CN108685876B - 一种含有利培酮的口服膜状药物组合物 - Google Patents

一种含有利培酮的口服膜状药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN108685876B
CN108685876B CN201710234174.8A CN201710234174A CN108685876B CN 108685876 B CN108685876 B CN 108685876B CN 201710234174 A CN201710234174 A CN 201710234174A CN 108685876 B CN108685876 B CN 108685876B
Authority
CN
China
Prior art keywords
film
risperidone
pharmaceutical composition
taste
agent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710234174.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108685876A (zh
Inventor
王栋海
杨清敏
张明会
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Qilu Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Qilu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Qilu Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Qilu Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201710234174.8A priority Critical patent/CN108685876B/zh
Publication of CN108685876A publication Critical patent/CN108685876A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108685876B publication Critical patent/CN108685876B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体提供一种口味优良、能够在口腔内快速溶解、生物利用度较高的含利培酮的口服膜状药物组合物，本发明的药物组合物，包含如下各组分：(a)药物活性成分，选自利培酮或其药学上可接受的盐；(b)酸味剂，选自枸橼酸、酒石酸、盐酸、苹果酸之一或其任意组合；(c)掩味剂，选自聚乙烯吡咯烷酮；(d)甜味剂；(e)成膜材料。本组合物以聚乙烯吡咯烷酮作为主要的掩味剂辅以酸味剂和甜味剂，通过特定的配制工艺来有效掩盖利培酮药物本身的苦味。所制备的利培酮膜状制剂口味优良、物理性能好、稳定性佳且口腔内溶解快、生物利用度高。本药物组合物用于精神分裂症疾病的治疗。

Description

一种含有利培酮的口服膜状药物组合物
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种以利培酮或其药学上可接受的盐为活性成分的口味优良的口服膜状药物组合物。
背景技术
精神分裂症是一种常见的严重精神障碍性疾病，特征表现为丧失现实联系、幻觉、妄想、思维异常、情感平淡、意志减退以及工作和社会功能紊乱。
全世界范围内，精神分裂症的发病率约为1％，各地区的发病率高低不等。在美国，精神分裂症患者占到全部住院人数的四分之一，在社会保险伤残人数中占20％。精神分裂症比阿尔茨海默病、糖尿病或多发性硬化症更加多见。
精神分裂症的发病高峰年龄在男性约为18-25岁，而在女性则为26-45岁，但在儿童或青少年以及晚年发病的患者并不多见。本病可以经过数天或数周急性起病，亦可经过数年缓慢或隐渐性起病。
不同的患者其症状的严重程度和表现形式各不相同。总的来说，可以归纳为下列三组症状：幻觉和妄想，思维障碍和行为异常以及阴性症状。一个患者可以存在一组或所有的症状，这些症状常常比较严重，明显影响患者的工作、人际交往甚至是个人生活料理。
精神分裂症目前主要的治疗手段是药物治疗，根据当今包括美国、欧洲、世界精神卫生协会治疗规则系统的建议，一般推荐第二代(非典型)抗精神病药物如帕利哌酮、利培酮、奥氮平、喹硫平等作为一线药物使用。利培酮属于第二代抗精神病类药物，最早由比利时扬森制药公司开发，现已在全球几十个国家上市，是全球抗精神分裂症处方量最大的药物。已经上市了片剂、口腔崩解片、口服溶液以及长效注射微球等多种剂型。
由于精神分裂症患者常需要终生给药，因此如何提高患者用药的顺应性尤为重要。口溶膜剂是近年来新出现的一种较为新颖的口服给药剂型，国外已经上市奥氮平口溶膜、昂丹司琼口溶膜等十余个产品。口溶膜制剂具有不需用水送服，给药方便，给药后黏附于口中不易吐出，溶解迅速，能有效改善患者的临床依从性，防止患者拒绝服药、藏药，从而提高临床有效率等优点。与口腔崩解片相比无砂粒感，生产工艺简单，成本低，在生产过程中无粉尘飞扬，有利于劳动保护。
口腔速溶膜制剂虽然具有较多优势，但并不是所有的口服药物都适合于开发成此类剂型。例如原料药具有特殊气味或口感的药物难以开发成口溶膜制剂；给药剂量较大的药物由于受到口溶膜剂载药量的限制也不适合开发成口溶膜剂；对氧气、水以及温度特别敏感的药物也很难开发成口溶膜制剂。因此，上述药物如果要开发成为口溶膜制剂就必须通过反复探索、研究、以克服处方、工艺等技术难题或通过巧妙构思、精心设计来克服口味、载药量以及稳定性等不利于口溶膜制剂开发的因素。
利培酮，化学名为3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮，是一种白色结晶性粉末。利培酮口服吸收迅速、完全，其吸收不受食物影响，用药1小时后即达血药峰浓度，消除半衰期约为3小时，大多数患者在1天内达到稳态。在体内部分代谢为9-羟利培酮，具有药理活性，其消除半衰期为24小时。
利培酮原料药本身不具有特殊气味，但却具有较强的苦味。目前上市的口服利培酮片剂、口腔崩解片或口服溶液均在处方中添加了适量矫味剂，如甜味剂等来掩盖原料药本身所具有的苦味，但实际产品的掩味效果却很差。特别是对于口腔崩解片和口服溶液这类药物剂型，由于服用时药物会与口腔中的味蕾直接接触并保持一定时间，因此如果苦味较重会大大影响药物临床使用时的顺应性，从而影响药物的广泛应用。
因此，需要开发一种新的掩味技术或掩味方法来掩盖药物本身的苦味，同时在处方中添加其他辅料来进一步提高药物的口味和口感。这样获得的最终药物制剂才能被患者广泛接受。
目前常用的药物掩味的方法可分为两类，一类是物理掩味方法，如添加甜味剂、香精等来掩盖药物本身的特殊气味或通过包埋、包衣等将药物覆盖以达到掩盖其味道的目的。另外一种是化学掩味方法，如改变药物本身的化学结构或者通过化学反应来改变药物的盐型来达到改变药物本身气味或味道的目的。
本发明人开展了大量的科学实验，进行了大量的研究工作，希望通过使用一种物理方法来掩盖利培酮药物本身的苦味。但结果表明，很难通过物理方法实现良好的掩味效果，即使添加大量的甜味剂也难以彻底掩盖药物本身的苦味。另外，通过药物包埋或包衣的方式大致可以掩盖利培酮药物本身的苦味，但却需要特殊工艺和特殊辅料，且影响口溶膜药物后续的生产。
发明内容
针对现有技术中存在的利培酮口服制剂苦味较重的问题，本发明人通过大量的实验及制备工艺研究，最终提供一种物理性能好、稳定性佳、口味优良，且能够在口腔内快速溶解、生物利用度较高的利培酮口服膜状药物组合物。
本发明提供一种口服膜状药物组合物，包含如下各组分：
(a)药物活性成分，选自利培酮或其药学上可接受的盐；
(b)酸味剂，选自枸橼酸、酒石酸、盐酸、苹果酸之一或其任意组合；
(c)掩味剂，选自聚乙烯吡咯烷酮；
(d)甜味剂；
(e)成膜材料。
由于利培酮原料药在水中溶解度很小，但在酸性溶液中溶解度会大幅提高，发明人利用利培酮在酸中溶解度增大这一特点进行实验研究，最终确认：当利培酮溶解在含有酸味剂的酸性溶液中时，再加入聚乙烯吡咯烷酮，能够达到很好的掩盖苦味的效果，此后又进行了一系列针对酸味剂种类、用量、配置工艺等的研究。
酸味剂在本发明所述的膜状药物组合物中发挥着重要的作用，没有酸味剂的处方中利培酮不溶解且以颗粒状存在，之后再加入PVP后无法掩盖药物本身所具有的苦味。而加入酸味剂的处方中利培酮溶解于水溶液中，之后再加入PVP后制备的膜状药物组合物基本没有任何苦味。因此，本发明的一大发现是酸味剂的引入会起到很好的掩味效果。
酸味剂的使用一方面能够增加药物的溶解度使其易于被聚乙烯吡咯烷酮掩盖苦味，另一方面进入口腔后还能刺激口腔产生唾液从而促进口溶膜制剂的溶解。发明人经过研究，结果表明，使用口味较好的弱酸如苹果酸、枸橼酸、酒石酸、盐酸等会更有利于膜状药物组合物口味的提升。
甜味剂的加入使得膜状药物组合物具有酸酸甜甜的口感，特别易于被患者接受。
聚乙烯吡咯烷酮又叫聚维酮，简称PVP，是一种非离子型高分子化合物，亲水性较强且具有良好的流动性，极易溶于水或醇类等有机溶剂。PVP按其平均分子量大小分为四级，以K值表示，通常K值越大，其粘度越大，粘接性越强。PVP为国际倡导的三大药用新辅料之一，可用做片剂、颗粒剂的粘结剂、注射剂的助溶剂、胶囊的助流剂；眼药的去毒剂，延效剂，润滑剂和包衣成膜剂，液体制剂的分散剂和酶及热敏药物的稳定剂，还可用做低温保存剂。用于隐形眼镜、可增加其亲水性和润滑性。PVP K30已在全球获得医药管理部门的批准正式上市。
PVP虽然应用广泛，但作为掩味剂来使用却鲜有报道。本发明人在大量实验研究基础上发现，PVP在利培酮膜状药物组合物中能够发挥出非常优良的掩味效果。实验结果表明，加入PVP的利培酮膜状药物组合物几乎没有苦味，而不加PVP的利培酮膜状药物组合物却具有很强烈的苦味。这一发现是令人惊奇的。
发明人经过探索性研究发现，本发明的膜状药物组合物，采用特定的配置工艺可以达到最佳的掩味效果，具体为：其制备过程中，药物活性成分、酸味剂、掩味剂和成膜材料的加入顺序为：首先将药物活性成分和酸味剂在含水溶液中混合并溶解，然后加入掩味剂聚乙烯吡咯烷酮并溶解，之后再加入成膜材料。
在实验研究过程中，发明人发现，在利培酮膜状组合物的制备过程中，各个物料的加入顺序对掩味效果有极大的影响。特别是PVP和酸味剂的加入时间对利培酮膜状药物组合物的口味影响很大。除了上述本发明的配制工艺以外，以下任何配制方法均会导致所制备的利培酮膜状药物组合物口感不佳甚至苦味强烈：
(1)先将成膜材料溶解在水中，再依次加入PVP、酸味剂和利培酮；
(2)先将成膜材料溶解在水中，再依次加入利培酮、PVP和酸味剂；
(3)先将成膜材料溶解在水中，再依次加入酸味剂、PVP和利培酮；
(4)先将成膜材料溶解在水中，再依次加入酸味剂、利培酮和PVP；
(5)先将PVP溶解在水中，再依次加入成膜材料、酸味剂和利培酮；
(6)先将PVP溶解在水中，再依次加入酸味剂、成膜材料和利培酮；
(7)先将PVP溶解在水中，再依次加入利培酮、成膜材料和酸味剂；
(8)先将PVP溶解在水中，再依次加入成膜材料、利培酮和酸味剂；
(9)先将利培酮分散在水中，再依次加入成膜材料、酸味剂和PVP；
(10)先将利培酮分散在水中，再依次加入成膜材料、PVP和酸味剂；
(11)先将利培酮分散在水中，再依次加入PVP、成膜材料和酸味剂；
(12)先将利培酮分散在水中，再依次加入酸味剂、成膜材料和PVP；
(13)先将酸味剂溶解在水中，再依次加入成膜材料、PVP和利培酮；
(14)先将酸味剂溶解在水中，再依次加入PVP、成膜材料和利培酮；
(15)先将酸味剂溶解在水中，再依次加入利培酮、成膜材料和PVP；
(16)先将酸味剂溶解在水中，再依次加入成膜材料、利培酮和PVP；
在以上16种配制工艺中，并未述及其他的辅料，如甜味剂、香精、塑化剂、稳定剂、色素、遮光剂。因为发明人在实验过程中发现，这些辅料的加入顺序并不影响利培酮膜状药物组合物的最终口味。
发明人经过大量实验探索研究，最终发现在利培酮膜状药物组合物的制备过程中，先将利培酮和酸味剂混合溶解后再加入PVP，之后再加入成膜材料，能够达到最佳的掩味效果。除利培酮、酸味剂、掩味剂、成膜材料之外的其他辅料则可以在任意时间加入，不影响利培酮膜状药物组合物的最终口味。
本发明的膜状药物组合物，优选的技术方案，包含如下重量百分比的各组分：
Figure BDA0001267509720000041
更优选的技术方案，包含如下重量百分比的各组分：
Figure BDA0001267509720000042
本发明的膜状药物组合物，所述甜味剂选自蔗糖、果糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜之一或其任意组合。
本发明所述膜状药物组合物仅通过加入酸味剂和PVP进行掩味后虽然没有苦味，但味道平淡难以达到产生令人愉悦口味的目的。因此，需要添加适量的甜味剂来达到口味优良的目的。甜味剂的加入，会使本发明所述膜状药物组合物产生酸酸甜甜的口味效果。发明人通过实验对比，结果表明添加蔗糖、果糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜能够达到良好的效果。用量筛选研究结果表明，当甜味剂在膜状药物组合物中的比例为0.5-10％(w/w)时口味最佳，其中更优选的比例为1-5％(w/w)。
本发明的膜状药物组合物，所述成膜材料选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、、麦芽糖糊精、微晶纤维素、聚维酮、支链淀粉、羟丙基豌豆淀粉、改性淀粉、卡拉胶、刺槐豆胶、黄原胶、果胶、卡拉胶、槐树豆胶中的一种或多种；优选羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、麦芽糖糊精、微晶纤维素中的一种或多种。
发明人经过研究，结果表明，当成膜材料的用量为10-60％(w/w)时膜的物理性能较好、溶解较快，当用量为15-45％(w/w)时效果最佳。
本发明的膜状药物组合物，所述掩味剂选自K值为25-35的聚乙烯比咯烷酮；优选K值为27-32的聚乙烯比咯烷酮。
发明人对多种不同型号的PVP进行了对比研究，结果表明K值为25-35的型号掩味效果优良；K值为27-32的型号掩味效果最佳，其所制备的料液的黏度也最适合于膜状组合物的规模化生产。
本发明的膜状药物组合物，还包含5-30％重量百分比的其他辅料，所述其他辅料选自塑化剂、稳定剂、香精、色淀、清凉剂、遮光剂中的一种或多种。
本发明的膜状药物组合物，还包含5-15％重量百分比的塑化剂，所述塑化剂选自山梨醇、聚山梨酯、木糖醇、麦芽糖醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、甘油酸酯、脂肪酸之一或其任意组合；优选地，所述塑化剂选自聚山梨酯、甘油、聚乙二醇之一或其任意组合。
本发明所述膜状药物组合物中可以加入塑化剂来提高药物的物理性能。发明人开展的大量实验研究结果表明，添加塑化剂的利培酮膜状药物组合物更加柔软，耐折性、延展性也更优良。而不添加塑化剂的利培酮膜状药物组合物略硬，但也并不影响正常使用。发明人开展了不同塑化剂的对比研究以及用量筛选研究，结果表明采用聚山梨酯、甘油、聚乙二醇具有良好的增塑作用，塑化剂的用量范围为0-15％(w/w)。
本发明的膜状药物组合物，还包含0-1％重量百分比的稳定剂，所述稳定剂选自依地酸二钠(EDTA)、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)、茶多酚、生育酚、丁基羟基茴香醚之一或其任意组合。
发明人对不同稳定剂开展了研究，发现加入稳定剂有利于利培酮膜状组合物的稳定性，稳定剂的加入能使本发明制备的产品放置24小时而不发生化学变化。对比研究发现，不添加稳定剂的膜状药物组合物在长期稳定性研究过程中也未发现产品质量发生显著性变化。
本发明的膜状药物组合物，还包含0.2-8％重量百分比的香精，所述香精选自樱桃香精、草莓香精、牛奶香精、巧克力香精、葡萄香精、甜橙香精、混合浆果香精之一或其任意组合。
适量加入香精会进一步提高产品的口味，口感更佳，增加膜状药物组合物的吸引力。而加入色淀会使本发明的产品更加美观。
此外，还可以加入0.1-5％重量百分比的清凉剂，所述清凉剂选自薄荷醇、薄荷香精或薄荷脑。
本发明的利培酮膜状药物组合物具有以下有益效果：
1)具有优良的口味和口感，利培酮膜状药物组合物无苦、涩、沙砾以及异物感，口味特别易于被患者接受；
2)具有良好的物理性能，在耐折性、强度、韧性等方面能够满足产品的生产(如切割、包装等工艺步骤)、保存、运输要求，且临床使用时便于取用；
3)在口服使用后能够在口腔内快速溶解；
4)具备良好的药物稳定性；
5)服用后不改变药物原有的体内药代动力学特征。
附图说明
图1实施例6中6条比格犬单剂量给予A、R两种药物后利培酮的平均药-时曲线图；
图2实施例6中6条比格犬单剂量给予A、R两种药物后9-羟基利培酮的平均药-时曲线图。
其中，附图标记分别指代：A：受试药物；R：参比药物。
具体实施方式
下面通过具体实施例来进一步说明本发明。应当理解为：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制。在本发明技术方案的基础上对本发明的简单改进或者采用惯用手段或成分进行等同替换所得到的技术方案均属于本发明的保护范围。
实施例1不含PVP的利培酮膜状药物组合物的制备及评价
本实施例以枸橼酸作为酸味剂，以HPMC作为成膜材料，以三氯蔗糖作为甜味剂，以甘油作为塑化剂制备利培酮膜状药物组合物。具体配制过程如下：
称取利培酮0.3g加入20ml水中分散均匀后，依次称取无水枸橼酸2g、三氯蔗糖0.5g、草莓香精0.2g、二氧化钛1g加入并搅拌溶解。之后再称取型号为E5的羟丙甲纤维素(HPMC)2.5g和型号为E15的羟丙甲纤维素2g加入并搅拌至完全溶胀。最后再称取甘油1.5g加入搅拌均匀，得到料液。料液真空脱泡后使用涂布机进行涂布并干燥。干燥后的膜状药物切割成2.5x1.5cm大小、厚度为45um的片状薄膜，即得到利培酮膜状药物组合物。
经检测，按照上述工艺及处方制备的利培酮膜状药物组合物物理性能优良，水中30秒内可完全溶解。但经品尝发现，此组合物苦味浓烈且苦味在口中持续时间较长，作为药物服用令人难以接受。
实施例2含PVP的利培酮膜状药物组合物的制备及评价
本实施例以枸橼酸作为酸味剂，以PVP作为掩味剂，以HPMC作为成膜材料，以三氯蔗糖作为甜味剂，以甘油作为塑化剂制备利培酮膜状药物组合物。具体配制过程如下：
称取利培酮1g加入20ml水中分散均匀后，依次称取无水枸橼酸1.0g、三氯蔗糖0.3g、草莓香精0.2g、二氧化钛0.5g加入并搅拌溶解。之后再称取PVP(K30)2g加入并充分搅拌溶解。然后加入型号为E5的羟丙甲纤维素(HPMC)2g和型号为E15的羟丙甲纤维素2g加入并搅拌至完全溶胀。最后再称取甘油1g加入搅拌均匀，得到料液。料液真空脱泡后使用涂布机进行涂布并干燥。干燥后的膜状药物切割成2.5x1.5cm大小、厚度为45um的片状薄膜，即得到利培酮膜状药物组合物。
经检测，按照上述工艺及处方制备的利培酮膜状药物组合物物理性能优良，水中30秒内可完全溶解。经品尝发现，此组合物口味上佳，甜中略带酸味且具有草莓的香味，非常具有吸引力。
实施例3含药物稳定剂的利培酮膜状药物组合物的制备及稳定性研究
本实施例以酒石酸作为酸味剂，以PVP作为掩味剂，以HPMC作为成膜材料，以蔗糖作为甜味剂，以甘油作为塑化剂，以依地酸二钠作为药物稳定剂制备利培酮膜状药物组合物。具体配制过程如下：
称取利培酮0.8g加入20ml水中分散均匀后，依次称取L-酒石酸3.0g、蔗糖0.2g、甜橙香精0.2g、二氧化钛0.3g、依地酸二钠0.02g加入并搅拌溶解。之后再称取PVP(K30)1.5g加入并充分搅拌溶解。然后加入型号为E3的羟丙甲纤维素(HPMC)2.0g和型号为E15的羟丙甲纤维素1g加入并搅拌至完全溶胀。最后再称取甘油0.098g加入搅拌均匀，得到料液。料液真空脱泡后使用涂布机进行涂布并干燥。干燥后的膜状药物切割成2.5x1.5cm大小、厚度为45um的片状薄膜，即得到利培酮膜状药物组合物。
经检测，按照上述工艺及处方制备的利培酮膜状药物组合物物理性能优良，水中30秒内可完全溶解。经品尝发现，此组合物口味优良。
将制备的利培酮膜状药物组合物包装于铝塑复合膜中后放置于30℃、65％相对湿度的条件下进行稳定性研究，分别于0、12、24个月进行各项质量指标的检测。结果如表1。
表1实施例3所得产品的长期稳定性研究结果
Figure BDA0001267509720000081
注：杂质Ⅰ、杂质Ⅱ是根据《中国药典》、《美国药典》等权威药典收录的与利培酮药物有关的杂质，为公知杂质，无具体化学名称。
上表实验结果表明，按照上述处方工艺制备的利培酮膜状药物组合物放置24个月后各项质量指标无明显变化。产品质量稳定。
实施例4不含塑化剂和稳定剂的利培酮膜状药物组合物的制备及稳定性研究
本实施例以酒石酸作为酸味剂，以PVP作为掩味剂，以HPMC作为成膜材料，以蔗糖作为甜味剂制备利培酮膜状药物组合物。具体配制过程如下：
称取利培酮1g加入20ml水中分散均匀后，依次称取无L-酒石酸2g、三氯蔗糖0.5g、甜橙香精0.2g、二氧化钛0.8g加入并搅拌溶解。之后再称取PVP(K25)4.0g加入并充分搅拌溶解。最后加入型号为E5的羟丙甲纤维素(HPMC)0.5g和型号为E15的羟丙甲纤维素1g加入并搅拌至完全溶胀，得到料液。料液真空脱泡后使用涂布机进行涂布并干燥。干燥后的膜状药物切割成2.5x1.5cm大小、厚度为45um的片状薄膜，即得到利培酮膜状药物组合物。
经检测，按照上述工艺及处方制备的利培酮膜状药物虽然略硬但物理性能较好，水中30秒内可完全溶解。经品尝发现，此组合物口味优良。
将制备的利培酮膜状药物组合物包装于铝塑复合膜中后放置于30℃、65％相对湿度的条件下进行稳定性研究，分别于0、12、24个月进行各项质量指标的检测。结果如表2。
表2实施例4所得产品的长期稳定性研究数据
Figure BDA0001267509720000091
上表实验结果表明，按照上述处方工艺制备的利培酮膜状药物组合物放置24个月后各项质量指标无显著变化。产品质量稳定。
实施例5配制工艺对利培酮膜状药物组合物口味的影响研究
本实施例以枸橼酸作为酸味剂，以PVP作为掩味剂，以HPMC作为成膜材料，以阿斯巴甜作为甜味剂，以聚乙二醇作为塑化剂，以依地酸二钠作为药物稳定剂制备利培酮膜状药物组合物。按照以下五种配制工艺进行制备：
(1)称取利培酮0.8g加入20ml水中分散均匀后，依次称取枸橼酸1.9g、阿斯巴甜0.2g、甜橙香精0.2g、二氧化钛0.4g、依地酸二钠0.02g加入并搅拌溶解。之后再称取PVP(K30)2g加入并充分搅拌溶解。然后加入型号为E3的羟丙甲纤维素(HPMC)2.5g和型号为E15的羟丙甲纤维素1g加入并搅拌至完全溶胀。最后再称取聚乙二醇(分子量400)1g加入搅拌均匀，得到料液。料液真空脱泡后使用涂布机进行涂布并干燥；
(2)称取利培酮0.8g加入20ml水中分散均匀后，称取PVP(K30)2g加入并充分搅拌溶解，之后加入型号为E3的羟丙甲纤维素(HPMC)2.5g和型号为E15的羟丙甲纤维素1g加入并搅拌至完全溶胀，然后依次称取枸橼酸1.9g、阿斯巴甜0.2g、甜橙香精0.2g、二氧化钛0.4g、依地酸二钠0.02g加入并搅拌溶解。最后再称取聚乙二醇(分子量400)1g加入搅拌均匀，得到料液。料液真空脱泡后使用涂布机进行涂布并干燥；
(3)称取型号为E3的羟丙甲纤维素(HPMC)2.5g和型号为E15的羟丙甲纤维素1g加入20ml纯化水中并搅拌至完全溶胀，之后称取利培酮0.8g加入分散均匀后，称取PVP(K30)2g加入并充分搅拌溶解，然后依次称取枸橼酸1.9g、阿斯巴甜0.2g、甜橙香精0.2g、二氧化钛0.4g、依地酸二钠0.02g加入并搅拌溶解。最后再称取聚乙二醇(分子量400)1g加入搅拌均匀，得到料液。料液真空脱泡后使用涂布机进行涂布并干燥；
(4)称取枸橼酸1.9g、阿斯巴甜0.2g、甜橙香精0.2g、二氧化钛0.4g、依地酸二钠0.02g加入20ml纯化水并搅拌溶解，之后称取利培酮0.8g加入溶解后，称取型号为E3的羟丙甲纤维素(HPMC)2.5g和型号为E15的羟丙甲纤维素1g加入并搅拌至完全溶胀，然后称取PVP(K30)2g加入并充分搅拌溶解，最后再称取聚乙二醇(分子量400)1g加入搅拌均匀，得到料液。料液真空脱泡后使用涂布机进行涂布并干燥；
(5)称取PVP(K30)2g加入20ml纯化水中并充分搅拌溶解，依次称取枸橼酸1.9g、阿斯巴甜0.2g、甜橙香精0.2g、二氧化钛0.4g、依地酸二钠0.02g加入并搅拌溶解，称取型号为E3的羟丙甲纤维素(HPMC)2.5g和型号为E15的羟丙甲纤维素1g加入并搅拌至完全溶胀，之后称取利培酮0.8g加入溶解后，最后再称取聚乙二醇(分子量400)1g加入搅拌均匀，得到料液。料液真空脱泡后使用涂布机进行涂布并干燥；
将上述五种干燥后的膜状药物切割成2.5x1.5cm大小、厚度为45um的片状薄膜，即得到不同工艺制备的利培酮膜状药物组合物。经检测，按照上述工艺及处方制备的利培酮膜状药物组合物物理性能均优良，水中30秒内可完全溶解。但经品尝发现，上述5种组合物种除按照(1)种工艺制备的组合物口味优良外，其他四种组合物均具有较为浓烈的苦味，令人难以接受。
实施例6利培酮膜状药物组合物动物体内药代动力学的对比研究
以实施例3制备的利培酮膜状药物组合物作为受试药物，以上市产品利培酮口崩片作为参比药物进行比格犬体内药代动力学对比研究。采用经验证的LC-MS/MS方法测定血浆中利培酮、9-羟基利培酮的浓度，以6条犬为研究对象，研究自制利培酮口溶膜犬体内的药动学行为，并选择市售同类产品利培酮口崩片为参比药物，进行生物等效性评价，结果见附图1和2。
表3利培酮膜状药物组合物与参比制剂比格犬体内主要药动学参数对比表
Figure BDA0001267509720000111
试验结果表明：自制利培酮膜状药物组合物与参比药物生物等效，相对生物利用度F：以利培酮计(109.1±9.53)％(n＝6)；以9-羟基利培酮计(102.0±17.3)％(n＝6)。
在比格犬体内完成的药代动力学比较试验结果表明，与相同剂量参比药物相比，本发明所述利培酮膜状药物组合物给药后不管是利培酮还是代谢产物9-羟基利培酮的最大血药浓度、达峰时间、半衰期均无明显差异，药物的暴露量也完全相同。因此，本发明所述利培酮膜状药物组合物与参比药物具有相似的药动学行为，主要药代动力学参数均无显著性差异。
实施例7不同K值的PVP对利培酮膜状药物组合物口味的影响
(1)称取利培酮0.8g加入20ml水中分散均匀后，依次称取枸橼酸1.9g、阿斯巴甜0.2g、甜橙香精0.2g、二氧化钛0.4g、依地酸二钠0.02g加入并搅拌溶解。之后再称取PVP(K17)2g加入并充分搅拌溶解。然后加入型号为E5的羟丙甲纤维素(HPMC)2.5g和型号为E15的羟丙甲纤维素1.0g加入并搅拌至完全溶胀。最后再称取聚乙二醇(分子量400)1.0g加入搅拌均匀，得到料液。料液真空脱泡后使用涂布机进行涂布并干燥；
(2)称取利培酮0.8g加入20ml水中分散均匀后，依次称取枸橼酸1.9g、阿斯巴甜0.2g、甜橙香精0.2g、二氧化钛0.4g、依地酸二钠0.02g加入并搅拌溶解。之后再称取PVP(K32)2g加入并充分搅拌溶解。然后加入型号为E5的羟丙甲纤维素(HPMC)2.5g和型号为E15的羟丙甲纤维素1.0g加入并搅拌至完全溶胀。最后再称取聚乙二醇(分子量400)1.0g加入搅拌均匀，得到料液。料液真空脱泡后使用涂布机进行涂布并干燥；
将上述两种干燥后的膜状药物切割成2.5x1.5cm大小、厚度为45um的片状薄膜，即得到不同工艺制备的利培酮膜状药物组合物。经检测，按照上述工艺及处方制备的利培酮膜状药物组合物物理性能均优良，水中30秒内可完全溶解。经品尝发现，上述两种组合物口味优良易于接受。

Claims (11)

1.一种口服膜状药物组合物，其特征在于，包含如下重量百分比的各组分：
(a) 药物活性成分，1-20%，选自利培酮；
(b) 酸味剂，10-30%，选自枸橼酸、酒石酸、盐酸、苹果酸之一或其任意组合；
(c) 掩味剂，10-40%，选自K值为17-35的聚乙烯吡咯烷酮；
(d) 甜味剂，1-5%；
(e) 成膜材料，15-45%，
其制备过程中，药物活性成分、酸味剂、掩味剂和成膜材料的加入顺序为：首先将药物活性成分和酸味剂在含水溶液中混合并溶解，然后加入掩味剂聚乙烯吡咯烷酮并溶解，之后再加入成膜材料。
2.根据权利要求1所述的膜状药物组合物，其特征在于，所述甜味剂选自蔗糖、果糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜之一或其任意组合。
3.根据权利要求1所述的膜状药物组合物，其特征在于，所述成膜材料选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、微晶纤维素、聚维酮、支链淀粉、改性淀粉、卡拉胶、刺槐豆胶、黄原胶、果胶中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的膜状药物组合物，其特征在于，所述改性淀粉选自麦芽糖糊精、羟丙基豌豆淀粉中的一种或两种组合。
5.根据权利要求1所述的膜状药物组合物，其特征在于，所述成膜材料选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、麦芽糖糊精、微晶纤维素中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的膜状药物组合物，其特征在于，所述掩味剂选自K值为27-32的聚乙烯吡咯烷酮。
7.根据权利要求1所述的膜状药物组合物，其特征在于，还包含5-30%重量百分比的其他辅料，所述其他辅料选自塑化剂、稳定剂、香精、色淀、清凉剂、遮光剂中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的膜状药物组合物，其特征在于，还包含5-15%重量百分比的塑化剂，所述塑化剂选自山梨醇、聚山梨酯、木糖醇、麦芽糖醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、甘油酸酯、脂肪酸之一或其任意组合。
9.根据权利要求8所述的膜状药物组合物，其特征在于，所述塑化剂选自聚山梨酯、甘油、聚乙二醇之一或其任意组合。
10.根据权利要求1所述的膜状药物组合物，其特征在于，还包含0-1%重量百分比的稳定剂，所述稳定剂选自依地酸二钠、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT）、茶多酚、生育酚、丁基羟基茴香醚之一或其任意组合。
11.根据权利要求1所述的膜状药物组合物，其特征在于，还包含0.2-8%重量百分比的香精，所述香精选自樱桃香精、草莓香精、牛奶香精、巧克力香精、葡萄香精、甜橙香精、混合浆果香精之一或其任意组合。
CN201710234174.8A 2017-04-11 2017-04-11 一种含有利培酮的口服膜状药物组合物 Active CN108685876B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710234174.8A CN108685876B (zh) 2017-04-11 2017-04-11 一种含有利培酮的口服膜状药物组合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710234174.8A CN108685876B (zh) 2017-04-11 2017-04-11 一种含有利培酮的口服膜状药物组合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108685876A CN108685876A (zh) 2018-10-23
CN108685876B true CN108685876B (zh) 2022-10-04

Family

ID=63843460

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710234174.8A Active CN108685876B (zh) 2017-04-11 2017-04-11 一种含有利培酮的口服膜状药物组合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108685876B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113842376A (zh) * 2020-06-28 2021-12-28 齐鲁制药有限公司 一种含有利培酮的药物组合物和口溶膜剂及制备方法
CN112089708B (zh) * 2020-10-06 2023-02-28 健民药业集团股份有限公司 一种氯雷他定口腔分散膜剂及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101632651A (zh) * 2009-08-31 2010-01-27 河北科技大学 一种利培酮的口腔速溶膜及其制备方法
CN103142559A (zh) * 2013-02-21 2013-06-12 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 利培酮膜状制剂

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20190336453A1 (en) * 2017-01-04 2019-11-07 BonAyu Lifesciences Private Limited Oral dispersible film composition

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101632651A (zh) * 2009-08-31 2010-01-27 河北科技大学 一种利培酮的口腔速溶膜及其制备方法
CN103142559A (zh) * 2013-02-21 2013-06-12 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 利培酮膜状制剂

Also Published As

Publication number Publication date
CN108685876A (zh) 2018-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101562197B1 (ko) 타다라필을 함유하는 구강 붕해형 필름 제제 및 이의 제조방법
JP2022084651A (ja) 新規組成物および方法
CA3145388A1 (en) Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens
JP6521874B2 (ja) フィルムコーティングされた口腔内崩壊錠
EP3188720B1 (en) Tadalafil oral dispersible film and preparing method thereof
US20190046452A1 (en) Preparation containing 6,7-unsaturated-7-carbamoyl morphinan derivatives
EP4291187A1 (en) Irak4 degraders and uses thereof
CN108685876B (zh) 一种含有利培酮的口服膜状药物组合物
CN104784157A (zh) 一种稳定的孟鲁司特口腔薄膜剂
CN112312912A (zh) 含有二胺衍生物的颗粒
JP2015040206A (ja) 刺激性（収斂性、酸味、苦み）のある薬物を含有する口腔内速崩壊錠およびその製造方法
EP2926816A1 (en) Pharmaceutical composition comprising desloratadine and prednisolone and use thereof
AU2011253775B2 (en) Compositions and Methods for Increasing Blood Platelet Levels in Humans
JP6538321B2 (ja) 経口組成物
JP2012031164A (ja) フィルム状製剤
WO2020212898A1 (en) Pharmaceutical oral liquid solution of ivacaftor
EP3095466B1 (en) Pharmaceutical formulations with improved solubility and stability
WO2014132226A1 (en) Stable dispersible formulation of arterolane maleate and piperaquine and process of preparation thereof
EP3834814A1 (en) Liquid pharmaceutical composition comprising cytisine
KR102628438B1 (ko) 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물
EP2519261B1 (en) Oral liquid pharmaceutical composition of nifedipine
US20240238196A1 (en) Fast dissolving oral film preparation comprising rivaroxaban
US20190209551A1 (en) Oral dosage forms for oxygen-containing active agents and oxyl-containing polymer
CN118045063A (zh) 卢帕他定膜剂的配方、膜剂及膜剂的制备方法
WO2024129879A1 (en) Irak4 degraders and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant