓控释制剂，药丸通过包衣技术将缓控释高分子材料喷包于丸芯表面从而制成缓控释或定向释药微丸，灌入胶囊壳中制成胶囊剂或压制成片剂。

42、根据技术方案40所述的应用，其特征在于：任何适合用于制备为缓控释药物制剂的药物活性成分均可以甘露醇作为主要成分的微丸丸芯制备为缓控释药物制剂。

43、根据技术方案42所述的应用，其特征在于：所述的适合利用甘露醇丸芯制备缓控释制剂的药物包括奥美拉唑，兰索拉唑，双氯芬酸钠，克拉霉素，头孢克肟，红霉素等，但不限于此。

附图说明

图1：不同类型小丸的崩解度测试。

图2：双氯芬酸钠在蔗糖丸芯中释放曲线图。

图3：双氯芬酸钠在甘露醇丸芯中释放曲线图。

图4：不同基丸+双氯芬酸钠溶出度曲线对比，其中1为蔗糖丸芯，2为甘露醇丸芯。

具体实施方式

实施例1

本实施例为含甘露醇的微丸，其组分及含量为：甘露醇550g、微晶纤维素400g、聚维酮K30 50g(50g聚维酮K30，加95％乙醇950毫升溶解，备用)。

制备步骤为：

(1)使用粉粹机对甘露醇进行粉碎，过120目筛。取甘露醇550g、微晶纤维400g混合，将物料在混合机中混合均匀。

(2)制粒：

a.甘露醇与微晶纤维素混合物起母，开启造粒机，转速控制在2-25HZ，气源压力控制在0.02-0.05MPa，将甘露醇与微晶纤维素混合物加入造粒机内，主机转数控制在25-42HZ，喷浆速度控制在80-150r/min喷浆(50g聚维酮K30溶解在95％乙醇内形成粘合剂)，使混合粉湿润，根据湿润情况供粉直至粒径与要求相符。

b.母粒放大，开启造粒机转盘，转速控制在10-25HZ，气源压力控制在0.03-0.05MPa，将母粒加入造粒机内，调主机转速控制在35-42HZ，喷浆速度控制在80-150r/min喷浆，使混合粉湿润，根据湿润情况供粉直至粒径与要求相符。

3、干燥

将制粒后的甘露醇丸芯在流化床内干燥，进风温度控制在115℃±5℃，时间20-40min，水份控制4.0％以下，实测含量约2％。按照需要的粒径进行分筛，制备成0.1-1.2mm的甘露醇微丸，按质量百分比含有甘露醇53.9％，微晶纤维素39.2％，聚维酮K30 4.9％，水2％。

实施例2

本实施例为含甘露醇的微丸，其组分及含量为：甘露醇600g、微晶纤维素350g、羟丙基纤维素50g(羟丙基纤维素50g，加水950毫升溶解备用)。

制备过程参考实施例1。将甘露醇、微晶纤维素混合均匀后置于离心造粒机，离心造粒机的参数；其进风量为0.9-1.1(m³/h)/kg，造粒机离心转速160-180rpm,喷枪转速40-50rpm,羟丙基纤维素溶液的流量在50-80rpm。制备成0.1-1.2mm的微丸，按质量百分比含有甘露醇58.8％，微晶纤维34.3％％，羟丙基纤维素4.9％，水2％。

实施例3

本实施例为含甘露醇的微丸，其组分及含量为：甘露醇780g、微晶纤维素220g、水180g。

制备过程参考实施例1。将甘露醇、微晶纤维素混合均匀后置于离心造粒机，离心造粒机的参数；其进风量为0.9-1.1(m³/h)/kg，转速160-180rpm,喷枪转速40-50rpm,水流量控制在50-80rpm。制备成0.1-1.2mm的微丸，微丸水份控制4.0％以下，实测含量约2％，按质量百分比含有甘露醇76.4％，微晶纤维素21.6％，水2％。

实施例4

本实施例为含甘露醇的微丸，其组分及含量为：甘露醇950g、微晶纤维素50g、水180g。

制备过程参考实施例1。将甘露醇、微晶纤维素混合均匀后置于离心造粒机，离心造粒机的参数；其进风量为0.9-1.1(m³/h)/kg，转速160-180rpm,喷枪转速40-50rpm,水流量控制在50-80rpm。制备成0.1-1.2mm的微丸，微丸水份控制4.0％以下，实测含量约3％，按质量百分比含有甘露醇92.2％，微晶纤维素4.8％，水分3％。

实施例5

本实施例为含甘露醇的微丸，其组分及含量为：甘露醇850g、微晶纤维素50g、乳糖100g(乳糖100g，加水900g作为溶解后备用)。

制备过程参考实施例1。将甘露醇、微晶纤维素混合均匀后置于离心造粒机，离心造粒机的参数；其进风量为0.9-1.1(m³/h)/kg，转速160-180rpm,喷枪转速40-50rpm,水流量控制在50-80rpm。制备成0.1-1.2mm的微丸，微丸水份控制4.0％以下，实测含量约3％，按质量百分比含有甘露醇82.45％，微晶纤维素4.85％，乳糖9.7％,水3％。

实施例6

本实施例为含甘露醇的微丸，其组分及含量为：甘露醇750g、微晶纤维素100g、预胶化淀粉150g和水150g。

制备过程参考实施例1。将甘露醇、微晶纤维素,预胶化淀粉混合均匀后置于离心造粒机，离心造粒机的参数；其进风量为0.9-1.1(m³/h)/kg，转速160-180rpm,喷枪转速40-50rpm,水流量控制在50-80rpm。制备成0.1-1.2mm的微丸，微丸水份控制4.0％以下，实测含量约3％，按质量百分比含有甘露醇72.75％，微晶纤维素9.7％，预胶化淀粉14.55％，水3％。

实施例7甘露醇丸芯稳定性试验研究

按照中国药典2020年版四部通则9001《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》、《化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则》的有关规定，对甘露醇丸芯分别进行了影响因素试验、加速试验、长期试验的稳定性研究。影响因素试验考察时取样品除去内包装，单层排放在开口称量瓶中，依法考察；加速试验(40℃±2℃/75％RH±5％RH)和长期试验(25℃±2℃/60％RH±10％RH)条件下考察时取市售包装的样品，依法考察。稳定性考察项目包括性状、干燥失重、含量。将不同时间的稳定性考察结果与0月结果进行比较，比较本品的稳定性变化情况和趋势。

甘露醇微丸稳定性试验数据

一、影响因素试验

批号:20181101(按实施例1方法制备)规格：0.80-1.00mm

批号:20181102(按实施例2方法制备)规格：1.00-1.20mm

批号:20181103(按实施例3方法制备)规格：0.71-0.90mm

二、加速试验：

考察条件：温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％

包装：采用药用低密度聚乙烯袋双层包装，外层用圆形包装桶包装

批号：20181101规格：0.80-1.00mm

批号：20181102规格：1.00-1.20mm

批号：20181103规格：0.71-0.90mm

三、长期试验

考察条件：温度25℃±2℃、相对湿度60％±5％

批号：20181101规格：0.80-1.00mm

批号：20181102规格：1.00-1.20mm

批号：20181103规格：0.71-0.90mm

四、稳定性研究结论

(1)加速试验6个月，外观色泽、干燥失重、含量均无明显变化，本品的有效期为24个月。

(2)长期试验24个月，结果均符合质量要求。

甘露醇丸芯密闭于干燥处存放，有效期为24个月。

实施例8不同类型小丸的堆密度、脆碎度和圆整度

各类型小丸的制备参考实施例1的方法。不同类型小丸的堆密度、脆碎度和圆整度见下表。

上表显示；不种品种的小丸，为API提供可选择相容性好的丸心。规格相同其堆密度是不一样的，提供载药量的多少来选择丸心。脆碎度小的丸心，使上药过程收率更高。圆整度好的丸心，释放重现性比较好。

实施例9崩解度测试

条件：纯化水500ml转速：200r/min温度：37℃方法：称重样品1g左右，记录放入时间，观察样品崩解情况，记录完全崩解时间，计算崩解时长(图1)，可看到甘露醇丸芯的崩解时间明显长于其他丸芯。

实施例10以甘露醇丸芯制备奥美拉唑肠溶微丸

奥美拉唑肠溶微丸；微丸由下列成份组成(w/w，％)：奥美拉唑20，甘露醇丸芯(0.9-1.12mm)54，隔离层6，肠溶层20。

药丸制备工艺:

1、在适量水中加入山梨酯-80(用作增溶剂)溶解，再加入二甲基硅油(用作消泡剂)，加入处方量的奥美拉唑，加水至足量，搅匀，制得药物混液。取甘露醇丸芯1kg，倒入流化床中，底喷包复药物混悬液。控制进风温度50℃，物料温度:36～40℃。

2、隔离层包衣：每100克包复隔离层用的混悬液中含有HPMC(3或5厘泊)5克，二甲基硅油0.6克，聚山梨酯-80 1.5克，二氧化钛微粉1克，还含适量碳酸氢钠使溶液pH约9。将奥美拉唑载药微丸置于流床底喷包衣装置中用上述混悬液进行隔离层包衣。控制进风温度40--50℃，物料温度:36～40℃。

3、肠溶层包衣：取EUDRAGIT L30D-55水分散体(含聚合物30％,w/w)用适量水稀释；另取水适量，加入相当于聚合物重量10％的柠檬酸三乙酯(用作增塑剂)和相当于聚合物重量50％的滑石粉(用作抗粘剂)，用高剪切搅拌机充份分散。然后将混悬液缓慢倒入EUDRAGI L30D-55水分散体中，搅匀，用80目筛网滤过，必要时再添加水，使最终所得肠溶层包衣溶液中含有15％(w/w)聚合物。将已包隔离层的奥美拉唑微丸置于流化床底喷包衣装置中，进行肠溶层包衣。在包衣过程中持续搅拌包衣液。进风温度:40--50℃，物料温度:36～40℃，根据包衣操作效果。肠溶层聚合物包复量大致在20-30％(w/w)。

实施例11甘露醇丸芯+双氯芬酸钠与蔗糖丸芯+双氯芬酸钠的溶出度对比试验

1、实验目的

通过测试空白基丸+双氯芬酸钠的溶出释放度含量测定，研究蔗糖丸芯和甘露醇丸芯上药后对释放度的影响。

2、样品制备

取500g空白基丸(甘露醇丸芯或蔗糖丸芯)置于离心制粒机中，设定好各参数，以8％PVP-k30溶液作为粘合剂。取50g双氯芬酸钠进行供粉上药，待上药充分均匀后将空白基丸+双氯芬酸钠小丸取出，经过干燥、分筛既得样品(甘露醇丸芯+双氯芬酸钠与蔗糖丸芯+双氯芬酸钠)。

3、实验方法及步骤

3.1溶出条件

以900ml纯化水作为介质，以篮法100rpm/min，温度37℃进行样品溶出释放度检测，取样时间为0.5h、1.0h、1.5h、2.0h、2.5h、3.0h、共6个时间点进行取样。

3.2称取

称取上药后的甘露醇丸芯、蔗糖丸芯5.0g，各三份，装入溶出仪转篮中，待温度达到37℃后，开始溶出实验，按上述时间点进行取样，并按照以下色谱条件进行样品含量检测(含量检测方法参考2020版《中国药典》二部中双氯芬酸钠肠溶片含量检测项)。

3.3色谱条件

色谱柱：Agilent(C18、4.6×100mm、4μm)；柱温：30℃；流速：1.0ml/min；进样量20μl；检测波长：276nm；检测时间：10min/针，外标法检测。

流动相：甲醇：4％醋酸钠溶液＝70：30。

样品配制：取各时间点样品5ml至50ml棕色容量瓶中，加70％甲醇溶液至刻度，过滤即得。

对照品配制：精密称取20mg双氯芬酸钠对照至50ml棕色容量瓶中，加70％甲醇溶液至刻度。

4、实验结果与讨论

4.1双氯芬酸钠在蔗糖丸芯中释放结果见下表，释放曲线图如图2所示。

检测数据表

4.2双氯芬酸钠在甘露醇丸芯中释放结果见下表，释放曲线图如图3所示。

检测数据表

4.3不同基丸+双氯芬酸钠溶出度数据对比见下表，释放曲线对比如图4所示。

空白基丸	0.5h	1.0h	1.5h	2.0h	2.5h	3.0h
							蔗糖丸芯	79.41	85.88	95.03	98.95	100.85	101.50
甘露醇丸芯	92.88	96.21	94.38	95.75	95.03	95.42

从表格及曲线图可得，双氯芬酸钠小丸在0.5h、1.0h时，甘露醇基丸的溶出度均比蔗糖基丸的溶出度大，两种基丸的溶出度在1.5h时基本一致。说明两种丸芯的上药释放效果不同，双氯芬酸钠在相同上药工艺下，甘露醇基丸的释放速率比蔗糖基丸快，同时批间释放一致性更优。

Claims

1.一种甘露醇丸芯，所述的丸芯包含甘露醇、稀释剂和粘合剂，其中所述丸芯中按质量百分比甘露醇含量为30％-98％，稀释剂含量为1％-50％，粘合剂含量为1％-35％。

2.根据权利要求1所述的甘露醇丸芯，其特征在于：所述的丸芯中按质量百分比甘露醇含量为45％-90％，稀释剂含量为8％-40％，粘合剂含量为2％-25％。

3.根据权利要求1所述的甘露醇丸芯，其特征在于：所述的丸芯中按质量百分比甘露醇含量为60％-80％，稀释剂含量为8％-25％，粘合剂含量为2％-15％。

4.根据权利要求1-3任一项所述的甘露醇丸芯，其特征在于：所述的丸芯中稀释剂选自以下物质的任一种或其组合：微晶纤维素，淀粉，预胶化淀粉，乳糖或糊精。

5.根据权利要求1-3任一项所述的甘露醇丸芯，其特征在于：所述的丸芯中粘合剂选自以下物质的任一种或其组合：聚维酮类，羟丙甲基纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，酒精溶液或水。

6.一种制备以甘露醇作为主要成分的微丸丸芯的方法，所述的方法包括如下的步骤：

(1)将甘露醇和稀释剂混合均匀；

7.一种制备以甘露醇作为主要成分的微丸丸芯的方法，所述的方法包括如下的步骤：

8.一种制备以甘露醇作为主要成分的微丸丸芯的方法，所述的方法包括如下的步骤：

9.一种制备以甘露醇作为主要成分的微丸丸芯的方法，所述的方法包括如下的步骤：

10.权利要求1-5任一项所述的以甘露醇作为主要成分的微丸丸芯在制备缓控释药物制剂中的应用。