CN107823191B - 一种帕利哌酮口服速溶膜制剂及其制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种帕利哌酮口服速溶膜制剂及其制备工艺，属于制药领域。该帕利哌酮口服速溶膜的中间体涂膜液包括下列组分：帕利哌酮，聚乙烯醇，纯化水，聚山梨酯80，甘油，甜味剂。本发明采用聚乙烯醇5‑88、聚乙烯醇17‑88复配作为成膜剂，可以很好地促进不溶于水的帕利哌酮在水中的溶解。成膜剂与增塑剂甘油复配，可以获得柔韧性好、分散性好、光泽的膜剂。进一步添加聚山梨酯80，可以很好的分散帕利哌酮，获得药物分散均匀的膜剂产品；而且，膜剂烘干后不产生粘板现象。本发明首次公开了以口服速溶膜形式得到的帕利哌酮产品，属于市场上首创。它可以提高精神分裂症患者服药顺应性，降低患者咬破药片产生的严重毒副反作用。

Description

一种帕利哌酮口服速溶膜制剂及其制备工艺
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种帕利哌酮口服速溶膜制剂及其制备工艺。
背景技术
帕利哌酮，其化学名为3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并恶唑-3-基)哌啶-1-基]乙基]-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，临床上用来治疗精神分裂症，分裂情感性障碍。2006年于美国上市，目前国内上市的帕利哌酮缓释片适用于精神分裂症急性期的治疗，商品名为芮达，由杨森制药生产。芮达为渗透泵释药原理的缓释片，生产工艺复杂，价格较高。急性期的精神分裂症患者的自知力都比较差，在妄想、幻觉病情的影响下，许多患者都认为自己没病，对服药抵触行为较多。此外，由于芮达缓释片中所含药物剂量较高，精神分裂症患者如果在服用时有咬破、嚼碎药片的行为会导致药物过快释放，产生较大的毒副作用。所以需要考虑一种易于服用的帕利哌酮制剂。
口腔速溶膜剂是一种近年来在国外日益广泛应用的口服固体速释新剂型，是由原料药物与适宜的成膜材料经加工制成的膜状制剂。由于口腔速溶膜剂具有无需饮水、可以在口腔迅速溶解的特点，是非常适用于服药顺应性不佳的患者的药物剂型。
帕利哌酮不溶于水，作为颗粒状的帕利哌酮在制备口腔速溶膜时对膜的均匀、光泽度、柔韧性影响较大，除了对膜剂外观的影响，由于原药不溶于水的特点导致了它需要搭配一种水溶性佳、溶散快的成膜材料，才能迅速在口中分散。目前常用的成膜材料较多为水溶胀型高分子材料，这类材料的的溶散性能略差，还需要搭配其他成膜高分子材料才能达到满意效果，使得配方组成变得复杂。
目前未发现帕利哌酮口腔速溶膜剂的文献报道，国内的药厂也没有相关的药物产品和研发。而其他药物的速溶膜制剂的配方和方法并不适合套用到帕利哌酮的生产上来。如申请号为CN 201510119169.3的中国专利“盐酸哌甲酯速溶膜及其制备方法”，由于其原药盐酸哌甲酯是可溶的，对成膜材料的要求不高，如果将其配方生搬硬套用在帕利哌酮上，可能会导致药膜没有延展性，以及易断、药物分散不均匀等现象发生。
发明内容
本发明的目的在于提供一种帕利哌酮口服速溶膜制剂、制备工艺及应用，克服国内外市场上的空白。
本发明所采取的技术方案是：
一种帕利哌酮口服速溶膜制剂，该帕利哌酮口服速溶膜的中间体涂膜液包括下列组分：帕利哌酮，聚乙烯醇，纯化水，聚山梨酯80，甘油，甜味剂。
优选的，聚乙烯醇由聚乙烯醇5-88和聚乙烯醇17-88组成。
其中，聚乙烯醇5-88的聚合度为500，醇解度为88％。聚乙烯醇17-88的聚合度为1700，醇解度为88％。
优选的，该帕利哌酮口服速溶膜的中间体涂膜液包括下列质量份的组分：帕利哌酮1～3份，聚乙烯醇5-88为6～7份，聚乙烯醇17-88为3～4份，纯化水为80～90份，聚山梨酯80为0.1～0.2份，甘油3～4份，甜味剂为三氯蔗糖0.05～0.2份。
本配方中成膜剂为聚乙烯醇，具体为聚乙烯醇5-88和聚乙烯醇17-88的复配，增塑剂为甘油，表面活性剂为聚山梨酯80，三氯蔗糖为甜味剂。
聚乙烯醇，它是一种极安全的高分子有机物，对人体无毒，具有良好的生物相容性，尤其在医疗中的如其水性凝胶在眼科、伤口敷料和人工关节方面的有广泛应用，同时在聚乙烯醇薄膜在药用膜，人工肾膜等方面也有使用。其安全性可以从用于伤口皮肤修复，和眼部滴眼液产品可见一斑。其中聚乙烯醇的一些型号也常被用在化妆品中的面膜、洁面膏、化妆水及乳液中，是一种安全的成膜剂。
在本发明配方中，成膜剂选用聚乙烯醇，一般来说，聚乙烯醇的聚合度越大、分子量越大，可以增加膜的柔韧性，但水分散性能降低，影响分散效果；而聚合度越小，分子量越小，水分散性能提高，但会影响膜的柔韧性。发明人经过艰苦研发，筛选出聚乙烯醇5-88(聚合度500，醇解度88％)、聚乙烯醇17-88(聚合度1700，醇解度88％)进行复配作为成膜剂，所述成膜剂可以很好地促进原药帕利哌酮在水中的溶解。此外，聚乙烯醇5-88与聚乙烯醇17-88组成的成膜剂与增塑剂用甘油复配，可以获得柔韧性好、分散性好、光泽的膜剂。而在选定的聚乙烯醇、甘油配方中加一定量的聚山梨酯80，可以很好的分散帕利哌酮，在中间体涂膜液中起到减缓原药颗粒聚集的作用，获得药物分散均匀的膜剂产品；而且，膜剂烘干后不产生粘板现象，使得帕利哌酮速溶膜的关键问题得以解决。
一种帕利哌酮口服速溶膜制剂的制备工艺，包含以下步骤：
按照上述任一项所述称取各组分；
将聚乙烯醇5-88和聚乙烯醇17-88溶解于50～80℃纯化水中，加入三氯蔗糖、聚山梨酯80、甘油搅拌溶解，搅拌下加入帕利哌酮，均质，静置使气泡除尽，得涂膜液；
将涂膜液涂布于板上，烘干，得药膜；
药膜经裁剪制备得单剂量的帕利哌酮速溶膜。
上述任一项所述的帕利哌酮口服速溶膜制剂在制备治疗精神分裂症药物中的应用。
本发明的有益效果是：
本发明首次公开了以口服速溶膜形式得到的帕利哌酮产品，属于国内外市场上的首创，填补了市场的空白。它可以提高急性期的精神分裂症患者服药顺应性，降低患者咬破药片产生的严重毒副反作用。
本发明的帕利哌酮口服速溶膜制剂入口即溶散，不需要水送服，极大方便精神分裂患者的给药；而且本发明制备工艺简单，易于生产。
本发明采用聚乙烯醇5-88(聚合度500，醇解度88％)、聚乙烯醇17-88(聚合度1700，醇解度88％)进行复配作为成膜剂，可以很好地促进不溶于水的原药帕利哌酮在水中的分散。此外，聚乙烯醇5-88与聚乙烯醇17-88组成的成膜剂与增塑剂用甘油复配，可以获得柔韧性好、分散性好、光泽的膜剂。并在此基础上进一步添加一定量的聚山梨酯80，可以很好的分散帕利哌酮，可以获得药物分散均匀的膜剂产品；而且，膜剂烘干后不产生粘板现象，使得帕利哌酮速溶膜的关键问题得以解决。
具体实施方式
下面结合实施例和对比例对本发明做进一步的说明，但不限于此。
实施例1
一种帕利哌酮口服速溶膜制剂，配方见表1。
表1实施例1帕利哌酮口服速溶膜制剂的配方
帕利哌酮 3g
聚乙烯醇5-88 7g
聚乙烯醇17-88 4g
甘油 4g
聚山梨酯80 0.2g
三氯蔗糖 0.2g
纯化水 81.6g
制备工艺：
a.聚乙烯醇5-88、聚乙烯醇17-88溶解于50～60℃纯化水中，加入三氯蔗糖、聚山梨酯80、甘油搅拌溶解，搅拌下加入帕利哌酮，使用均质机6000转/分均质5分钟，静置使气泡除尽，得涂膜液；
b.涂膜液涂布于板上，50℃烘干，得药膜；
c.药膜经裁剪得1×1cm面积的帕利哌酮速溶膜，每片含帕利哌酮3mg。
该配方制成的帕利哌酮速溶膜色泽均匀，放入口中迅速溶散，口感好。
实施例2
一种帕利哌酮口服速溶膜制剂，配方见表2。
表2实施例2帕利哌酮口服速溶膜制剂的配方
帕利哌酮 2g
聚乙烯醇5-88 7g
聚乙烯醇17-88 4g
甘油 4g
聚山梨酯80 0.2g
三氯蔗糖 0.1g
纯化水 82.7g
制备工艺：
a.聚乙烯醇5-88、聚乙烯醇17-88溶解于50～60℃纯化水中，加入三氯蔗糖、聚山梨酯80、甘油搅拌溶解，搅拌下加入帕利哌酮，使用均质机6000转/分均质5分钟，静置使气泡除尽，得涂膜液；
b.涂膜液涂布于板上，50℃烘干，得药膜；
c.药膜经裁剪得1×1cm面积的帕利哌酮速溶膜，每片含帕利哌酮2mg。
该配方制成的帕利哌酮速溶膜色泽均匀，放入口中迅速溶散，口感好。
实施例3
一种帕利哌酮口服速溶膜制剂，配方见表3。
表3实施例3帕利哌酮口服速溶膜制剂的配方
Figure BDA0001471181890000041
Figure BDA0001471181890000051
制备工艺：
a.聚乙烯醇5-88、聚乙烯醇17-88溶解于50～60℃纯化水中，加入三氯蔗糖、聚山梨酯80、甘油搅拌溶解，搅拌下加入帕利哌酮，使用均质机6000转/分均质5分钟，静置使气泡除尽，得涂膜液；
b.涂膜液涂布于板上，50℃烘干，得药膜；
c.药膜经裁剪得1×1cm面积的帕利哌酮速溶膜，每片含帕利哌酮1mg。
该配方制成的帕利哌酮速溶膜色泽均匀，放入口中迅速溶散，口感好。
对比例1
一种帕利哌酮口服速溶膜制剂，配方见表4：
表4对比例1帕利哌酮口服速溶膜制剂的配方
帕利哌酮 2g
聚乙烯醇5-88 7g
聚乙烯醇17-88 4g
甘油 2g
聚山梨酯80 0.2g
三氯蔗糖 0.2g
纯化水 85.0g
制备工艺：按照实施例2的制备工艺制备。
该配方的甘油用量减少，用于对比成膜性能。
对比例2
一种帕利哌酮口服速溶膜制剂，配方见表5：
表5对比例2帕利哌酮口服速溶膜制剂的配方
Figure BDA0001471181890000052
Figure BDA0001471181890000061
制备工艺：按照实施例2的制备工艺制备。
该配方的聚山梨酯80用量减少，用于对比药膜从板中脱膜是否会粘连现象。
对比例3
一种帕利哌酮口服速溶膜制剂，配方见表6。
表6对比例3帕利哌酮口服速溶膜制剂的配方
帕利哌酮 2g
聚乙烯醇5-88 7g
聚乙烯醇17-88 6g
甘油 4g
聚山梨酯80 0.2g
三氯蔗糖 0.2g
纯化水 80.6g
制备工艺：按照实施例2的制备工艺制备。
该配方的聚乙烯醇17-88用量增加，用于对比膜的溶散性能。
对比例4
一种帕利哌酮口服速溶膜制剂，配方见表7。
表7对比例4帕利哌酮口服速溶膜制剂的配方
帕利哌酮 2g
聚乙烯醇5-88 8g
聚乙烯醇17-88 2g
甘油 5g
聚山梨酯80 0.2g
三氯蔗糖 0.2g
纯化水 82.6g
制备工艺：按照实施例2的制备方法制备。
该配方的聚乙烯醇5-88用量增加，用于对比膜的柔韧性。
对比例5
一种帕利哌酮口服速溶膜制剂，该配方中使用聚合度为2600左右的聚乙烯醇26-88，用于比较膜的分散性。配方见表8。
表8对比例5帕利哌酮口服速溶膜制剂的配方
帕利哌酮 3g
聚乙烯醇5-88 7g
聚乙烯醇26-88 4g
甘油 4g
聚山梨酯80 0.2g
三氯蔗糖 0.2g
纯化水 81.6g
制备工艺：按照实施例2的制备工艺制备。
帕利哌酮口服速溶膜制剂的性能测试
对上述的实施例和对比例所获得的帕利哌酮口服速溶膜制剂进行测试。其中，溶散性能的测定方法按照《中国药典》2015版第四部崩解时限检查法测定(口崩片装置)。要求60秒内溶散完全。
对比实施例1，实施例2、实施例3的帕利哌酮口服速溶膜制剂。结果见表9。
表9帕利哌酮口服速溶膜制剂性能比较
Figure BDA0001471181890000071
由表9可知：实施例1～3制备的膜剂易于板上脱离，无粘结，成膜性佳、口感好、溶散时间30秒左右，溶散迅速。说明按照本发明技术方案制备的膜剂各项指标均符合要求。
对比实施例2，对比例1～4的帕利哌酮口服速溶膜制剂。结果见表10。
表10帕利哌酮口服速溶膜制剂性能比较
Figure BDA0001471181890000072
Figure BDA0001471181890000081
表10结果说明：配方的配比对膜剂的影响较大。对比例1的配方中甘油加入量减少，使得膜的外观变差、有干裂现象并产生粘板现象，且膜溶散时间大于1分钟，不符合要求。对比例1说明作为增塑剂的甘油的用量需要控制在一个合理的范围。对比例2的聚山梨酯80用量减少，出现粘板现象和膜的溶散时间略延长的现象，说明其作为表面活性，有助于药物在膜的分散均匀，还有一些缓解膜剂的粘板现象，促进膜溶散的作用。对比例3配方中聚乙烯醇17-88用量增加，膜剂外观等指标较好，但是较大用量的聚乙烯醇17-88溶解时间略慢，造成膜剂溶散时间大于1分钟，不符合要求。对比例4的聚乙烯醇5-88用量增加，膜的溶散时间最短，但是由于其水溶性较大，分子量较小，所以膜剂柔韧性差、易断易烂。对比例5加入了更高分子量的聚乙烯醇26-88，其在水中溶解较慢，所以导致药膜溶散时间延长，需要190秒内溶散，不符合要求。上述对比例所得到的帕利哌酮口服速溶膜制剂均不符合相关要求。而只有在本发明技术方案范围内制备的膜剂才能达到令人满意的指标。
上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (3)

1.一种帕利哌酮口服速溶膜制剂，其特征在于：该帕利哌酮口服速溶膜的中间体涂膜液包括下列质量份的组分：帕利哌酮1～3份，聚乙烯醇5-88为6～7份，聚乙烯醇17-88为3～4份，纯化水为80～90份，聚山梨酯80为0.1～0.2份，甘油3～4份，甜味剂三氯蔗糖为0.05～0.2份。
2.一种帕利哌酮口服速溶膜制剂的制备工艺，其特征在于，包含以下步骤：
按照权利要求1所述称取各组分；
将聚乙烯醇5-88和聚乙烯醇17-88溶解于50～80℃纯化水中，加入三氯蔗糖、聚山梨酯80、甘油搅拌溶解，搅拌下加入帕利哌酮，均质，静置使气泡除尽，得涂膜液；
将涂膜液涂布于板上，烘干，得药膜；
药膜经裁剪制备得单剂量的帕利哌酮速溶膜。
3.权利要求1所述的帕利哌酮口服速溶膜制剂在制备治疗精神分裂症药物中的应用。
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