CN101455653B - 精氨酸布洛芬口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及解热镇痛药精氨酸布洛芬口腔崩解片及其制备方法。本发明的精氨酸布洛芬口腔崩解片，由活性成分精氨酸布洛芬和适当的药用辅料组成。其重量百分比为精氨酸布洛芬20％-60％、辅料40％-80％。辅料包括：稀释剂(填充剂)、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、矫味剂、着色剂、泡腾崩解剂中的一种或几种的混合物。本发明的精氨酸布洛芬口腔崩解片可采用矫味剂、胶浆剂、包衣技术或综合运用上述多种方法掩盖主药的辛辣味。本发明口腔崩解片剂，口感良好，服用无需用水，在口腔中迅速崩解，到达胃内能迅速释药，保证能达到迅速起效的目的，同时具有较好硬度，且生产过程不需要特殊设备，适合工业化生产。

Description

精氨酸布洛芬口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种解热镇痛药精氨酸布洛芬口腔崩解片及其制备方法。

背景技术

口腔崩解片为一种新的药物制剂形式，系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。它能在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好、容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性。

该剂型的显著特点：1.吸收快、生物利用度高；2.服用方法不需用水，方便部分人群用药，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人用药。

布洛芬是临床上常用的解热镇痛药，其解热镇痛作用显著。布洛芬几乎不溶于水，其片剂的药动学参数T_max值(达到最大血药浓度的时间)为1.5-2小时，起效相对较慢。精氨酸布洛芬，是布洛芬水溶性衍生物，报道的剂型有糖浆剂及颗粒剂，均为水溶性速效制剂，增加了体内吸收速率。糖浆剂及颗粒剂虽然能达到速效，但存在的问题是辛辣味，病人耐受性差，尤其是儿童服药的顺应性更为明显。

精氨酸布洛芬制成口腔崩解片在保证疗效的同时，又增加了患者服药的顺应性，尤其对于儿童这一点更为重要，因此精氨酸布洛芬口腔崩解片是一个应用前景很大的布洛芬速释制剂。

通过检索，未见有关精氨酸布洛芬口腔崩解片的相关文献和专利。

发明内容

本发明的目的是提供了一种崩解快、释药迅速，起效快，同时掩盖？精氨酸布洛芬的辛辣味，提高患者服药的顺应性，服用方便的精氨酸布洛芬口腔崩解片及其制备方法。该片剂在口腔内迅速崩解，在胃内迅速释放，溶出速率高，血药浓度达峰时间短，起效快且无辛辣味，稳定性强，制备方法简单，适合大规模的工业化生产。

本发明的精氨酸布洛芬口腔崩解片，由活性成分精氨酸布洛芬和适当的药用辅料组成。其重量百分比为精氨酸布洛芬20％-60％、辅料40％-80％。

本发明的精氨酸布洛芬口腔崩解片的辅料包括：稀释剂(填充剂)、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、矫味剂、着色剂中的一种或几种的混合物。稀释剂(填充剂)选自以下物质中的一种或多种：甘露醇、微晶纤维素(MMC)、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、赤藓醇、麦芽糖醇、山梨醇和木糖醇，其重量百分比为20％-70％；所述的崩解剂选自以下物质中的至少一种：低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联聚维酮(PVPP)和交联羧甲基淀粉钠(CMS-Na)，其重量百分比在1％-30％；所述的粘合剂选自以下物质中的至少一种：聚维酮、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和淀粉浆，其浓度为2％-20％；所述润湿剂选自以下物质中的至少一种：水、乙醇；所述润滑剂选自以下物质中的至少一种：微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁和水合硅胶钠，重量百分比为0.5％-5％；所述矫味剂选自以下物质中的至少一种：糖精钠、甜菊糖、阿司巴甜、糖及其衍生物、多元醇及其衍生物和人工或天然的香精，重量百分比为1％-10％。精氨酸布洛芬口腔崩解片辅料中可含有重量比为0-1％的着色剂；还可添加0-20％泡腾崩解剂，酸源可选择柠檬酸、酒石酸、苹果酸等，碱源可选择碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾等。

本发明的精氨酸布洛芬口腔崩解片可采用矫味剂、胶浆剂、包衣技术或综合运用上述多种方法掩盖主药的辛辣味。胶浆剂选自以下物质中的至少一种：纤维素衍生物、西黄蓍胶、海藻酸钠、黄原胶、壳聚糖、明胶和阿拉伯胶。包衣技术采用主药分别或混合包衣，工艺为直接主药包衣或主药制粒后再包衣。所用的包衣材料选自以下物质中的一种或多种：包括丙烯酸酯树脂、羟丙基甲基纤维素及其衍生物、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、虫胶、乙基纤维素和玉米朊，所述包裹颗粒增重为5％-80％。丙烯酸酯树脂可以是聚丙烯酸酯树脂II、聚丙烯酸酯树脂III、聚丙烯酸酯树脂IV、Eudragit(尤特奇)E、Eudragit L、Eudragit S、Eudragit RL和Eudragit RS，其中优选聚丙烯酸酯树脂IV或Eudragit E100。喷雾溶液为含包衣材料1～10％的醇溶液，并可适量添加增塑剂、渗透剂、增甜剂和润滑剂。增塑剂可以是柠檬酸三乙酯、蓖麻油、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯；渗透剂可以是聚乙二醇6000；增甜剂可以是阿司巴甜；润滑剂可以是滑石粉和/或微粉硅胶。

本发明的口腔崩解片的制备方法，其特征包括如下步骤：

(1)将精氨酸布洛芬粉末单独或加稀释剂混合后，用粘合剂或润湿剂制成均匀软材过40目筛制粒，干燥。

(2)将(1)的干颗粒过筛，置流化床底喷装置中，先包衣液进行包衣，制得包衣的药物颗粒，过30目筛。

(3)将稀释剂、崩解剂，混合均匀，用粘合剂制成均匀软材过30目筛制粒，干燥，整粒。

(4)取包衣的药物颗粒、辅料颗粒，加入外加崩解剂、矫味剂和润滑剂，混合均匀，压片，包装。

本发明的精氨酸布洛芬片剂具有如下特点：

本发明口腔崩解片剂，口感良好，服用无需用水，在口腔中迅速崩解，到达胃内能迅速释药，能达到迅速起效的目的，同时具有较好硬度，且生产过程不需要特殊压片机。这样，既可便于包装和运输，又便于工业化生产。

具体实施方式

实施例1

每1000片精氨酸布洛芬片制剂，按下列配方称取物料：

组分                    用量(g)        重量百分比(％)

精氨酸布洛芬            185            37.0

甘露醇                  197            41.6

交联聚维酮              50             10.0

阿斯巴甜                12             2.4

聚维酮                  2              0.4

羟丙甲纤维素            1              0.2

Eudragit E100           30             6.0

PEG 6000                3                0.2

滑石粉                  15               1.2

硬脂酸镁                5                1.0

将称取的原辅料按以下步骤制备本发明精氨酸布洛芬片：

(1)将精氨酸布洛芬粉术用聚维酮的乙醇溶液制成软材，过40目筛制粒，干燥。

(2)将(1)的干颗粒过筛，置流化床底喷装置中，先用1％的羟丙甲纤维素醇溶液包衣，干燥后，再用Eudragit E100的醇溶液(内含聚乙二醇6000和滑石粉)进行包衣，制得包衣的药物颗粒，过30目筛。

(3)将甘露醇和阿斯巴甜混合均匀，用水制成均匀软材，过30目筛制粒，干燥，整粒，得辅料颗粒。

(4)取包衣的药物颗粒、辅料颗粒，加入交联聚维酮和硬脂酸镁，混合均匀，压片，包装。

实施例2

每1000片精氨酸布洛芬片制剂，按下列配方称取物料：

组分                用量(g)          重量百分比(％)

精氨酸布洛芬        185              37.0

甘露醇              211              43.4

交联聚维酮          40               8.0

阿斯巴甜            12               2.4

聚维酮              2                0.4

羟丙甲纤维素        1                0.2

聚丙烯酸树脂IV      30               6.0

PEG 6000            3                0.2

滑石粉              15               1.2

微粉硅胶            1                0.2

将称取的原辅料按以下步骤制备本发明精氨酸布洛芬片：

(1)将精氨酸布洛芬粉末加用聚维酮的乙醇溶液制成软材，过40目筛制粒，干燥。

(2)将(1)的干颗粒过筛，置流化床底喷装置中，先用1％的羟丙甲纤维素醇溶液包衣，干燥后，再用聚丙烯酸树脂IV的醇溶液(内含聚乙二醇6000，滑石粉和1/3量的阿斯巴甜)进行包衣，制得包衣的药物颗粒，过30目筛。

(3)将甘露醇和余量的阿斯巴甜混合均匀，用水制成均匀软材，过30目筛制粒，干燥，整粒，得辅料颗粒。

(4)取包衣的药物颗粒、辅料颗粒，加入交联聚维酮和硬脂酸镁，混合均匀，压片，包装。

实施例3

每1000片精氨酸布洛芬片制剂，按下列配方称取物料：

组分                     用量(g)        组分百分比(％)

精氨酸布洛芬             185            37.0

甘露醇                   202            40.2

交联聚维酮               40             8.0

阿斯巴甜                 12             2.4

羟丙甲纤维素             1              0.2

聚丙烯酸树脂IV           20             4.0

乙基纤维素               10             2.0

邻苯二甲酸二乙酯         1              0.2

滑石粉                   12             2.4

微粉硅胶                 2              0.4

香精                     10             2.0

硬脂酸镁                 5              1.0

将称取的原辅料按以下步骤制备本发明精氨酸布洛芬片：

(1)将精氨酸布洛芬粉末与1/3量的甘露醇用水制成软材，过40目筛制粒，干燥。

(2)将(1)的干颗粒过筛，置流化床底喷装置中，先用2％的羟丙甲纤维素醇溶液(滑石粉和微粉硅胶)包衣，干燥后，再用聚丙烯酸树脂IV和乙基纤维素的醇溶液(内含邻苯二甲酸二乙酯、滑石粉和微粉硅胶)进行包衣，制得包衣的药物颗粒，过30目筛。

(3)将余量的甘露醇、阿斯巴甜和1/2量的交联聚维酮混合均匀，用水制成均匀软材，过30目筛制粒，干燥，整粒，得辅料颗粒。

(4)取包衣的药物颗粒、辅料颗粒，加入余量的交联聚维酮和硬脂酸镁，混合均匀，压片，包装。

精氨酸布洛芬口腔崩解片崩解时限检查

国家食品药品监督管理局药品审评中心发布的《口腔崩解片的剂型特点和质量控制会议纪要》中对口腔崩解片崩解时限检查提出了明确的要求：崩解时间在1分钟以内，介质首选水，用量应小于2mL，恒温水浴锅温度为(37±0.5)℃，采用静态法，所用不锈钢筛篮的粒度控制“应小于分散片的710μm”。

方法1：分别取样品6片，置10mL量筒中(内置水1.5mL)，每次放1片，温度为37℃，采用静态法，测定其崩解时间，目测片剂达到完全崩解后，将量筒内液体及片剂崩散后混合物倾倒于24目筛网上视其是否能完全通过。结果见表1。

方法2：参照中国药典2005年版二部附录XA崩解时限检查法，取一片放入崩解仪吊篮的玻璃管中，进行检查，记录片剂崩解成碎粒后全部通过筛网的时间。结果见表1。

表1不同测定方法的崩解时间

处方	方法1静态崩解时间(min)	方法2崩解时间(min)
			实施实例1实施实例2实施实例3	15.99±1.0917.15±1.3317.42±0.90	13.36±0.9214.96±0.4915.26±0.75

精氨酸布洛芬口腔崩解片溶出度考察

采用实施实例1的处分和方法制备的精氨酸布洛芬口腔崩解片进行溶出度试验。

1.溶出度测定方法的选择

分别采用《中国药典》2005版溶出度测定法(附录XC)第一法和第二法进行溶出度的测定，以900ml脱气蒸馏水作为溶出介质，取样时间分别为1、2、4、6、8、10、20min，每次取样10ml(立即补等量脱气溶出介质)，经0.8μm微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液1ml以流动相稀释定容于5ml容量瓶中，测定峰面积，按随行标准计算出每片的累积溶出百分率，测定结果见表2。

                    表2转篮法和桨法比较

由于本制剂为包衣颗粒压片而得的口腔崩解片，使用转篮法时崩解散开的颗粒会上浮于转篮内部顶端，转篮的旋转对其影响不均匀，从而影响内部药物的溶出，故采用了口腔崩解片普遍采用的桨法。

2.溶出介质的选择

采用桨法(同等转速)同体积(900ml)蒸馏水、pH6.8的磷酸盐缓冲溶液、0.01mol/L HCL分别作为溶出介质，取样时间分别为1、2、4、6、8、10、20、30、45min，每次取样10ml(立即补等量脱气溶出介质)，经0.8μm微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液1ml以流动相稀释定容于5ml容量瓶中，测定峰面积，按随行标准计算出每片的累积溶出百分率，比较结果见表3。

                  表3溶出介质选择

203045

90.84±4.1894.15±2.9893.60±1.47

77.17±0.5381.16±0.9384.33±1.36

67.61±1.0469.02±0.7366.60±4.03

结果分析，由于所用的包衣材料为胃溶型的聚丙烯酸树脂Eudragit E100，理论上应选用模拟胃液作为溶出介质，但考虑到本药为中强碱弱酸盐的溶解性质，其在模拟胃液中会以沉淀形式析出，从溶出曲线上可看出溶出初期外部包衣材料在酸液中可快速溶解使药物迅速溶出，但溶出的药物在此种溶出介质中的溶解性能不好，溶出曲线波动性明显，故不可选择；在pH6.8的磷酸盐缓冲溶液中主药成分溶解情况很好，但辅料成分表现出较强的粘性，不仅崩解延迟而且崩解后的辅料颗粒粘结成较大团块，影响了主药成分的溶解；另外，由于在包衣材料加入了致孔剂，并调节致孔剂的加入量使其刚好使片剂在口腔中停留的1～2min内药物释放很少，随唾液吞咽进入胃部后再溶解释放发挥作用，所以在蒸馏水中片剂溶出良好，再加上本制剂非肠溶制剂，故不选择pH6.8的磷酸盐缓冲溶液而选择溶出度试验最常用的水作为溶出介质。

3.转速的选择

用桨法、900ml蒸馏水作为溶出介质的条件下改变转速分别为50r/min、75r/min、100r/min进行试验，取样时间分别为1、2、4、6、8、10、20、30、45min，每次取样10ml(立即补等量脱气蒸馏水)，经0.8μm微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液1ml以流动相稀释定容于5ml容量瓶中，测定峰面积，按随行标准计算出每片的累积溶出百分率。比较结果见表4。

表4转速选择结果

如表4所示，包衣颗粒的溶出结果不依赖于转速的变化，转速对溶出速率的影响不明显。可见，主药成分从包衣颗粒的孔隙中溶解出来才是溶出过程的限速步骤，另外考虑到低转速能够将制剂之间的差异更明显表示出来的特性选择了50r/min的转速。

4.溶出曲线的考察

采用桨法进行试验，温度37℃，以脱气蒸馏水900ml作为溶出介质，转速50r/min，于2、5、10、15、20、30、45min取样10ml(立即补等量脱气蒸馏水)，经0.8μm微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液1ml以流动相稀释定容于5ml容量瓶中，测定峰面积，按随行标准计算出每片的累积溶出百分率，所得结果见表5。

            表5不同批号样品累积溶出百分率测定结果

5.样品测定方法

测定方法：取本品六片，按照溶出度测定法(《中国药典》2005年版二部附录XC第二法)，温度(37±0.5)℃，以脱气蒸馏水作为溶出介质，体积为900ml，桨法转速为50r/min，20min时在规定取样点吸取溶液10ml，立即经0.8μm微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液1ml以流动相稀释定容于5ml容量瓶中，测定峰面积；按随行标准计算每片溶出百分率(取精氨酸布洛芬对照品约20mg，置100ml容量瓶中，用蒸馏水溶解并稀释至刻度，再取1ml以流动相稀释定容至5ml作为对照品溶液)，限度Q为标示含量的70％。

6.样品溶出度测定结果

按照2.5.7的测定方法进行三批样品的测定，结果见表6

                表6三批样品溶出度测定结果

通过对精氨酸布洛芬口腔崩解片同一批号六片的溶出曲线及三批样品批间溶出曲线的考察，经方差分析无显著性差异(P＞0.05)。

通过三批样品的测定结果可以看出主药成分溶出度的均一性和重现性良好，溶出度符合规定。

Claims (1)

1.一种精氨酸布洛芬口腔崩解片，其特征在于：每1000片精氨酸布洛芬口腔崩解片，按下列配方称取物料：

将称取的原辅料按以下步骤制备本发明精氨酸布洛芬口腔崩解片：

①将精氨酸布洛芬粉末用聚维酮的乙醇溶液制成软材，过40目筛制粒，干燥；

②将①的干颗粒过筛，置流化床底喷装置中，先用1％的羟丙甲纤维素醇溶液包衣，干燥后，再用含PEG 6000和滑石粉的Eudragit E100醇溶液进行包衣，制得包衣的药物颗粒，过30目筛；

③将甘露醇和阿斯巴甜混合均匀，用水制成均匀软材，过30目筛制粒，干燥，整粒，得辅料颗粒；

④取包衣的药物颗粒、辅料颗粒，加入交联聚维酮和硬脂酸镁，混合均匀，压片，包装。