TW201350137A - 奧氮平口腔速溶膜劑 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一種奧氮平口腔速溶膜劑、其製備方法及醫藥用途，該膜劑包括如下重量百分比的組分：奧氮平1至30wt%，高分子成膜材料：40至90wt%，增塑劑：0至40wt%，矯味劑0至30wt%，其他輔料：0至5wt%。該種劑型給藥不需用水送服，能在口腔中快速融化、避免精神分裂症患者在口腔中藏藥及吐藥的現象，有助於提高患者用藥依從性。用本發明的製備方法所獲得劑型主藥在親水性基質膠液中的分散效果以及成品外觀良好，主藥溶出迅速、穩定性好，且產品劑量準確，在生產過程中幾乎無粉塵飛揚，可解決勞動保護和環境污染問題。

Description

奧氮平口腔速溶膜劑
本發明屬化學製藥領域，具體涉及一種奧氮平口腔速溶膜劑及其製備方法。
由於社會和發展的高速發展，人們在承受了越來越大的工作和生活壓力的同時，精神疾病也逐漸增多。據統計，精神病在我國的疾病總負擔的排名中已經躍居首位，超過了心腦血管、呼吸系統和惡性腫瘤等疾病。我國各類精神病患者人數在1億以上。
精神分裂症是一種持續、通常慢性的重大精神疾病，是精神病裏最為嚴重的一種。WHO預計精神分裂症的終身患病率為3.8‰至8.4‰，美國的研究終身患病率高達1.3%，國內12地區流行病學調查：其中精神病分裂症的終身患病率為5.6‰。該病是一種慢性病，其高復發率、高致殘率是直接導致患者貧困和其家庭因病返貧的直接原因，是國家重點防治的精神疾病。目前治療精神分裂症在選擇藥物時，應因人而異和因症狀而異，從臨床精神醫學發展的方向來看，無論是陽性還是陰性症狀都應首選第2代抗精神病藥。世界精神衛生協會治療規則系統推薦，一般以第2代抗精神病藥物作為一線藥物選用。而在陽性症狀和陰性症狀 控制方面，第2代抗精神病藥物中以奧氮平療效最佳。
精神分裂症同時是一種常見的病因未被明確的精神 疾病，據流行病學推算，我國目前約有1000萬的精神分裂症患者。目前精神分裂症治療的首選方式為藥物治療，其中非典型抗精神病藥物已經成為治療精神分裂症的首選藥物。奧氮平、利培酮、喹硫平、阿立呱唑、齊拉西酮五種非典型抗精神病物是我國最常使用的非典型抗精神病藥物，被我國精神科醫師稱為精神分裂症治療的“五朵金花”。其中奧氮平以顯著的臨床療效、卓越的TTD(停藥前持續服藥時間)、極低的不良反應受到臨床醫生的廣泛認可，以48%的市場份額佔有率遠遠領先於其他非典型抗精神病藥物。
傳統的治療精神病藥以氯丙嗪和氟呱啶醇為代表， 雖然對陽性症狀有一定療效，但對陰性症狀如淡漠、孤僻、少語和思維貧乏等療效差。而且坐立不安、流涎、顫抖、動作遲緩等錐體外系反應較常見，少數病人還會出現遲發性運動障礙和惡性症狀。
氯氮平是最早發現的非典型抗精神病藥物，為二氮 卓類化合物，是新型的抗精神病藥，廣泛應用於臨床，主要用於各種精神分裂症和多種精神病和興奮躁動症狀，因有產生粒細胞缺乏的危險，主要用於傳統的抗精神病藥無效或錐外體系反應嚴重的患者。奧氮平化學結構與氯氮平接近，保持了氯氮平的治療效果，尤其是對難治性的精神分裂症有一定的療效。經國外170萬例患者的臨床觀察，未見導致粒細胞缺乏，極少發生癲病、流涎、體位性低血壓。
奧氮平是一種已上市的第2代抗精神病藥物，適用 於治療精神分裂症、雙向情感障礙、焦慮症和抑鬱症。該藥最早由禮來公司開發，1996年9月經過美國FDA和歐盟EMEA批准後於美國和歐洲同時上市。
精神分裂症患者急性期和雙向情感障礙躁狂相時， 常常出現患者拒絕服藥，口腔中藏藥及吐藥最常見，精神分裂症患者用藥依從性問題普遍存在。因此，片劑和膠囊劑這種體積較大的劑型常常無法對這類患者發揮作用，對於精神分裂症患者應考慮使用易於使用的劑型。
口腔速溶膜劑是一種可以較好改善患者依從性的劑 型。但一般而言，口腔速溶膜劑採用的是親水性基質材料製備而得，而奧氮平在水中幾乎不溶，難以分散在親水性的膠液中，而且在刮塗烘乾過程中，由於奧氮平的疏水性，在烘乾過程中，奧氮平主藥會發生團聚現象，影響主藥的含量均勻度。因此，製備出藥效良好的奧氮平速溶膜劑，解決奧氮平在製劑水性基質中均勻分散的問題，以及在刮塗、烘乾過程中主藥分散團聚等問題是該類劑型亟需解決的技術問題。
本發明旨在提供一種能夠解決上述問題的劑型，實現快速崩解吸收、方便服用，提高患者用藥依從性，生物利用度較高，進而間接性提高疾病控制率的目的。具體地，是要提供一種可在口腔中快速溶解的藥物劑型，以克服奧氮平作為片劑存在的給藥不方便等問題。
本發明的奧氮平膜劑，包含如下組分： 奧氮平
高分子成膜材料
賦形劑
矯味劑。
進一步，本發明的奧氮平口腔速溶膜劑，包括如下重量百分比的組分：
該高分子成膜材料包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸鈉、聚氧乙烯(PEO)、玉米澱粉中的一種或以上。
該增塑劑包括聚乙二醇(PEG)、丙三醇或吐溫80中的一種或以上。
該矯味劑包括甜味劑、芳香劑一種或以上；該甜味劑選自蔗糖、甘露醇、葡聚糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜；該芳香劑選自按樹油、甜橙油、薄荷油、薄荷素油、薄荷醇；該奧氮平口腔速溶膜劑，還包括其他輔料，該其他輔料包括色素、抗氧劑或防腐劑等中的一種以上。
較佳的，奧氮平口腔速溶膜劑，包括如下重量百分 比的組分：
該奧氮平口腔速溶膜劑，能在水中快速溶解、分散，具體指在25℃水中50秒內能完全溶解，將主藥奧氮平分散開來。
該奧氮平口腔塑溶膜劑，能有一定的韌性，其2×10cm2膜劑的拉斷力大於10牛頓。
該奧氮平口腔速溶膜劑，主藥奧氮平的平均粒徑在10μm以下。
本發明的另一目的在於提供一種製備載藥量均一的奧氮平膜劑的方法，使奧氮平分散在親水性基質膠液中，來製備含量均勻的膜劑。該方法包括如下步驟：(1)採用碾磨、過篩或氣流粉碎等方法將奧氮平粉碎，平均粒徑控制在10μm以下；(2)將奧氮平主藥分散在乙醇水溶液中，攪拌均勻後，加入高分子成膜材料水溶液，然後混合均勻得到刮塗用高分子膠液；(3)加入矯味劑，分散，若溶液中產生氣泡，則在真空條件下放置脫泡；(4)將上述高分子膠液刮塗至塑膠薄膜上，乾燥，將膜劑從塑膠薄膜上剝離，切割成一定的尺寸後，密封包裝即得。
本發明的另一目的還在於，提供一種將該奧氮平口 腔速溶膜劑用於治療精神分裂症、雙向情感障礙、焦慮症和抑鬱症等疾病的用途。
本發明所提供的奧氮平口腔速溶膜劑有如下特徵：(1)速溶，服用方便，大約60秒內在25℃水中高分子骨架能溶解，將奧氮平主藥分散開；(2)有合適的強度、強度過強時在口腔中產生不適感、製劑過薄時會取用不便、因此要製備合適強度的製劑以方便服用；(3)具有一定的載藥量，而且載藥量均一，能達到奧氮平單位劑量。
本發明所提供的非黏膜黏著性的奧氮平口腔崩解膜劑型，當其暴露於唾液中時，可在口腔中快速溶解；主藥奧氮平主要經由胃腸道吸收。該膜劑產品具有類似奧氮平口崩片的生物利用度。
相對於那些吞咽片劑或丸劑有困難的個體而言，奧氮平口腔速溶膜劑能大大改善給藥的依從性。奧氮平口腔速溶膜劑入口後無需用水送服，在唾液的作用下可在數秒內溶解，進而隨著唾液進入胃內。同時避免了精神分裂症患者口腔中藏藥及吐藥的情況，丸劑和片劑可以含在使用者口中而不吞咽，之後再取出，此種口腔速溶膜劑能黏附在使用者口腔黏膜上，並快速溶解，從而限制或者完全防止使用者將其取出。
下面將結合實施例來進一步解釋說明本發明所涉及 的奧氮平口腔速溶膜劑、其製備方法及用途。但是，下述實施例不應當被看作是以任意方式限制本發明。
實施例1
處方量為2000片(規格5mg)或1000片(規格10mg)
步驟：稱取甘露醇20g，置於適當容器中，加入200g乙醇/水溶液(乙醇：水=1：4)中。攪拌待完全溶解後加入奧氮平10g，攪拌均一，加入聚氧乙烯30g，攪拌均一，加入三氯蔗糖0.5g。在(10000rpm)下高速剪切2分鐘，重複5次，在真空條件下靜置8h以除去氣泡，即得刮塗用凝膠。將此膠液刮塗至塑膠薄膜上，在75℃至80℃之間的溫度烘乾。然後刮塗得到的膜劑從塑膠薄膜上剝離，剪切分裝，即可得到膜劑。
實施例2
處方量為2000片(規格5mg)或1000片(規格10mg)
步驟：
1)稱取甘露醇20g，置於適當容器中，加入50g乙醇/水溶液(乙醇：水=1：4)中。攪拌待完全溶解後加入奧氮平10g，攪拌均一，記為A。
2)稱取羥丙基甲基纖維素30g，置於適當容器中，加入85℃至95℃蒸餾水160g，攪拌均一，冷卻至完全溶解，得到膠液B。
3)將膠液B加入A中，加入三氯蔗糖0.5g。在(10000rpm)下高速剪切2分鐘，重複5次，在真空條件下靜置8h以除去氣泡，即得刮塗用凝膠。將此膠液刮塗至塑膠薄膜上，在75℃至80℃之間的溫度烘乾。然後刮塗得到的膜劑從塑膠薄膜上剝離，剪切分裝，即可得到膜劑。
實施例3
處方量為2000片(規格5mg)或1000片(規格10mg)
步驟：
1)稱取甘露醇20g，置於適當容器中，加入50g乙醇/水溶液(乙醇：水=1：4)中。攪拌待完全溶解後加入奧氮平10g，攪拌均一，記為A。
2)稱取羥丙基纖維素30g，置於適當容器中，加入蒸餾水160g。攪拌2h以上至膠液均一，得到膠液B。
3)將膠液B加入A中，加入三氯蔗糖0.5g。在(10000rpm)下高速剪切2分鐘，重複5次，在真空條件下靜置8h以除去氣泡，即得刮塗用凝膠。將此膠液刮塗至塑膠薄膜上，在75℃至80℃之間的溫度烘乾。然後刮塗得到的膜劑從塑膠薄膜上剝離，剪切分裝，即可得到膜劑。
實施例4
處方量為2000片(規格5mg)或1000片(規格10mg)
步驟：稱取甘露醇20g，置於適當容器中，加入200g乙醇/水溶液(乙醇：水=1：4)中。攪拌待完全溶解後加入奧氮平10g，攪拌均一，加入聚乙烯醇30g，攪拌均一；加入三氯蔗糖0.5g。在(10000rpm)下高速剪切2分鐘，重複5次，在真空條件下靜置8h以除去氣泡，即得刮塗用凝膠。將此膠液刮塗至塑膠薄膜上，在 75℃至80℃之間的溫度烘乾。然後刮塗得到的膜劑從塑膠薄膜上剝離，剪切分裝，即可得到膜劑。
實施例5
處方量為2000片(規格5mg)或1000片(規格10mg)
步驟：稱取甘露醇20g，置於適當容器中，加入200g乙醇/水溶液(乙醇：水=1：4)中。攪拌待完全溶解後加入奧氮平10g，攪拌均一，加入聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，攪拌均一；加入三氯蔗糖0.5g。在(10000rpm)下高速剪切2分鐘，重複5次，在真空條件下靜置8h以除去氣泡，即得刮塗用凝膠。將此膠液刮塗至塑膠薄膜上，在75℃至80℃之間的溫度烘乾。然後刮塗得到的膜劑從塑膠薄膜上剝離，剪切分裝，即可得到膜劑。
實施例6
處方量為2000片(規格5mg)或1000片(規格10mg)
步驟：
1)稱取甘露醇20g，置於適當容器中，加入50g乙醇/水溶液(乙醇：水=1：4)中。攪拌待完全溶解後加入奧氮平10g，攪拌均一，記為A。
2)稱海藻酸鈉30g，置於適當容器中，加入蒸餾水160g。攪拌至膠液均一，得到膠液B。
3)將膠液B加入A中，加入三氯蔗糖0.5g。在(10000rpm)下高速剪切2分鐘，重複5次，在真空條件下靜置8h以除去氣泡，即得刮塗用凝膠。將此膠液刮塗至塑膠薄膜上，在75℃至80℃之間的溫度烘乾。然後刮塗得到的膜劑從塑膠薄膜上剝離，剪切分裝，即可得到膜劑。
試驗例1 溶化時限的測定
將上述6個實施例製備得到的膜劑切割成給定規格大小，進行溶化時限的測定。
取本品，剪成1cm2大小的薄膜6片，分別用兩層篩孔內徑為2.0mm的不銹鋼絲夾住，照崩解時限測定方法，觀察本品完全溶解的時間。
測定結果如下：
由上表可知，若單獨使用一種高分子材料作為膜劑 的成膜材料，實施例1即聚氧乙烯作為成膜材料時溶出效果表現突出，得到的膜劑能在水中快速溶解，釋放出藥物。
實施例7
處方量為2000片(規格5mg)或1000片(規格10mg)
步驟：
1)稱取蔗糖12g，置於適當容器中，加入60g乙醇/水溶液(乙醇：水=1：2)中。攪拌待完全溶解後加入奧氮平10g，攪拌均一，加入聚氧乙烯15g，攪拌均一得到膠液A。
2)稱取羥丙基甲基纖維素10g，置於適當容器中，加入85℃至95℃蒸餾水200g。攪拌均一，冷卻至完全溶解。然後加入聚乙烯吡咯烷酮(PVP)6g，聚氧乙烯10g，聚乙二醇5g，攪拌至完全溶解得到膠液B。
3)將膠液B加入膠液A中，並加入三氯蔗糖0.2g、 薄荷油0.5g，在(10000rpm)下高速剪切2分鐘，重複5次，在真空條件下靜置8h以除去氣泡，即得刮塗用凝膠。將此膠液刮塗至塑膠薄膜上，在75℃至80℃之間的溫度烘乾。然後刮塗得到的膜劑從塑膠薄膜上剝離，剪切分裝，即可得到膜劑。
實施例8
處方量為2000片(規格5mg)或1000片(規格10mg)
步驟：
1)稱取葡聚糖15g，置於適當容器中，加入60g乙醇/水溶液(乙醇：水=1：2)中。攪拌待完全溶解後加入奧氮平10g，攪拌均一，加入聚氧乙烯10g，攪拌均一得到膠液A。
2)稱取聚氧乙烯25g，海藻酸鈉10g，卵磷脂2g，置於適當容器中，加入蒸餾水140g。攪拌至完全溶解得到膠液B。
3)將膠液B加入膠液A中，並加入阿斯巴甜0.5g，在(10000rpm)下高速剪切2分鐘，重複5次，在真空條件下靜置8h以除去氣泡，即得刮塗用凝膠。將此膠液刮塗至塑膠薄膜上，在75℃至80℃之間的溫度烘乾。然後刮塗得到的膜劑從塑膠薄膜 上剝離，剪切分裝，即可得到膜劑。
實施例9
處方量為2000片(規格5mg)或1000片(規格10mg)
步驟：
1)稱取甘露醇12g，置於適當容器中，加入60g乙醇/水溶液(乙醇：水=1：2)中。攪拌待完全溶解後加入奧氮平10g，攪拌均一，加入聚氧乙烯10g，攪拌均一得到膠液A。
2)稱取聚氧乙烯30g，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)10g，置於適當容器中，加入蒸餾水160g。攪拌至完全溶解得到膠液B。
3)將膠液B加入膠液A中，並加入薄荷素油0.5g，在(10000rpm)下高速剪切2分鐘，重複5次，在真空條件下靜置8h以除去氣泡，即得刮塗用凝膠。將此膠液刮塗至塑膠薄膜上，在75℃至80℃之間的溫度烘乾。然後刮塗得到的膜劑從塑膠薄膜上剝離，剪切分裝，即可得到膜劑。
實施例10
處方量為2000片(規格5mg)或1000片(規格10mg)
奧氮平 10g
步驟：
1)稱取甘露醇20g，置於適當容器中，加入60g乙醇/水溶液(乙醇：水=1：2)中。攪拌待完全溶解後加入奧氮平10g，攪拌均一，加入聚氧乙烯15g，攪拌均一得到膠液A。
2)稱取羥丙基纖維素8g，置於適當容器中，攪拌2h以上至膠液均一，然後加入聚乙二醇20g，攪拌至完全溶解得到膠液B。
3)將膠液B加入膠液A中，並加入阿斯巴甜0.5g，甜橙油0.3g，在(10000rpm)下高速剪切2分鐘，重複5次，在真空條件下靜置8h以除去氣泡，即得刮塗用凝膠。將此膠液刮塗至塑膠薄膜上，在75℃至80℃之間的溫度烘乾。然後刮塗得到的膜劑從塑膠薄膜上剝離，剪切分裝，即可得到膜劑。
試驗例2 拉伸性能的測試
取實施例7至10製備的未經切割的奧氮平口腔速溶膜劑適量，裁取100mm×20mm尺寸的試樣5個，試樣的邊緣須平滑、無缺口和損傷。首先進行膜劑厚度測定，然後在拉斷力測定 儀上進行拉伸性能的測試。
將膜劑放置在拉斷力測定儀上下兩個夾具中，使試樣與上下夾具的中心連線重合、夾具鬆緊適宜，兩夾具間距為60mm。以100±10mm/min的速度開動試驗機，試樣斷裂後，讀取拉伸強度和拉伸率。
測定結果如下表：
由上表可知：上述實施例得到的膜劑拉伸強度均大於10N(100mm×20mm大小膜)。
試驗例3 溶化時限的測定
將實施例7至10製備得到的膜劑切割成給定規格大小，進行溶化時限的測定。
取本品，剪成1cm2大小的薄膜6片，分別用兩層篩孔內徑為2.0mm的不銹鋼絲夾住，照崩解時限測定方法，觀察本品完全溶解的時間。
測定結果如下：
由上表可知，上述實施例得到的膜劑能在水中快速溶解。釋放出藥物。
試驗例4 口感的認可度實驗
每位評定者將膜條放置在他或她的口中直至溶解。 然後詢問評定者口感情況，按照1到5分來評價味覺，1為不能接受味道，2為勉強接受，3為接受，4為味道良好，5為美味。
具體結果如下：
由上表可知，奧氮平口腔即溶膜在加入矯味劑後，口味可以接受，認可度較高。
試驗例5 生物利用度比較
考察了奧氮平口腔速溶膜劑(受試製劑，5 mg/片，實施例7中製備)和奧氮平口腔崩解片(對照製劑，5 mg/片，美國禮來公司)在比格犬體內的相對生物利用度。試驗採用雙週期交叉試驗設計，兩週期間廓清期為7天。收集給藥後不同時間點血漿樣本，採用液相色譜-串聯質譜法測定血漿中奧氮平的濃度，計算藥物動力學參數，獲得結果如下：
經由實驗結果可以看出，比格犬給予奧氮平口腔速溶膜劑和口腔崩解片後，血漿濃度達峰時間約為1.5 h，給予口腔 速溶膜劑後的相對生物利用度為117.6%(幾何均值為115.4%)。經配對t檢驗，奧氮平的藥物動力學參數在受試製劑和對照製劑間無統計學差異(P>0.05)。

Claims (9)

  1. 一種奧氮平口腔速溶膜劑，其特徵在於，包括如下重量百分比的組分：
  2. 如申請專利範圍第1項所述的奧氮平口腔速溶膜劑，其中，該高分子成膜材料包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸鈉、聚氧乙烯(PEO)和\或玉米澱粉；該增塑劑選自聚乙二醇(PEG)、丙三醇和\或吐溫80；該矯味劑選自甜味劑和\或芳香劑；該甜味劑選自蔗糖、甘露醇、葡聚糖、三氯蔗糖和\或阿斯巴甜；該其他輔料、包括色素、抗氧化劑和\或防腐劑；還包括選自按樹油、甜橙油、薄荷油、薄荷素油和\或薄荷醇的芳香劑。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的奧氮平口腔速溶膜劑，其中，包括如下重量百分比的組分：
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的奧氮平口腔速溶膜劑，其能在水中快速溶解、分散。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的奧氮平口腔速溶膜劑，其在25℃水中60秒內能完全溶解，將該奧氮平主藥分散開來。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的奧氮平口腔速溶膜劑，其能有一定的韌性，其2×10cm2膜劑的拉斷力大於10牛頓。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的奧氮平口腔速溶膜劑，其中，該奧氮平主藥的平均粒徑在10μm以下。
  8. 一種製備申請專利範圍第1至7項中任一項所述的奧氮平口腔速溶膜劑的方法，包括如下步驟：1)採用碾磨、過篩或氣流粉碎等方法將奧氮平粉碎，平均粒徑控制在10μm以下；2)將該奧氮平主藥分散在乙醇水溶液中，攪拌均勻後，加入高分子成膜材料水溶液，然後混合均勻得到刮塗用高分子膠液；3)加入矯味劑，分散，若溶液中產生氣泡，則在真空條件下放置脫泡；以及4)將該高分子膠液刮塗至塑膠薄膜上，乾燥，將膜劑從該塑膠薄膜上剝離，切割成一定的尺寸後，密封包裝即得。
  9. 一種申請專利範圍第1至7項中任一項所述的奧氮平口腔速溶膜劑用在製備治療精神分裂症、雙向情感障礙、焦慮症和抑鬱症的藥物之用途。
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