CN113908141B - 一种氨溴索新型组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种包含氨溴索或其盐的组合物，由以下重量百分含量的组分制成：原料药1—50％、成膜材料10‑99％、甜味剂0‑10％、矫味剂0‑10％、pH调节剂0‑10％。本发明通过新型热熔挤出拉膜技术，制备口腔膜剂，运用热熔挤出拉膜新技术，采用少量的辅料，不添加增塑剂和崩解剂，制备的膜载药量高，崩解速度快，机械性能优良，同时采用特定的香精组合，可以很好的掩盖药物苦味和麻舌感。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体是一种氨溴索新型组合物及其制备方法。
背景技术
盐酸氨溴索是临床实践中十分经典和常用的祛痰药，自从1978年首次在德国上市以来，迄今已经有超过40年的应用历史。即便是在中国，原研上市应用至今已超过20年。氨溴索属于黏痰溶解剂，有良好的黏痰溶解作用及润滑呼吸道作用，可促进肺表面活性物质的分泌、呼吸液的分泌和纤毛运动等。适用于痰液粘稠不易咳出者，能够显著促进排痰，改善呼吸状况。
作为经典用药，盐酸氨溴索不但在呼吸内科广泛应用，在儿科中也应用广泛，同类别药品中属霸主地位，占据整个祛痰药市场的3/4左右。剂型也非常多样，最主流的剂型是注射液、片剂、口服溶液、口崩片剂、胶囊等。由于片剂、胶囊、口崩片等为固体制剂，老年人、儿童患者服用存在吞咽困难、窒息等风险；而且氨溴索味苦，有麻舌感，顺应性差。对于糖浆剂和口服液，虽然起效快，但服用时需定量杯、药匙，存在污染、剂量不准确等风险。并且液体制剂对于工艺要求高，稳定性差，一般需加入防腐剂等辅料，对儿童用药安全存在风险。
目前上市的片剂，溶出速度相对偏慢，20min释放量90％左右，影响体内吸收速度和起效速度，溶出数据见表24，源自日本橙皮书。
口溶膜具有置于口腔内，立即溶解释放药物，无需水送服，起效快、无首过效应、剂量准确、给药方便、携带方便，儿童易接受，顺应性强等优点。
中国专利CN10495820B公开了一种盐酸氨溴索口腔速溶膜，其特征在于，由以下各组分制备而成：盐酸氨溴索、成膜材料、磺丁基醚-β-环糊精、增塑剂、甜味剂、pH调节剂和水；盐酸氨溴索口腔速溶膜制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)按照所述配比称取各组分，将磺丁基醚-β-环糊精和盐酸氨溴索溶入水中，搅拌，然后加入pH调节剂、甜味剂，混匀，得A液。(2)将成膜材料溶入水中，加入增塑剂，混匀，得B液。(3)将B液和A液混合均匀，静置过夜，得到刮涂用凝胶，将所述刮涂凝胶刮涂至玻璃板上，烘干，然后从玻璃板上剥离膜剂，剪切分装，即得。
上述现有技术存在的缺点是：(1)辅料用量大，种类多，不能制备大规格的口腔膜剂(大规格需要很大的尺寸或者厚度)；(2)依靠磺丁基醚-β-环糊精包合不能完全掩盖盐酸氨溴索的麻舌感；(3)使用增塑剂，增塑剂存在一些不良反应，尤其在儿童中；(4)环糊精容易造成腹泻等不良反应；(5)生产工艺复杂，周期长，不适合产业化，成本高，能耗高。
发明内容
本发明的目的是提供一种包含氨溴索或其盐的组合物及其制备方法，通过新型热熔挤出拉膜技术，制备口腔膜剂，运用热熔挤出拉膜新技术，采用少量的辅料，不添加增塑剂和崩解剂，制备的膜载药量高，崩解速度快，机械性能优良，同时采用特定的香精组合，可以很好的掩盖药物苦味和麻舌感。
为实现本发明的上述目的，本发明的技术方案如下：
一种氨溴索组合物，其由以下重量百分含量的组分制成：原料药1—50％、成膜材料10-99％、甜味剂0-10％、矫味剂0-10％、pH调节剂0-10％。
优选地，所述的一种氨溴索组合物，其由以下重量百分含量的原料制成：原料药1—40％、成膜材料30-99％、甜味剂0-8％、矫味剂0-8％、pH调节剂0-8％。
更优选地，所述的一种氨溴索组合物，其由以下重量百分含量的原料制成：原料药3—30％、成膜材料50-99％、甜味剂0.5-5％、矫味剂0.5-5％、pH调节剂0.5-5％。
所述的一种氨溴索组合物，所述原料药为氨溴索游离碱或其盐。
所述的一种氨溴索组合物，所述原料药为氨溴索游离碱或其盐与盐酸克仑特罗或盐酸丙卡特罗的复方。
所述的一种氨溴索组合物，所述成膜材料为共聚维酮、聚乙烯己内酰胺聚醋酸乙烯酯聚乙二醇接枝共聚物、聚维酮、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚乙二醇、羟丙纤维素、羟乙纤维素中任选一种或多种组合；优选共聚维酮、聚乙烯己内酰胺聚醋酸乙烯酯聚乙二醇接枝共聚物、聚氧乙烯中任一种或多种组合，最优选共聚维酮、聚氧乙烯任一种或两种组合。本发明采用共聚维酮、聚氧乙烯组合作为成膜材料，共聚维酮、聚氧乙烯分别是脆性辅料和塑性辅料，以一定比例调节，可以达到取代增塑剂的作用，因此配方中可以不加入增塑剂。
所述的一种氨溴索组合物，所述甜味剂为三氯蔗糖、山梨醇、蔗糖、阿司帕坦、糖精、果糖中的任意一种或几种组合；优选三氯蔗糖、阿司帕坦、山梨醇任意一种或几种组合，最优选三氯蔗糖。
所述的一种氨溴索组合物，所述矫味剂为甜橙香精、草莓香精、香草香精、香蕉香精、水蜜桃香精、牛奶香精、樱桃香精、薄荷香精中任意一种或几种组合物；优选甜橙香精、草莓香精、香草香精、牛奶香精中任意一种或几种组合物，最优选甜橙香精、草莓香精任一种或两种组合。
所述的一种氨溴索组合物，所述pH调节剂为柠檬酸或酒石酸中的任意一种或两种按照任意比例组成的混合物。
所述的一种氨溴索组合物的制备方法，包括如下步骤：
1)将所述的原料药和其他辅料称量后加入混合器进行混合；
2)再按照一定速度将混合物加入热熔挤出设备中，设置参数，挤出后用拉膜机拉伸成膜，调整拉膜机旋转速度，获得不同厚度和宽度的膜：
3)将制备的膜通过裁膜机裁切成不同大小和形状的制剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)载药量更高，可做到30mg规格以上，不含崩解剂，崩解速度更快，10秒以内可完全崩散溶出，可以更快速的吸收和起效；
(2)不含增塑剂，膜具有很好的机械强度，可达到40N/cm2，满足运输包装要求，防止在储存和运输过程中断裂而造成给药剂量不准确，可防止增塑剂对一些患者具有的不良反应，如过敏、代谢酸中毒等；
(3)不含环糊精类辅料，环糊精容易引起消化问题，尤其在儿童中安全信息不足；
(3)微量特定的香精组合即可完全掩盖氨溴索的麻舌感，特定组合香精与味蕾接触后减少API对味蕾的影响，提高患者的服药体验感，具有更好的顺应性，尤其针对儿童服药；
(4)将热熔拉伸制膜技术应用于制药领域，并实现产业化，主要生产步骤只有混合和制膜，且可以连续化生产，生产周期短，产量高，能高低，生产空间小，成本低。
具体实施方式
实施例1
配方：
工艺：
按配方将盐酸氨溴索、共聚维酮、聚维酮、酒石酸和聚氧乙烯加入混合机中，12rpm，混合8min；然后将混合物加入热熔挤出机饲料器中，机筒温度设定为100℃、150℃、170℃、170℃、170℃、170℃、170℃、170℃，口模温度170℃，拉膜速度3，螺杆转速20rpm；成膜后，将膜切割成合适大小和形状，并包装。
结果：
根据上述配方和工艺制备的盐酸氨溴索口溶膜成膜性好，表面光滑，色泽均一。
崩解时限：采用2020版中国药典口服固体制剂崩解时限检测方法。
表1 实施例1崩解时限表
表2 实施例1拉伸试验数据
| 序号 | 厚度/mm | 最大拉力/N |
| 1 | 0.08 | 38.64 |
| 2 | 0.09 | 40.49 |
| 3 | 0.08 | 30.27 |
| 4 | 0.08 | 38.6 |
| 5 | 0.08 | 35.62 |
| 6 | 0.08 | 35.55 |
实施例2
配方：
工艺：
按配方将盐酸氨溴索、共聚维酮、聚乙烯己内酰胺聚醋酸乙烯酯聚乙二醇接枝共聚物、聚乙二醇、酒石酸和聚氧乙烯加入混合机中，12rpm，混合8min；然后将混合物加入热熔挤出机饲料器中，机筒温度设定为100℃、150℃、170℃、170℃、170℃、170℃、170℃、170℃，口模温度170℃，拉膜速度2，螺杆转速20rpm；成膜后，将膜切割成合适大小和形状，并包装。
结果：
根据上述配方和工艺制备的盐酸氨溴索口溶膜较厚，延展性差，但表面光滑，色泽均一。
崩解时限：采用2020版中国药典口服固体制剂崩解时限检测方法。
表3 实施例2崩解时限表
| 序号 | 崩解时间/秒 |
| 1 | 20 |
| 2 | 23 |
| 3 | 22 |
| 4 | 27 |
| 5 | 23 |
| 6 | 21 |
表4 实施例2拉伸试验数据
| 序号 | 厚度/mm | 最大拉力/N |
| 1 | 0.12 | 48.23 |
| 2 | 0.12 | 49.16 |
| 3 | 0.13 | 50.03 |
| 4 | 0.12 | 47.62 |
| 5 | 0.12 | 47.05 |
| 6 | 0.13 | 48.33 |
实施例3
配方：
工艺：
按配方将盐酸氨溴索、共聚维酮、三氯蔗糖、草莓香精和聚氧乙烯加入混合机中，12rpm，混合8min；然后将混合物加入热熔挤出机饲料器中，机筒温度设定为100℃、150℃、170℃、170℃、170℃、170℃、170℃、170℃，口模温度170℃，拉膜速度3，螺杆转速20rpm；成膜后，将膜切割成合适大小和形状，并包装。
结果：
根据上述配方和工艺制备的盐酸氨溴索口溶膜成膜性好，表面光滑，色泽均一。
崩解时限：采用2020版中国药典口服固体制剂崩解时限检测方法。
表5 实施例3崩解时限表
| 序号 | 崩解时间/秒 |
| 1 | 12 |
| 2 | 12 |
| 3 | 14 |
| 4 | 11 |
| 5 | 10 |
| 6 | 11 |
表6 实施例3拉伸试验数据
| 序号 | 厚度/mm | 最大拉力/N |
| 1 | 0.12 | 43.75 |
| 2 | 0.11 | 45.63 |
| 3 | 0.11 | 42.16 |
| 4 | 0.12 | 44.30 |
| 5 | 0.11 | 42.58 |
| 6 | 0.11 | 43.61 |
实施例4
配方：
工艺：
按配方将盐酸氨溴索、共聚维酮、三氯蔗糖、甜橙香精、草莓香精、柠檬酸和聚氧乙烯加入混合机中，12rpm，混合8min；然后将混合物加入热熔挤出机饲料器中，机筒温度设定为100℃、150℃、170℃、170℃、170℃、170℃、170℃、170℃，口模温度170℃，拉膜速度3，螺杆转速20rpm；成膜后，将膜切割成合适大小和形状，并包装。
结果：
根据上述配方和工艺制备的盐酸氨溴索口溶膜成膜性好，表面光滑，色泽均一。
表7 实施例4溶解曲线表
崩解时限：采用2020版中国药典口服固体制剂崩解时限检测方法。
表8 实施例3崩解时限表
| 序号 | 崩解时间/秒 |
| 1 | 10 |
| 2 | 11 |
| 3 | 10 |
| 4 | 12 |
| 5 | 8 |
| 6 | 9 |
表9 实施例4拉伸试验数据
| 序号 | 厚度/mm | 最大拉力/N |
| 1 | 0.11 | 46.9 |
| 2 | 0.10 | 50.7 |
| 3 | 0.11 | 48.9 |
| 4 | 0.11 | 52.11 |
| 5 | 0.10 | 38.35 |
| 6 | 0.11 | 45.63 |
实施例5
配方：
工艺：
按配方将盐酸氨溴索、共聚维酮、山梨醇、香精、柠檬酸和聚氧乙烯加入混合机中，12rpm，混合8min；然后将混合物加入热熔挤出机饲料器中，机筒温度设定为100℃、150℃、170℃、170℃、170℃、170℃、170℃、170℃，口模温度170℃，拉膜速度3.2，螺杆转速20rpm；成膜后，将膜切割成合适大小和形状，并包装。
结果：
根据上述配方和工艺制备的盐酸氨溴索口溶膜成膜性好，表面光滑，色泽均一。
崩解时限：采用2020版中国药典口服固体制剂崩解时限检测方法。
表10 实施例5崩解时限表
| 序号 | 崩解时间/秒 |
| 1 | 13 |
| 2 | 12 |
| 3 | 12 |
| 4 | 13 |
| 5 | 11 |
| 6 | 12 |
表11 实施例5拉伸试验数据
| 序号 | 厚度/mm | 最大拉力/N |
| 1 | 0.11 | 44.32 |
| 2 | 0.12 | 45.07 |
| 3 | 0.12 | 46.36 |
| 4 | 0.11 | 45.07 |
| 5 | 0.12 | 43.25 |
| 6 | 0.12 | 44.19 |
实施例6
配方：
工艺：
按配方将氨溴索、共聚维酮、聚乙烯醇、香精、柠檬酸、三氯蔗糖和聚氧乙烯加入混合机中，12rpm，混合8min；然后将混合物加入热熔挤出机饲料器中，机筒温度设定为100℃、150℃、170℃、180℃、180℃、180℃、180℃、180℃，口模温度180℃，拉膜速度2.4，螺杆转速20rpm；成膜后，将膜切割成合适大小和形状，并包装。
结果：
根据上述配方和工艺制备的氨溴索口溶膜成膜性好，表面光滑，色泽均一。崩解时限：采用2020版中国药典口服固体制剂崩解时限检测方法。
表12 实施例6崩解时限表
| 序号 | 崩解时间/秒 |
| 1 | 10 |
| 2 | 9 |
| 3 | 10 |
| 4 | 11 |
| 5 | 10 |
| 6 | 12 |
表13 实施例6拉伸试验数据
| 序号 | 厚度/mm | 最大拉力/N |
| 1 | 0.10 | 43.08 |
| 2 | 0.09 | 44.26 |
| 3 | 0.10 | 43.76 |
| 4 | 0.10 | 42.81 |
| 5 | 0.10 | 43.69 |
| 6 | 0.09 | 45.17 |
实施例7
配方：
工艺：
按配方将盐酸氨溴索、盐酸克仑特罗、聚氧乙烯、阿司帕坦、共聚维酮、香精、柠檬酸和聚氧乙烯加入混合机中，12rpm，混合8min；然后将混合物加入热熔挤出机饲料器中，机筒温度设定为100℃、150℃、170℃、185℃、185℃、185℃、185℃、185℃，口模温度185℃，拉膜速度2.2，螺杆转速20rpm；成膜后，将膜切割成合适大小和形状，并包装。
结果：
根据上述配方和工艺制备的盐酸氨溴索口溶膜成膜性好，表面光滑，色泽均一。
表14 实施例7溶解曲线表
崩解时限：采用2020版中国药典口服固体制剂崩解时限检测方法。
表15 实施例7崩解时限表
| 序号 | 崩解时间/秒 |
| 1 | 12 |
| 2 | 14 |
| 3 | 13 |
| 4 | 14 |
| 5 | 12 |
| 6 | 13 |
表16 实施例7拉伸试验数据
| 序号 | 厚度/mm | 最大拉力/N |
| 1 | 0.12 | 45.16 |
| 2 | 0.11 | 44.07 |
| 3 | 0.11 | 45.78 |
| 4 | 0.12 | 46.01 |
| 5 | 0.11 | 44.32 |
| 6 | 0.11 | 45.78 |
实施例8
配方：
工艺：
按配方将盐酸氨溴索、盐酸丙卡特罗、三氯蔗糖、共聚维酮、香精、柠檬酸和聚氧乙烯加入混合机中，12rpm，混合8min；然后将混合物加入热熔挤出机饲料器中，机筒温度设定为100℃、150℃、170℃、170℃、170℃、170℃、170℃、170℃，口模温度170℃，拉膜速度3，螺杆转速20rpm；成膜后，将膜切割成合适大小和形状，并包装。
结果：
根据上述配方和工艺制备的盐酸氨溴索口溶膜成膜性好，表面光滑，色泽均一。
表17 实施例8溶解曲线表
崩解时限：采用2020版中国药典口服固体制剂崩解时限检测方法。
表18 实施例8崩解时限表
| 序号 | 崩解时间/秒 |
| 1 | 13 |
| 2 | 12 |
| 3 | 13 |
| 4 | 14 |
| 5 | 13 |
| 6 | 12 |
表19 实施例8拉伸试验数据
| 序号 | 厚度/mm | 最大拉力/N |
| 1 | 0.13 | 43.16 |
| 2 | 0.12 | 42.78 |
| 3 | 0.12 | 45.16 |
| 4 | 0.13 | 47.08 |
| 5 | 0.12 | 45.32 |
| 6 | 0.12 | 44.78 |
实施例9(现有普通工艺盐酸氨溴索口溶膜对比实验)
配方：
工艺：
按配方将盐酸氨溴索溶解在水中，然后加入共聚维酮和聚氧乙烯，通过搅拌桨搅拌至完全溶解，将三氯蔗糖、甜橙香蕉、草莓香精和柠檬酸在少量水中溶解后加入搅拌器中，继续搅拌均匀；真空脱气后，将成膜液传送到传送带上，经刮涂刀涂布成厚度均一的药膜后，于40-70℃下干燥，溶剂在干燥过程中挥发，成膜后，将膜取出；切割成合适大小和形状，并包装。
结果：
根据上述配方和工艺制备的盐酸氨溴索口溶膜两边薄，中间厚，膜脆，取出时易断裂，无法裁剪成规则形状，但表面光滑，色泽均一。
崩解时限：采用2020版中国药典口服固体制剂崩解时限检测方法。
表20 实施例9崩解时限表
| 序号 | 崩解时间/秒 |
| 1 | 35 |
| 2 | 33 |
| 3 | 36 |
| 4 | 39 |
| 5 | 37 |
| 6 | 35 |
表21 实施例9厚度数据
| 序号 | 厚度/mm |
| 1 | 0.12 |
| 2 | 0.11 |
| 3 | 0.11 |
| 4 | 0.11 |
| 5 | 0.12 |
| 6 | 0.12 |
表22 日本上市片剂溶出曲线
电子舌苦味值测定实验：
盐酸氨溴索原料药电子舌苦味值测定：用人工唾液配置不同浓度盐酸氨溴索溶液(0.0003-3mg/ml)，超声15min后，检测各浓度下盐酸氨溴索的苦涩值。口溶膜电子舌苦涩值测定：取5片15mg规格口溶膜至25ml人工唾液中，振摇1min，立即过0.45μm水性膜得滤液。
口感评价方法：
5名健康成人(男女都有)，在不服用水的情况下，将一片口溶膜放入舌上并开始计时，记录膜完全崩解的时间，苦味程度，30s后漱口，并记录漱口后残留的味道。苦涩值评价根据下表分类进行评分，并计算平均值。
表23 苦涩值评价表
| 0 | 完全无苦涩感 |
| 1 | 几乎无苦涩感 |
| 2 | 少许苦涩感 |
| 3 | 明显苦涩感 |
| 4 | 非常强苦涩感 |
盐酸氨溴索原料药电子舌苦涩值测定结果，盐酸氨溴索浓度与苦涩值成正比，具体数据见下表：
表24 盐酸氨溴索原料药电子舌苦涩值测定结果
| 样品序号 | 盐酸氨溴索浓度(mg/ml) | 电子舌苦涩值 |
| 1 | 人工唾液 | 0 |
| 2 | 0.0003 | 0.09 |
| 3 | 0.003 | 0.36 |
| 4 | 0.015 | 0.53 |
| 5 | 0.15 | 1.00 |
| 6 | 0.75 | 6.01 |
| 7 | 1.5 | 12.88 |
| 8 | 3 | 26.47 |
表25 各实施例电子舌苦涩值测定值、口溶膜崩解时间以及人口感结果
| 样品 | 口腔崩解时间 | 电子舌苦涩值 | 苦涩感评价 |
| 人工唾液 | / | 0 | 0 |
| 实施例1 | 8 | 25.90 | 4 |
| 实施例2 | 20 | 25.79 | 4 |
| 实施例3 | 11 | 17.77 | 3 |
| 实施例4 | 9 | 0.01 | 0 |
| 实施例5 | 10 | 1.66 | 1 |
| 实施例6 | 10 | 2.41 | 1 |
| 实施例7 | 10 | 3.33 | 2 |
| 实施例8 | 11 | 6.75 | 3 |
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种氨溴索组合物，其特征在于其由以下重量百分含量的组分制成：原料药1—50%、成膜材料30-99%、甜味剂0-10%、矫味剂0-10%、pH调节剂0-10%，所述原料药为氨溴索游离碱或其盐、或者氨溴索游离碱或其盐与盐酸克仑特罗或盐酸丙卡特罗的复方，所述成膜材料为共聚维酮与聚氧乙烯的组合，所述氨溴索组合物的制备方法包括如下步骤：
1）将所述的原料药和其他辅料称量后加入混合器进行混合；
2）再按照一定速度将混合物加入热熔挤出设备中，设置参数，挤出后用拉膜机拉伸成膜，调整拉膜机旋转速度，获得不同厚度和宽度的膜：
3）将制备的膜通过裁膜机裁切成不同大小和形状的制剂。
2.如权利要求1所述的一种氨溴索组合物，其特征在于其由以下重量百分含量的原料制成：原料药1—40%、成膜材料50-99%、甜味剂0-8%、矫味剂0-8%、pH调节剂0-8%。
3.如权利要求1所述的一种氨溴索组合物，其特征在于所述甜味剂为三氯蔗糖、山梨醇、蔗糖、阿司帕坦、糖精、果糖中的任意一种或几种组合。
4.如权利要求1所述的一种氨溴索组合物，其特征在于所述矫味剂为甜橙香精、草莓香精、香草香精、香蕉香精、水蜜桃香精、牛奶香精、樱桃香精、薄荷香精中任意一种或几种组合物。
5.如权利要求1所述的一种氨溴索组合物，其特征在于所述pH调节剂为柠檬酸或酒石酸中的任意一种或两种按照任意比例组成的混合物。
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