CN100548286C - 一种盐酸氨溴索固体分散体及其组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸氨溴索固体分散体及其制备方法，以及含有该盐酸氨溴索固体分散体的药物组合物，其中盐酸氨溴索固体分散体中盐酸氨溴索原料与载体材料的重量比为1∶0.3～10。本发明的目的在于实现对盐酸氨溴索的不良气味的掩盖。

Description

一种盐酸氨溴索固体分散体及其组合物

技术领域

本发明涉及一种盐酸氨溴索固体分散体及其制备方法，以及含有该盐酸氨溴索固体分散体的药物组合物。

背景技术

盐酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride)化学名称：反式4-[(2-氨基-3，5二溴-苯基)甲基]氨基]环己醇盐酸盐。结构式如下：

盐酸氨溴索是新一代的呼吸道粘液调节剂，具有促进肺表面活性物质生成、调节痰液分泌、改善气道清除功能、助痰排出的作用。适用于急、慢性呼吸道疾病，如急、慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张、肺结核等引起的痰液粘稠、咳痰困难。

盐酸氨溴索在水中微溶，该药口感剧苦、麻，而此苦味和麻感持久，且其不能通过常规地加入增甜剂和矫味剂而得到掩蔽，致使患者的服药依从性差，尤其不利于儿童给药。因此需要一种既能增加药物的溶解性又能掩盖其不良口味。

现市售盐酸氨溴索口服液口感不错，但口服液存在着服用量较大，不好定量，稳定性较差等缺点，给患者服用、携带、运输等带来诸多不便和不安全因素。

由南京金鹰医药科技开发有限公司申请的CN1628645A，揭示了盐酸氨溴索口腔崩解片的制备方法。口腔崩解片是口腔不需水或仅有少量水存在下置于舌上，遇唾液迅速溶解或崩解后，借吞咽动作入胃起效。通过添加常规矫味剂和泡腾剂的盐酸氨溴索口腔崩解片能快速崩解，也能瞬时掩盖口服给药的苦味和麻感，但是完全崩解后，口腔内仍会遗留下盐酸氨溴索的苦味、麻感，也就是说这种常规制备方法并不能完全掩盖盐酸氨溴索的不良口感。

由成都拜特尔药业有限公司申请的CN1628647A，揭示了一种盐酸氨溴索颗粒剂，该发明通过添加矫味剂(如蔗糖、甜菊甙、芬美意)和香精来掩盖药物极强的苦味，但该药是微溶于水的，导致小部分溶解在水中的药物，仍具有较强的苦味和麻感。

为此，一种能明显遮盖苦味、麻感且不影响药物溶出和吸收的、且适于工业化生产的含盐酸氨溴索的药物制剂及制备方法的发明具有长远的社会效益。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸氨溴索固体分散体，具体涉及一种能够掩盖盐酸氨溴索的苦味、麻感，且适于工业化生产的盐酸氨溴索固体分散体及其制备方法。

盐酸氨溴索固体分散体中原料与载体材料重量比为1∶0.3～10，优选重量比1∶3～5。

载体材料选自乙基纤维素、甲基纤维素、Eudragit L型、Eudragit S型、Eudragit E型、Eudragit RL型、Eudragit RS型、丙烯酸树脂II号或丙烯酸树脂III号，或以上两种或两种以上物质。载体材料Eudragit L型选自Eudragit L100或Eudragit L100-55，或以上两种物质。

由于盐酸氨溴索味苦，口感发麻且在水中的溶解性较差，采用常规的湿法制粒制备的片剂口感极差，不论添加任何的矫味剂也很难掩盖药物的不良口感。因此，我们从延缓药物释放的溶出时间考虑，需要选择一种水不溶性的载体对药物进行处理，使药物在口腔内不溶出，避免盐酸氨溴索直接与口腔中的味蕾接触，从而改善药物苦味及麻感。

因此，我们用盐酸氨溴索原料与不同型号载体材料后不同配比制备固体分散体进行掩味试验，试验方法及结果如下：

将盐酸氨溴索原料与载体材料溶解于95％乙醇中，搅拌溶解后进行喷雾干燥，得含药粉末。以口感为标准进行考察、比较，试验结果表明，乙基纤维素、Eudragit S型、Eudragit E型对盐酸氨溴索麻感具有较好掩盖作用，但对苦味作用不明显；Eudragit RL型、Eudragit RS型，EudragitL型(包括L100、L100-55)、丙烯酸树脂(国产)II号、III号对盐酸氨溴索苦味及麻感均有较好掩盖作用。

载体材料优选Eudragit RL型、Eudragit RS型，  Eudragit L型(包括L100、L100-55)、丙烯酸树脂II号或丙烯酸树脂III号，或以上两种或两种以上物质。

基于以上这几种载体材料均能在不同程度上掩盖药物的不愉快的味道，为了保证载体材料的掩味效果，同时又不影响药物释放，为此我们选择丙烯酸树脂II号、III号做为盐酸氨溴索的载体材料，并进行了有关物质的检测。试验结果表明，丙烯酸树脂II号、III号为载体材料时，测定的有关物质略高于Eudragit L100-55、Eudragit L100型、Eudragit RS型、Eudragit RL型载体。

载体材料更优选Eudragit L100-55、Eudragit L100型、Eudragit RS型或Eudragit RL型，或以上两种或两种以上物质。

同时，以Eudragit L100-55为载体时，在确保对本品有较好的掩味作用的同时，药物自固体分散体中的溶出速率与程度最高。综合考察结果，Eudragit L100-55做为本品的最佳载体。

Eudragit L100-55为阴离子型甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物，为白色无味粉末，因其结构中含有多个羧基，可与药物的碱性基团产生静电吸附效应，盐酸氨溴索即被完全包埋、分散于Eudragit L100-55空隙中，不易溶解在唾液中，避免与味蕾直接接触，减少或阻止包埋在其中的药物在口腔中的溶出，从而减轻不良口感，起到理想的掩味作用，提高了患者的服药顺应性。

盐酸氨溴索固体分散体具体制备过程如下：

1.喷雾干燥法：先将载体材料加入乙醇中溶解，然后加入盐酸氨溴索原料并使其溶解，搅拌均匀后，对其进行喷雾干燥，即得盐酸氨溴索固体分散体。

2.研磨法：将载体材料和盐酸氨溴索原料于研钵中研磨，过筛，即得盐酸氨溴索固体分散体。

3.包衣法：先将载体材料溶于乙醇中，再喷入到盐酸氨溴索原料中，对盐酸氨溴索原料进行包衣，即得盐酸氨溴索固体分散体。

通过对原料及上述三种工艺所得含盐酸氨溴索的固体无味粉末的差示扫描量热法、X-射线衍射法分析，可知三种工艺所得固体粉末中原料特征峰、衍射峰均完全消失，表明了包埋效果较好，形成了盐酸氨溴索固体分散体。

本发明的另一个目的是提供含有盐酸氨溴索固体分散体的药物组合物。

该盐酸氨溴索固体分散体的药物组合物可以是口腔崩解片、咀嚼片、混悬颗粒剂、干混悬剂等各种剂型。

本发明所述盐酸氨溴索固体分散体的药物组合物，对于口腔崩解片、咀嚼片、颗粒剂等各种剂型而言，需要加入甜味剂、矫味剂、崩解剂，各组分的重量百分比为：盐酸氨溴索固体分散体5～75％，甜味剂5～80％，矫味剂0～2％，崩解剂0～30％。

甜味剂包括但不限于糖粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、阿斯巴甜、蔗糖素、糖精钠、甜菊甙、赤藓糖。

矫味剂包括但不限于甜橙香精、桔子香精、草莓香精、樱桃香精、牛奶巧克力香精、奶油香精。

崩解剂包括但不限于交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠。

水溶性辅料选择甘露醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、山梨醇。

崩解剂选择交联聚维酮、羧甲基淀粉纳、交链羧甲基纤维素纳、海藻酸钠。

本发明采用喷雾干燥方法得到盐酸氨溴索固体分散体可从根本上达到掩盖苦味和麻味的目的，并通过添加适宜的崩解剂使溶出度符合要求；再加入甜味剂、矫味剂等药用辅料，在遮蔽苦味和麻味方面取得良好效果。该药物组合物体外溶出高，通过对原料进行包埋，使盐酸氨溴索的性质更稳定，符合药品质量标准。

在咀嚼片研制过程中，喷雾干燥法、研磨法、包衣法三种工艺所得固体分散体经与适宜添加剂混匀后湿法制粒、压片，所得片剂口感有明显差异，其中来自喷雾干燥所得固体粉末的片剂口感最好，后两种工艺所提供的固体粉末制得的咀嚼片在咀嚼过程中仍有轻微的麻感，说明三种工艺所得的固体分散体在微观上有着较大的差异：喷雾干燥法药物以分子形式彻底分散于载体空隙中，均匀、稳定，不易受物理作用如摩擦、挤压而发生再聚集；粉末包衣或颗粒包衣工艺受包衣过程中衣膜完整性、厚度等因素影响可控性稍逊于前者，且在片剂制备后续的制粒、挤压等工序中易出现破损而不能实现预期的作用；以研磨方式所得固体粉末主要通过增加药物与载体表面的充分接触在增加药物比表面积的同时，以期减少药物分子间的聚集，然在后续与其它添加剂的进一步混和或加入润湿剂打破静电吸附平衡时，其掩味作用自然也受到一定程度的影响。因此，以喷雾干燥法所得新型分子包埋固体分散体掩味效果最佳。

故而，本发明所提到的盐酸氨溴索固体分散体并非一般意义的固体分散体，而是一种稳定的、新型的分子包埋技术，且当且仅当药物以分子状态嵌入树脂空隙中或与树脂发生交联作用时，方可形成这种均匀、稳定的新型盐酸氨溴索固体分散体，也只有这种新型的固体分散体方能真正实现对盐酸氨溴索的不良气味的掩盖作用。

具体实施方式

用下文的实施例来进一步说明本发明，但所用实施例不应当构成对本发明的限制。

实施例一、制备盐酸氨溴索固体分散体

称取Eudragit L100-55 30g加入95％乙醇中溶解后，将盐酸氨溴索30g加入上述溶液中溶解，搅拌均匀的液体以喷雾干燥机(QP3型，化工部北京化工研究院)进行喷雾干燥，进口温度控制在70-90℃，出口温度控制在40-50℃，得到粉末状盐酸氨溴索固体分散体。

实施例二、制备盐酸氨溴索固体分散体

称取Eudragit L100-55 60g加入95％乙醇中溶解后，将盐酸氨溴索30g加入上述溶液中溶解，搅拌均匀的液体以喷雾干燥机(QP3型，化工部北京化工研究院)进行喷雾干燥，进口温度控制在70-90℃，出口温度控制在40-50℃，得到粉末状盐酸氨溴索固体分散体。

实施例三、制备盐酸氨溴索固体分散体

称取Eudragit L100-55 90g，加入95％乙醇中溶解后，将盐酸氨溴索30g加入上述溶液中溶解，搅拌混合后的液体以喷雾干燥机(QP3型，化工部北京化工研究院)进行喷雾干燥，进口温度控制在70-90℃，出口温度控制在40-50℃，得到粉末状盐酸氨溴索固体分散体。

实施例四、制备盐酸氨溴索固体分散体

称取Eudragit L100-55 120g，羟丙基纤维素30g加入95％乙醇中溶解后，将盐酸氨溴索30g加入上述溶液中溶解，搅拌均匀后的液体以喷雾干燥机(QP3型，化工部北京化工研究院)进行喷雾干燥，进口温度70-90℃，出口温度40-50℃，得到粉末状盐酸氨溴索固体分散体。

实施例五、制备盐酸氨溴索固体分散体

称取Eudragit L100-55 150g，加入95％乙醇中溶解后，将盐酸氨溴索30g加入上述溶液中溶解，搅拌均匀后的液体以喷雾干燥机(QP3型，化工部北京化工研究院)进行喷雾干燥，进口温度70-90℃，出口温度40-50℃，得到粉末状含药无味盐酸氨溴索固体分散体。

实施例六、制备盐酸氨溴索固体分散体

称取Eudragit L100型90g，加入95％乙醇中溶解后，将盐酸氨溴索30g加入上述溶液中溶解，搅拌均匀后的液体以喷雾干燥机(QP3型，化工部北京化工研究院)进行喷雾干燥，进口温度70-90℃，出口温度40-50℃，得到粉末状盐酸氨溴索固体分散体。

实施例七、制备盐酸氨溴索固体分散体

称取Eudragit RS型90g，加入到95％乙醇中溶解后，将盐酸氨溴索30g加入上述溶液中溶解，搅拌均匀后的液体以喷雾干燥机(QP3型，化工部北京化工研究院)进行喷雾干燥，进口温度70-90℃，出口温度40-50℃，得到粉末状盐酸氨溴索固体分散体。

实施例八、制备盐酸氨溴索固体分散体

称取Eudragit RL型90g，加入到95％乙醇中溶解后，将盐酸氨溴索30g加入上述溶液中溶解，搅拌均匀后的液体以喷雾干燥机(QP3型，化工部北京化工研究院)进行喷雾干燥，进口温度70-90℃，出口温度40-50℃，得到粉末状盐酸氨溴索固体分散体。

实施例九、制备盐酸氨溴索固体分散体

称取丙烯酸树脂II号20g、III号40g，聚维酮30g加入到95％乙醇中溶解后，将盐酸氨溴索30g加入上述溶液中溶解，搅拌均匀后的液体以喷雾干燥机(QP3型，化工部北京化工研究院)进行喷雾干燥，进口温度70-90℃，出口温度40-50℃，得到粉末状盐酸氨溴索固体分散体。

实施例十、制备盐酸氨溴索固体分散体

称取Eudragit L100-55型90g，盐酸氨溴索30g于研钵中充分研磨，过筛，再与其它辅料进行混合后，加入粘合剂制湿颗粒干燥后压片。

实施例十一、制备盐酸氨溴索固体分散体

称取Eudragit L100-55 30g溶在95％乙醇中，加入抗粘剂滑石粉、致孔剂交联聚乙烯吡咯烷酮，混合均匀后备用。

称取盐酸氨溴索30g，蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮加入到多用途流化床(WBF-11)中混合均匀后，喷入粘合剂制粒干燥，再喷入上述已配好的聚合物溶液，颗粒增重约10％-25％。包好的颗粒进行片剂样品的制备。

实施例十二、盐酸氨溴索固体分散体混悬颗粒剂

按照实施例一制备该盐酸氨溴索固体分散体，测定含量后备用。

处方：

组分                    1000袋(g)      百分含量(％)

盐酸氨溴索固体分散体    60             15

蔗糖                    180            45

蔗糖素                  0.5            0.1

甘露醇                  131.5          32.9

羟丙基甲基纤维素        20             5

香精                    8              2

95％乙醇                适量           适量

操作：按处方用量，以颗粒剂常规制备方法制备盐酸氨溴素混悬颗粒剂。

实施例十三、盐酸氨溴索固体分散体干混悬剂

按照实施例二制备该盐酸氨溴索固体分散体，测定含量后备用。

处方：

组分                    1000袋(g)      百分含量(％)

盐酸氨溴索固体分散体    90             20

蔗糖                    133.5          29.7

蔗糖素                  0.5            0.1

甘露醇                 180        40

西黄蓍胶               20         4.4

羧甲基纤维素钠         20         4.4

香精                   6          1.3

操作：按处方用量，以干混悬剂常规制备方法制备盐酸氨溴索干混悬剂

实施例十四、盐酸氨溴索固体分散体口腔崩解片制备方法

按照实施例三制备该盐酸氨溴索固体分散体，测定含量后备用。

处方：

组分                    1000片(g)       百分含量(％)

盐酸氨溴索固体分散体    120             24

赤藓糖醇                128.2           25.6

蔗糖素                  0.8             0.2

交联聚乙烯吡咯烷酮      25              5

低取代羟丙基纤维素      40              8

微晶纤维素              160             32

薄荷脑                  1               0.2

柠檬酸                  5               1

碳酸氢钠                5               1

香精                    10              2

硬脂酸镁                5               1

操作：按处方用量，以口腔崩解片剂常规制备方法制备盐酸氨溴索口腔崩解片。

实施例十五、盐酸氨溴索固体分散体咀嚼片制备方法

根据上述实施例一到十一方法制备的盐酸氨溴索固体分散体，分别进行含量测定，计算每片投料量，采用同一处方进行样品的制备，以溶出度为标准对各样品进行考察。以实施例三制备的固体分散体为例：

处方：盐酸氨溴索咀嚼片30mg/片

组分                    1000片(g)    百分含量(％)

盐酸氨溴索固体分散体    120          15

蔗糖                    200          24.9

甘露醇                  360          44.9

蔗糖素                  0.8          0.1

交联聚乙烯吡咯烷酮      56           7.0

硬脂酸镁                8            1.0

山梨醇                  50           6.2

香精                    8            1.0

聚乙烯吡咯烷酮水溶液    适量         适量

操作：按处方用量，以片剂常规制备方法制备盐酸氨溴索咀嚼片。

按同一处方，采用Eudragit作为载体材料，应用固体分散体技术实施例一到实施例十一分别制备的盐酸氨溴索咀嚼片样品，比较口感，结果如下：

通过以上试验比较：实施例一、二制备的咀嚼片口感略显苦、麻，但是不太明显，实施例十制备的样品口感略显麻感外，其他都达到了从根本上改善了盐酸氨溴索的不适口味，且制备方法适合机械化生产。

实施例十六、溶出度实验

根据以上实施例所制备的样品进行的溶出度实验。方法是照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第二法)，以0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶剂，转速为75转/分钟，依法操作，于30分钟时取样，在244nm波长处测定吸收度，试验数据见下表：

通过对以上实施例的溶出度(其中实施例一、二分别应用于实施例十二、实施例十三，因此仅对实施例)考察结果可以看出，使用以上载体材料制备样品的溶出度均符合要求，在保证产品口感的前提下溶出度也得到改善。

Claims (9)

1、一种盐酸氨溴索固体分散体，其特征在于盐酸氨溴索与载体材料的重量比为1∶0.3～10，载体材料选自乙基纤维素、甲基纤维素、EudragitL型、Eudragit S型、Eudragit E型、Eudragit RL型、Eudragit RS型、丙烯酸树脂II号或丙烯酸树脂III号，或以上两种或两种以上物质。

2、根据权利要求1所述的氨溴索固体分散体，其特征在于盐酸氨溴索原料与载体材料重量比为1∶3～5。

3、根据权利要求1或2所述的氨溴索固体分散体，其特征在于载体材料Eudragit L型选自Eudragit L100或Eudragit L100-55，或两种联合使用。

4、根据权利要求1或2所述的盐酸氨溴索固体分散体的制备方法，其特征在于其为喷雾干燥法，先将载体材料加入乙醇中溶解，然后加入盐酸氨溴索原料并使其溶解，搅拌均匀后，对其进行喷雾干燥，即得盐酸氨溴索固体分散体。

5、根据权利要求1或2所述的盐酸氨溴索固体分散体的制备方法，其特征在于其为研磨法，将载体材料和盐酸氨溴索原料于研钵中研磨，过筛，即得盐酸氨溴索固体分散体。

6、根据权利要求1或2所述的盐酸氨溴索固体分散体的制备方法，其特征在于其为包衣法，先将载体材料溶于乙醇中，再喷入到盐酸氨溴索原料中进行包衣，即盐酸氨溴索固体分散体。

7、根据权利要求1所述的盐酸氨溴索固体分散体的组合物，其特征在于含有盐酸氨溴索固体分散体与可药用辅料。

8、根据权利要求7所述的盐酸氨溴索固体分散体的组合物，其特征在于其为口腔崩解片、咀嚼片、颗粒剂。

9、根据权利要求7或8所述的盐酸氨溴索固体分散体组合物，其特征在于各组分的重量比组成为∶盐酸氨溴索固体分散体5～75％，甜味剂5～80％，矫味剂0～2％，崩解剂0～30％。