CN118045063A - 卢帕他定膜剂的配方、膜剂及膜剂的制备方法 - Google Patents
卢帕他定膜剂的配方、膜剂及膜剂的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种卢帕他定膜剂的配方、膜剂及膜剂的制备方法。具体地，本发明公开的卢帕他定膜剂的配方以100％计，包含下列质量百分比的组分：10～50％的卢帕他定药学上可接受的盐；8～40％的糖醇；5～30％的普鲁兰多糖；20～60％的成膜材料。由本发明所述的卢帕他定膜剂的配方制备得到的膜剂具有以下一个或多个优点：溶出度高，稳定性好，不易变色。
Description
技术领域
本发明涉及卢帕他定膜剂的配方、膜剂及膜剂的制备方法。
背景技术
过敏是一种免疫变态反应，发作通常较急促，多在接触过敏原1-10分钟之后出现。过敏可由多种物质引起，包括螨虫、花粉、食物甚至冷空气等。世界卫生组织(WHO)数据显示，过敏性疾病为21世纪重点防护的疾病之一，全球约有30％-40％的人口深受过敏性疾病困扰。近年来，儿童过敏疾病发生率更是逐年攀升，目前我国婴幼儿过敏发生率高达40％，其中过敏性鼻炎发生率将近20％。
卢帕他定(Ⅰ)是全球唯一上市的具有双重作用机制的新型抗过敏药物，通过抗组胺和拮抗血小板活化因子(PAF)的双重阻断作用，对治疗过敏性疾病有着显著的疗效，抗组胺作用比氯雷他定强80倍，比其他抗组胺药强100倍，起效比西替利嗪快，且卢帕他定无心血管和中枢神经副作用。有望成为治疗过敏性鼻炎和荨麻疹的一线药物。
富马酸卢帕他定最初是由西班牙第一大制药公司-Uriach制药公司研制的新型、强效抗过敏药，片剂于2003年首次于西班牙上市，批准用于青少年(12岁以上)和成人过敏性鼻炎和荨麻疹，现已在全球80多个国家批准使用。目前富马酸卢帕他定上市产品有普通片、口服液和胶囊。其中欧洲上市的口服液(规格：1mg/ml)可用于2-11岁儿童过敏性鼻炎和荨麻疹的治疗。
众所周知，在考虑儿科患者用药的剂型时，确保安全性及患者依从性尤其重要。儿童可能经常在吞咽片剂或胶囊制剂时遇到困难，有卡住喉咙的风险，因此提供一种容易施用于儿童，且含量均匀的剂型尤为重要。口服液起效迅速，但给药时溶液易漏洒或在量取器中残留而出现剂量不准确的问题，且口服液体积大，携带不太方便。比较而言，膜剂的剂量更加准确，且膜剂作为一种新型药物制剂，体积小携带方便，使用时无需用水送服，可在任何时间地点迅速给药，在一些特殊条件下的使用不受制约(如缺乏饮用水)，特别适用于吞咽困难的儿童和老年患者，提高顺应性，可为患者提供临床用药新选择。
富马酸卢帕他定原料药为白色或微红色结晶性粉末，在水中几乎不溶解，且溶解度对pH敏感。在碱性条件下溶解性差，影响药物吸收；在酸性条件下水溶性大大增强，但稳定性变差，易形成卢帕他定与富马酸的加成物杂质A(Ⅱ)。原料药在储存的过程中易发生变色，因此，制成制剂时需注意主药的溶出度、稳定性、外观颜色等问题。
中国专利CN103120650A公布了一种富马酸卢帕他定片剂，因卢帕他定原料药在防置过程中易变色导致制剂出现变色现象，发明人通过添加氧化铁作为着色剂将片剂制备成黄色至红色，不能真实反映卢帕他定原料药在制剂的制备和存放过程中的颜色改变。
中国专利CN112704666A公开了一种富马酸卢帕他定片剂及其制备方法，通过将富马酸卢帕他定与除微晶纤维素之外的其它赋形剂制粒之后，再加入微晶纤维素，可减少富马酸卢帕他定与微晶纤维素中水分的接触，避免杂质增加，提高稳定性,同时通过着色剂氧化铁来改善变色。
中国专利CN113081980A公开了一种富马酸卢帕他定片的制备方法，通过将富马酸卢帕他定与微晶纤维素混合后进行气流粉碎，流化床干燥，控制水分小于3％，由此减小原料粒径，增加原料在体外的溶解性，制成的片剂在pH6.8介质条件下溶出情况与参比制剂基本一致，但此法工艺中控严格，过程复杂。
原研口服液厂家专利CN103108635A公开了一种富马酸卢帕他定的无环糊精含水液态制剂，采用一种或多种有机共溶剂及pH调节剂改善原料药的溶解性问题，但制成的液体制剂稳定性较差。
中国专利CN111298134A公开了一种富马酸卢帕他定固体制剂组合物及制备方法，以富马酸卢帕他定采用羟丙基环糊精包合后制成片剂，稳定性较市售口服液有明显改善，但溶出较慢，在pH7.0缓冲溶液条件下30分钟才能完全溶出。
中国专利CN104997734A公开了一种富马酸卢帕他定颗粒剂及制备方法，通过加入有机酸，使难溶性药物迅速溶出，但是药物在酸性条件下稳定性差，60℃10天总杂质＞1％。
中国专利CN107550874A公开了一种富马酸卢帕他定片及其制备方法，通过添加黄氧化铁和红氧化铁来掩盖片剂变色情况，且原料药需通过特定的过筛目数筛选来控制粒径，再与其他辅料混合制粒最后制得片剂，过程工艺复杂，损失大。所制得的片剂在pH6.8介质条件下，30min溶出80％，与原研片剂相当。
将药物加入成膜材料的水溶液中制成膜剂，制剂中含微量水分，药物易发生降解，产生杂质A(Ⅱ)，有关物质检查中可发现杂质明显增加。但是，如果将膜剂的水分控制的太低，膜会随之变脆，难以保证物理性能。
在公开的各种现有技术方案中，有的配方工艺复杂，有的过程控制严格，有的难以协调外观、溶出、稳定性和口感之间的问题，因此有必要开发一种新型的工艺简便、质量稳定的口服制剂，以满足临床实际需求。
发明内容
本发明的目的是提供一种卢帕他定膜剂的配方、膜剂及膜剂的制备方法。由本发明所述的卢帕他定膜剂的配方制备得到的膜剂具有以下一个或多个优点：溶出度高，稳定性好，不易变色。
发明人通过实验偶然发现，将糖醇与普鲁兰多糖按照一定用量混合，再和配方中其他组分配合，所制备的膜剂具有很好的溶出特性和长期稳定性，同时，使用该膜剂明显改善了原料药易变色的缺陷，且该膜剂无需添加着色剂，无需严格控制水分也能保持长期放置稳定且不易变色。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种卢帕他定膜剂的配方，所述配方以100％计，包含下列质量百分比的组分：
本发明中，所述的质量百分比均为各组分分别相对于所述卢帕他定膜剂的配方总组分的质量百分比。
若所述成膜材料的用量低于20％，成膜性不佳，膜的强度和韧性可能不能满足使用的需要；若高于60％，卢帕他定膜剂的稳定性等方面无法满足要求。
某一实施方案中，所述的膜剂为口溶膜剂。
某一实施方案中，所述的卢帕他定药学上可接受的盐为富马酸卢帕他定。
某一实施方案中，所述的卢帕他定药学上可接受的盐的质量百分比为15％～50％，优选为20％～40％，例如20％、25％、30％或40％。
某一实施方案中，所述的普鲁兰多糖的质量百分比为5％～20％，例如5％、8％、10％、15％或20％。
某一实施方案中，所述的糖醇的质量百分比为10％～35％，例如10％、15％、16％、20％、25％、30％或35％。
某一实施方案中，所述的成膜材料的质量百分比为25～60％，优选为30％-60％，例如30％、40％、45％、50％或60％。
某一实施方案中，所述的糖醇和所述的普鲁兰多糖的质量比为1:1～4:1，例如1:1、1.25:1、1.3:1、1.6:1、2:1、3:1、3.5:1或4:1。
某一实施方案中，所述的糖醇和所述的普鲁兰多糖质量百分比的总和为10％～50％，优选为16％～45％，进一步优选为20％～40％，例如20％、26％、30％或35％。
某一实施方案中，所述的卢帕他定膜剂的配方以100％计，包含下列质量百分比的组分：
某一实施方案中，所述的糖醇选自山梨糖醇、甘露糖醇、赤鲜糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇和木糖醇的一种或多种，优选为麦芽糖醇和甘露糖醇的混合物、甘露糖醇和赤藓糖醇的混合物、山梨糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇或木糖醇，进一步优选为甘露糖醇和赤鲜糖醇的混合物、山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇或木糖醇。
当所述糖醇为麦芽糖醇和甘露糖醇混合物时，麦芽糖醇和甘露糖醇质量比优选为1：(0.8～1.2)，例如1:1。
当所述的糖醇为甘露糖醇和赤藓糖醇的混合物时，甘露糖醇和赤藓糖醇质量比优选为1：(0.8～1.2)，例如1:1。
本发明中，所述的成膜材料可为本领域常规的可用于成膜的水溶性材料，例如选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚氧化乙烯(PEO)、海藻酸钠、白芨胶、玉米淀粉和卡拉胶中的一种或多种，优选为羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基纤维素(HPC)、海藻酸钠和玉米淀粉中的一种或多种，例如玉米淀粉和聚乙烯醇(PVA)的混合物、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和海藻酸钠的混合物、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或聚乙烯醇(PVA)。
当所述的成膜材料为玉米淀粉和聚乙烯醇(PVA)的混合物时，玉米淀粉和聚乙烯醇(PVA)的质量比可为(27.5～45):(22.5～40)，例如27.5:22.5。
当所述的成膜材料为羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物时，羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羟丙基纤维素(HPC)的质量比可为30:(25～35)，例如30:30。
当所述的成膜材料为羟丙基甲基纤维素(HPMC)和海藻酸钠的混合物时，羟丙基甲基纤维素(HPMC)和海藻酸钠质量比可为20:(5～15)，例如20:10。
某一实施方案中，所述的卢帕他定膜剂的配方还可进一步包含其他辅料，所述的辅料可为本领域常规辅料，例如选自着色剂、抗氧剂、增塑剂、香精和甜味剂的一种或多种。所述其他辅料的质量百分比可为0～15％，但不为0％，例如4～7％。
某一实施方案中，所述的其他辅料选自抗氧剂、增塑剂、香精和甜味剂的一种或多种，不含着色剂。
其中，所述抗氧剂可为本领域常规的抗氧剂，例如选自2,6-二叔丁基对甲酚(BHT)、丁基羟基茴香醚(BHA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的一种或多种。所述抗氧剂的质量百分比可为1％。
其中，所述增塑剂可选自聚乙二醇(PEG)、丙二醇、三醋酸甘油酯、枸橼酸三乙酯和甘油的一种或多种。所述增塑剂质量百分比可为2～8％，例如5％。
其中，所述香精可为本领域常规，如甜杏香精、甜橙香精、草莓香精、柠檬香精、薄荷香精和葡萄香精的一种或多种。所述香精的质量百分比可为1％～3％，例如1％或2％。
所述的甜味剂可为本领域常规的，例如选自三氯蔗糖、甜菊素、糖精钠、阿斯巴坦、安赛蜜和甜蜜素中的一种或多种。其中，所述的甜味剂的质量百分比可为本领域常规，可为1％～10％，优选为1％～5％，更优选为2～4％。
某一实施方案中，所述的卢帕他定膜剂的配方由所述的富马酸卢帕他定、所述的普鲁兰多糖、所述的糖醇和所述的成膜材料组成。
某一实施方案中，所述的卢帕他定膜剂的配方由所述的富马酸卢帕他定、所述的普鲁兰多糖、所述的糖醇、所述的成膜材料和所述的其他辅料组成。
某一实施方案中，当所述的膜剂由所述的富马酸卢帕他定、所述的普鲁兰多糖、所述的糖醇、所述的成膜材料和所述的其他辅料组成时：
所述的富马酸卢帕他定的质量百分比为20％，所述的普鲁兰多糖的质量百分比为10％～20％(例如10％、15％或20％)，所述的糖醇的质量百分比为20％～35％(例如20％、25％或35％)，所述的成膜材料的质量百分比为30％～45％，所述的其他辅料的质量百分比为5％；较佳地，所述的糖醇为麦芽糖醇，所述的成膜材料为羟丙基甲基纤维素，所述的其他辅料为所述的增塑剂(例如甘油)、所述的甜味剂(例如三氯蔗糖)和所述的香精(例如草莓香精)，较佳地，所述的其他辅料中，所述增塑剂的质量百分比为2％，所述甜味剂的质量百分比为2％，所述的香精的质量百分比为1％。
某一实施方案中，所述的卢帕他定膜剂的配方由以下组分组成：20％富马酸卢帕他定、45％羟丙基甲基纤维素、10％普鲁兰多糖、20％麦芽糖醇、2％甘油、2％三氯蔗糖和1％草莓香精。
某一实施方案中，所述的卢帕他定膜剂的配方由以下组分组成：20％富马酸卢帕他定、40％羟丙基甲基纤维素、15％普鲁兰多糖、20％麦芽糖醇、2％甘油、2％三氯蔗糖和1％草莓香精。
某一实施方案中，所述的卢帕他定膜剂的配方由以下组分组成：20％富马酸卢帕他定、30％羟丙基甲基纤维素、20％普鲁兰多糖、25％麦芽糖醇、2％甘油、2％三氯蔗糖和1％草莓香精。
某一实施方案中，所述的卢帕他定膜剂的配方由以下组分组成：20％富马酸卢帕他定、30％羟丙基甲基纤维素、10％普鲁兰多糖、35％麦芽糖醇、2％甘油、2％三氯蔗糖和1％草莓香精。
某一实施方案中，当所述的膜剂由所述的富马酸卢帕他定、所述的普鲁兰多糖、所述的糖醇、所述的成膜材料和所述的其他辅料组成时：
所述的富马酸卢帕他定的质量百分比为30％，所述的普鲁兰多糖的质量百分比为8％，所述的糖醇的质量百分比为8％，所述的成膜材料的质量百分比为50％，所述的其他辅料的质量百分比为4％；较佳地，所述的糖醇为山梨糖醇，所述的成膜材料为玉米淀粉和聚乙烯醇的混合物(例如质量百分比为27.5％的玉米淀粉和质量百分比为22.5％的聚乙烯醇的混合物)，所述的其他辅料为所述的增塑剂(例如聚乙二醇)和所述的甜味剂(例如糖精钠)；较佳地，所述的其他辅料中，所述的增塑剂的质量百分比为2％，所述的甜味剂的质量百分比为2％。
某一实施方案中，所述的卢帕他定膜剂的配方由以下组分组成：30％富马酸卢帕他定、27.5％玉米淀粉、22.5％聚乙烯醇、8％普鲁兰多糖、8％山梨糖醇、2％聚乙二醇和2％糖精钠。
当所述的膜剂由所述的富马酸卢帕他定、所述的普鲁兰多糖、所述的糖醇、所述的成膜材料和所述的其他辅料组成时：
所述的富马酸卢帕他定的质量百分比为10％，所述的普鲁兰多糖的质量百分比为10％，所述的糖醇的质量百分比为16％，所述的成膜材料的质量百分比为60％，所述的其他辅料的质量百分比为4％；较佳地，所述的糖醇为甘露糖醇和赤藓糖醇的混合物(例如质量百分比为8％的甘露糖醇和质量百分比为8％的赤藓糖醇)，所述的成膜材料为羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素的混合物(例如质量百分比为30％的羟丙基甲基纤维素和质量百分比为30％的羟丙基纤维素的混合物)，所述的其他辅料为所述的增塑剂(例如聚乙二醇)、所述的甜味剂(例如甜菊素)和所述的香精(例如葡萄香精)，较佳地，所述的其他辅料中，所述的增塑剂的质量百分比为2％，所述的甜味剂的质量百分比为1％，所述的香精的质量百分比为1％。某一实施方案中，所述的卢帕他定膜剂的配方由以下组分组成：10％富马酸卢帕他定、30％的羟丙基甲基纤维素、30％的羟丙基纤维素、10％普鲁兰多糖、8％的甘露糖醇、8％的赤藓糖醇、2％聚乙二醇、1％甜菊素和1％葡萄香精。
当所述的膜剂由所述的富马酸卢帕他定、所述的普鲁兰多糖、所述的糖醇、所述的成膜材料和所述的其他辅料组成时：
所述的富马酸卢帕他定的质量百分比为15％，所述的普鲁兰多糖的质量百分比为10％，所述的糖醇的质量百分比为40％，所述的成膜材料的质量百分比为30％，所述的其他辅料的质量百分比为5％；较佳地，所述的糖醇为甘露糖醇，所述的成膜材料为羟丙基甲基纤维素，所述的其他辅料为所述的增塑剂(例如三醋酸甘油酯)、所述的甜味剂(例如安赛蜜)和所述的香精(例如甜橙香精)和所述的抗氧剂(例如焦亚硫酸钠)，较佳地，所述的替他辅料中，所述的增塑剂的质量百分比为2％，所述的甜味剂的质量百分比为1％，所述的香精的质量百分比为1％；所述的抗氧剂的质量百分比为1％。
某一实施方案中，所述的卢帕他定膜剂的配方由以下组分组成：15％富马酸卢帕他定、30％羟丙基甲基纤维素、10％普鲁兰多糖、40％甘露糖醇、2％三醋酸甘油酯、1％安赛蜜、1％焦亚硫酸钠和1％甜橙香精。
当所述的膜剂由所述的富马酸卢帕他定、所述的普鲁兰多糖、所述的糖醇、所述的成膜材料和所述的其他辅料组成时：
所述的富马酸卢帕他定的质量百分比为50％，所述的普鲁兰多糖的质量百分比为5％，所述的糖醇的质量百分比为15％，所述的成膜材料的质量百分比为25％，所述的其他辅料的质量百分比为5％；较佳地，所述的糖醇为木糖醇，所述的成膜材料为聚乙烯醇，所述的其他辅料为所述的增塑剂(例如丙二醇)、所述的甜味剂(例如阿斯巴坦)和所述的香精(例如柠檬香精)和所述的抗氧剂(例如BHT)，较佳地，所述的替他辅料中，所述的增塑剂的质量百分比为2％，所述的甜味剂的质量百分比为1％，所述的香精的质量百分比为1％；所述的抗氧剂的质量百分比为1％。
某一实施方案中，某一实施方案中，所述的卢帕他定膜剂的配方由以下组分组成：50％富马酸卢帕他定、25％聚乙烯醇、5％普鲁兰多糖、15％木糖醇、2％丙二醇、1％阿斯巴坦、1％BHT和1％柠檬香精。
本发明还提供了一种由上述配方制备得到的卢帕他定膜剂。
本发明还提供了一种卢帕他定膜剂的制备方法，其包括下述步骤：
I：按照上述卢帕他定膜剂的配方，将所述的成膜材料与水混合，得一水浆料；
II：再将所述的卢帕他定药学上可接受的盐、所述的糖醇及所述的普鲁兰多糖与上述水浆料进行混合，得一混合物，涂布制膜。
所述I中，所述的水浆料较佳地为均匀的浆液。
所述I中，所述水浆料中，水的用量可为本领域常规，一般是以能够制成有一定粘稠度且流动性好的溶液为准。较佳地，所述的水浆料中，所述成膜材料的质量浓度为10％～40％，优选为13％～30％，例如13％、25％或30％。
较佳地，当所述的配方中还包含所述的其他辅料时，所述的II可为将所述的其他辅料与所述的卢帕他定药学上可接受的盐、所述的糖醇及所述的普鲁兰多糖与所述的水浆料进行混合，涂布制膜。
较佳地，所述II中，所述的“进行混合”中的“混合”为将所述的富马酸卢帕他定、所述的糖醇和所述的普鲁兰多糖加入所述的水浆料。
较佳地，所述II中，所述涂布制膜前先将所述的混合物静置消泡；
所述II中，所述涂布制膜的方式可为本领域常规，例如可采用本领域常规涂膜机进行涂布后，干燥，分切。其中，所述涂布制膜的铺膜厚度可为0.3～0.6mm，例如0.4mm。所述干燥的温度可为80～140℃，例如100℃。
所述II中，所述涂布制膜的涂膜速度可为40～200cm/min，例如90cm/min。
本发明还提供一种由上述制备方法制备得到的卢帕他定膜剂。
较佳地，所述的卢帕他定膜剂中，水的质量百分含量为5％～11％，例如5.1％、5.5％、7.0％、7.8％、8.9％、9.3％、10.5％或10.9％。
本发明还提供了一种所述卢帕他定膜剂在制备用于治疗免疫变态反应引发的疾病的药物中的应用，所述的疾病可为过敏性鼻炎或荨麻诊。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：由本发明所述的配方得到的膜剂，
1)稳定性好，长期储存后杂质无明显增长，且无论是否添加色素均无明显变色。
2)具有较好的溶出特性，表现为药物溶出迅速、完全，药物迅速吸收进入血液循环，起效快，特别适用于过敏性疾病；
3)生产过程中不需控制产品的水分，工艺简单，生产效率高；
4)具有清凉温和的甜味，与高甜度的甜味剂合用口味好，明显改善原料药的苦麻感。
附图说明
图1为实施例1中的配方2和实施例2～5口溶膜的溶出曲线，其中图中的处方2即配方2。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例和对比例中：
溶化时间采用中国药典崩解时限检查法(通则0921)检查方法检测；
溶出曲线采用YBH01962013<富马酸卢帕他定片>含量测定方法检测；
实施例1
配方1-4和对比配方1-2的组成及用量如表1所示。
表1
制备工艺：
1、制备成膜材料的水浆料：按照配方比例，将HPMC溶解于水中，配成质量浓度为25％的水浆料。
2、将富马酸卢帕他定、麦芽糖醇、甘油、普鲁兰多糖、三氯蔗糖和草莓香精加入上述水浆料中，搅拌均匀。
3、静置消泡，在铺膜厚度为0.4mm，干燥温度为100℃的条件下涂膜，涂布制膜的速度为90cm/min。
4、按5mg/片的规格进行分切包装。
由表1可知，本发明配方1-4膜的物理性能(强度和韧性)与口味较好。对比配方1成膜材料较少，物理性能(强度和韧性)无法满足要求。对比配方2物理性能(强度和韧性)虽能满足要求，但由于成膜材料较多，使糖醇及其他辅料比例减小，口味方面仍存在苦麻感，无法满足要求。
实施例2
实施例2的配方如表2所示。
表2
| 原辅料名称 | 质量百分比％ |
| 富马酸卢帕他定 | 30 |
| 玉米淀粉 | 27.5 |
| 聚乙烯醇(PVA) | 22.5 |
| 普鲁兰多糖 | 8 |
| 山梨糖醇 | 8 |
| 聚乙二醇(PEG) | 2 |
| 糖精钠 | 2 |
| 合计 | 100 |
制备工艺：
1、制备成膜材料的水浆料：按照配方比例，将玉米淀粉和PVA溶解于水中，配成质量浓度为25％的水浆料。
2、将富马酸卢帕他定、山梨糖醇、普鲁兰多糖、PEG和糖精钠加入上述水浆料中，搅拌均匀。
3、静置消泡，在铺膜厚度为0.4mm，干燥温度为100℃的条件下涂膜，涂布制膜的速度为90cm/min。
4、按5mg/片的规格进行分切包装。
实施例3
实施例3的配方如表3所示。
表3
| 原辅料名称 | 质量百分比％ |
| 富马酸卢帕他定 | 10 |
| 羟丙基甲基纤维素(HPMC) | 30 |
| 羟丙基纤维素(HPC) | 30 |
| 普鲁兰多糖 | 10 |
| 甘露糖醇 | 8 |
| 赤藓糖醇 | 8 |
| 聚乙二醇(PEG) | 2 |
| 甜菊素 | 1 |
| 葡萄香精 | 1 |
| 合计 | 100 |
制备工艺：
1、制备成膜材料的水浆料：按照配方比例，将HPMC和HPC溶解于水中，配成质量浓度为25％的水浆料。
2、将富马酸卢帕他定、甘露糖醇、赤藓糖醇、普鲁兰多糖、PEG、甜菊素和葡萄香精加入上述水浆料中，搅拌均匀。
3、静置消泡，在铺膜厚度为0.4mm，干燥温度为100℃的条件下涂膜，涂布制膜的速度为90cm/min。
4、按5mg/片的规格进行分切包装。
实施例4
实施例4的配方如表4所示。
表4
| 原辅料名称 | 质量百分比％ |
| 富马酸卢帕他定 | 15 |
| 羟丙基甲基纤维素(HPMC) | 30 |
| 普鲁兰多糖 | 10 |
| 甘露糖醇 | 40 |
| 三醋酸甘油酯 | 2 |
| 安赛蜜 | 1 |
| 焦亚硫酸钠 | 1 |
| 甜橙香精 | 1 |
| 合计 | 100 |
制备工艺：
1、制备成膜材料的水浆料：按照配方比例，将HPMC溶解于水中，配成质量浓度为25％的水浆料。
2、将富马酸卢帕他定、甘露糖醇、普鲁兰多糖、三醋酸甘油酯、安赛蜜、焦亚硫酸钠和甜橙香精加入上述水浆料中，搅拌均匀。
3、静置消泡，在铺膜厚度为0.4mm，干燥温度为100℃的条件下涂膜，涂布制膜的速度为90cm/min。
4、按5mg/片的规格进行分切包装。
实施例5
实施例5的配方如表5所示。
表5
/>
制备工艺：
1、制备成膜材料的水浆料：按照配方比例，将PVA溶解于水中，配成质量浓度为13％的水浆料。
2、将富马酸卢帕他定、木糖醇、普鲁兰多糖、丙二醇、阿斯巴坦、BHT和柠檬香精加入上述水浆料中，搅拌均匀。
3、静置消泡，在铺膜厚度为0.4mm，干燥温度为100℃的条件下涂膜，涂布制膜的速度为90cm/min。
4、按5mg/片的规格进行分切包装。
对比实施例1
将实施例2配方中的普鲁兰多糖用聚乙烯醇(PVA)代替，其他配方工艺不变。
对比实施例2
将实施例4配方中的普鲁兰多糖用羟丙基甲基纤维素(HPMC)代替，其他配方工艺不变。
对比实施例3
将实施例5配方中的木糖醇用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)代替，其他配方工艺不变。
对比实施例4
将实施例5配方中的木糖醇用聚乙二醇(PEG)代替，其他配方工艺不变。
对比实施例5
对比实施例5的配方如表6所示。
表6
| 原辅料名称 | 质量百分比％ |
| 富马酸卢帕他定 | 25 |
| 羟丙基甲基纤维素(HPMC) | 40 |
| 普鲁兰多糖 | 20 |
| 麦芽糖醇 | 10 |
| 甘油 | 2 |
| 三氯蔗糖 | 2 |
| 草莓香精 | 1 |
| 合计 | 100 |
制备工艺：
1、制备成膜材料的水浆料：按照配方比例，将HPMC溶解于水中，配成质量浓度为25％的水浆料。
2、将富马酸卢帕他定和麦芽糖醇、普鲁兰多糖、甘油、三氯蔗糖和草莓香精加入上述水浆料中，搅拌均匀。
3、静置消泡，在铺膜厚度为0.4mm，干燥温度为100℃的条件下涂膜，涂布制膜的速度为90cm/min。
4、按5mg/片的规格进行分切包装。
对比实施例6
对比实施例6的配方如表7所示。
表7
制备工艺：
1、制备成膜材料的水浆料：按照配方比例，将HPMC溶解于水中，配成质量浓度为25％的水浆料。
2、将富马酸卢帕他定和麦芽糖醇、普鲁兰多糖、PEG、甜菊素和草莓香精加入上述水浆料中，搅拌均匀。
3、静置消泡，在铺膜厚度为0.4mm，干燥温度为100℃的条件下涂膜，涂布制膜的速度为90cm/min。
4、按5mg/片的规格进行分切包装。
对比实施例7
对比实施例7的配方如表8所示。
表8
| 原辅料名称 | 质量百分比％ |
| 富马酸卢帕他定 | 25 |
| 羟丙基甲基纤维素(HPMC) | 30 |
| 羟丙基纤维素(HPC) | 30 |
| 普鲁兰多糖 | 4 |
| 麦芽糖醇 | 5 |
| 聚乙二醇(PEG) | 2 |
| 甜菊素 | 3 |
| 草莓香精 | 1 |
| 合计 | 100 |
制备工艺：
1、制备成膜材料的水浆料：按照配方比例，将HPMC、HPC溶解于水中，配成质量浓度为30％的水浆料。
2、将富马酸卢帕他定和麦芽糖醇、普鲁兰多糖、PEG、甜菊素和草莓香精加入上述水浆料中，搅拌均匀。
3、静置消泡，在铺膜厚度为0.4mm，干燥温度为100℃的条件下涂膜，涂布制膜的速度为90cm/min。
4、按5mg/片的规格进行分切包装。
效果实施例1溶出曲线
取实施例1中的配方2和实施例2～5的膜(规格5mg，即每片膜含5mg卢帕他定)各6片，照溶出度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)，以pH6.8的磷酸盐缓冲液1000ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经1、3、5、10、15和30min时，各取溶液1ml滤过，精密量取续滤液20μL，照高效液相色谱法测定；计算出不同时间的溶出量。溶出曲线见图1。
图1的结果表明，本发明的富马酸卢帕他定口溶膜，溶出迅速，累积溶出率5min均能够达到80％以上，10min均能够达到90％以上。
效果实施例2
不同配方样品稳定性考察
取对比实施例1～7和实施例2～5的膜(规格5mg)，去除外包装，进行高温试验，考察样品的稳定性。
将膜置培养皿中，在60℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测膜中卢帕他定的含量、有关物质和溶出度(溶出度方法见效果实施例1)及膜的变色情况。试验结果表明，在考察期间，对比实施例1～对比实施例7生产的富马酸卢帕他定口溶膜，其有关物质有明显增长，并且有出现变色的情况，结果见表9～15。本发明制备的富马酸卢帕他定口溶膜即实施例2～实施例5，各项指标无明显变化、产品质量稳定，结果见表16～19。
表9对比实施例1稳定性考察结果
| 考察项目 | 原始 | 60℃5天 | 60℃10天 |
| 有关物质(％) | 0.11 | 0.41 | 0.61 |
| 10分钟溶出度(％) | 99.1 | 97.9 | 98.6 |
| 含量(％) | 98.6 | 99.3 | 98.7 |
| 变色情况 | - | 轻微变红 | 轻微变红 |
表10对比实施例2稳定性考察结果
| 考察项目 | 原始 | 60℃5天 | 60℃10天 |
| 有关物质(％) | 0.12 | 0.45 | 0.57 |
| 10分钟溶出度(％) | 99.1 | 97.9 | 98.6 |
| 含量(％) | 101.4 | 100.8 | 99.9 |
| 变色情况 | - | 轻微变红 | 轻微变红 |
表11对比实施例3稳定性考察结果
| 考察项目 | 原始 | 60℃5天 | 60℃10天 |
| 有关物质(％) | 0.12 | 0.36 | 0.47 |
| 10分钟溶出度(％) | 98.6 | 98.9 | 99.6 |
| 含量(％) | 99.5 | 99.8 | 100.5 |
| 变色情况 | - | 轻微变黄 | 明显变黄 |
表12对比实施例4稳定性考察结果
| 考察项目 | 原始 | 60℃5天 | 60℃10天 |
| 有关物质(％) | 0.11 | 0.39 | 0.54 |
| 10分钟溶出度(％) | 99.5 | 97.4 | 98.8 |
| 含量(％) | 100.1 | 100.8 | 98.9 |
| 变色情况 | - | 轻微变黄 | 明显变黄 |
表13对比实施例5稳定性考察结果
| 考察项目 | 原始 | 60℃5天 | 60℃10天 |
| 有关物质(％) | 0.11 | 0.23 | 0.36 |
| 10分钟溶出度(％) | 98.6 | 98.1 | 97.8 |
| 含量(％) | 99.5 | 99.3 | 98.6 |
| 变色情况 | - | 轻微变黄 | 明显变黄 |
表14对比实施例6稳定性考察结果
| 考察项目 | 原始 | 60℃5天 | 60℃10天 |
| 有关物质(％) | 0.11 | 0.24 | 0.40 |
| 10分钟溶出度(％) | 97.6 | 99.1 | 98.8 |
| 含量(％) | 100.6 | 98.7 | 98.1 |
| 变色情况 | - | 轻微变红 | 轻微变红 |
表15对比实施例7稳定性考察结果
| 考察项目 | 原始 | 60℃5天 | 60℃10天 |
| 有关物质(％) | 0.11 | 0.27 | 0.48 |
| 10分钟溶出度(％) | 99.6 | 97.1 | 97.8 |
| 含量(％) | 101.1 | 99.2 | 100.4 |
| 变色情况 | - | 明显变红 | 明显变红 |
表16实施例2稳定性考察结果
| 考察项目 | 原始 | 60℃5天 | 60℃10天 |
| 有关物质(％) | 0.11 | 0.13 | 0.13 |
| 10分钟溶出度(％) | 98.5 | 97.6 | 97.9 |
| 含量(％) | 100.3 | 98.5 | 99.1 |
| 变色情况 | - | 不变色 | 不变色 |
表17实施例3稳定性考察结果
表18实施例4稳定性考察结果：
| 考察项目 | 原始 | 60℃5天 | 60℃10天 |
| 有关物质(％) | 0.11 | 0.14 | 0.16 |
| 10分钟溶出度(％) | 99.6 | 98.9 | 98.4 |
| 含量(％) | 100.5 | 99.2 | 100.4 |
| 变色情况 | - | 不变色 | 不变色 |
表19实施例5稳定性考察结果：
| 考察项目 | 原始 | 60℃5天 | 60℃10天 |
| 有关物质(％) | 0.11 | 0.14 | 0.14 |
| 10分钟溶出度(％) | 98.6 | 99.3 | 97.9 |
| 含量(％) | 99.5 | 100.2 | 98.8 |
| 变色情况 | - | 不变色 | 不变色 |
表9～10、16～19的结果表明，本发明的富马酸卢帕他定口溶膜与糖醇和其他成膜材料联用的对比实施例1和对比实施例2相比，高温放置后，溶出度和含量未见明显变化，稳定性明显增强，且膜不会出现变色的情况。
表11～12、16～19的结果表明，对比实施例3和对比实施例4用PVP和PEG等具有引湿性的辅料替代糖醇，高温放置后，稳定性变差，其效果并不理想。
表13、16～19的结果表明，糖醇比例过小的对比实施例5，其稳定性较差，且高温放置后变色现象较明显。
表14、16～19的结果表明，糖醇比例过大的对比实施例6，稳定性同样变差，且伴随轻微的变色现象。
表15、16～19的结果表明，糖醇和普鲁兰多糖的用量总和过小的对比实施例7，即使二者比例符合要求，但因用量过少，也不能起到增强稳定性的作用。
本发明中，所述的富马酸卢帕他定口溶膜，服用时不需要水或其它液体，以干手撕开包装袋，取出药膜，放在口腔中至完全溶解。不应折叠本品，不应咀嚼或吞咽本品。用药后10min内应避免进食或饮水。
效果实施例3
不同水分样品物理性能及稳定性考察
按照对比实施例7和实施例1中的配方2的配方及制备方法分别制备不同含水量的膜(如下表第2列)，观察其物理性能，并在60℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测膜中有关物质，观察膜的变色情况。试验结果见表20。
表20不同水分膜稳定性考察结果
表20的结果表明，水分对于对比实施例7制备的口溶膜稳定性影响较大，稳定性随水分的增加而降低，且水分越高，变色情况越明显。而对本发明的富马酸卢帕他定口溶膜稳定性几乎没有影响，实施例1中的配方2制备的口溶膜即使在较高水分下，稳定性仍良好，且膜在考验过程中无变色情况。
效果实施例4
不同配方样品溶化时间考察
取实施例1中的对比配方1～2和配方1～4的膜(规格5mg)，进行溶化时间考察，考察样品的溶化时间。试验结果见表21。
表21不同配方样品溶化时间考察结果
/>
表21的结果表明，对比配方1～2与配方1～4相比结果表明成膜材料的占比对于溶化时间有较大影响，成膜材料占比越大，溶化所需时间越长；配方3～4相比结果表明糖醇占比过大也会一定程度地延长溶化时间。
Claims (10)
1.一种卢帕他定膜剂的配方，所述配方以100％计，包含下列质量百分比的组分：
10～50％的卢帕他定药学上可接受的盐，
8～40％的糖醇，
5～30％的普鲁兰多糖，和
20～60％的成膜材料。
2.如权利要求1所述的卢帕他定膜剂的配方，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)所述的膜剂为口溶膜剂；
(2)所述的卢帕他定药学上可接受的盐为富马酸卢帕他定；
(3)所述的卢帕他定药学上可接受的盐的质量百分比为15％～50％，优选为20％～40％，例如20％、25％、30％或40％；
(4)所述的普鲁兰多糖的质量百分比为5％～20％，例如5％、8％、10％、15％或20％；
(5)所述的糖醇的质量百分比为10％～35％，例如10％、15％、16％、20％、25％、30％或35％；
(6)所述的成膜材料的质量百分比为25～60％，优选为30％-60％，例如30％、40％、45％、50％或60％；
(7)所述的糖醇和所述的普鲁兰多糖的质量比为1:1～4:1，例如1:1、1.25:1、1.3:1、1.6:1、2:1、3:1、3.5:1或4:1；
(8)所述的糖醇和所述的普鲁兰多糖质量百分比的总和为10％～50％，优选为16％～45％，进一步优选为20％～40％，例如20％、26％、30％或35％；
(9)所述的糖醇选自山梨糖醇、甘露糖醇、赤鲜糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇和木糖醇的一种或多种，优选为麦芽糖醇和甘露糖醇的混合物、甘露糖醇和赤藓糖醇的混合物、山梨糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇或木糖醇，进一步优选为甘露糖醇和赤鲜糖醇的混合物、山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇或木糖醇；
(10)所述的成膜材料为用于成膜的水溶性材料；例如选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、海藻酸钠、白芨胶、玉米淀粉和卡拉胶中的一种或多种，优选为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、海藻酸钠和玉米淀粉中的一种或多种，例如玉米淀粉和聚乙烯醇(PVA)的混合物、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和海藻酸钠的混合物、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或聚乙烯醇(PVA)；
(11)所述的卢帕他定膜剂的配方还进一步包含其他辅料。
3.如权利要求2所述的卢帕他定膜剂的配方，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)当所述糖醇为麦芽糖醇和甘露糖醇混合物时，麦芽糖醇和甘露糖醇质量比为1：(0.8～1.2)，例如1:1；
(2)当所述的糖醇为甘露糖醇和赤藓糖醇的混合物时，甘露糖醇和赤藓糖醇质量比为1：(0.8～1.2)，例如1:1；
(3)当所述的成膜材料为玉米淀粉和聚乙烯醇(PVA)的混合物时，玉米淀粉和聚乙烯醇(PVA)的质量比为(27.5～45):(22.5～40)，例如27.5:22.5；
(4)当所述的成膜材料为羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物时，羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羟丙基纤维素(HPC)的质量比为30:(25～35)，例如30:30；
(5)当所述的成膜材料为羟丙基甲基纤维素(HPMC)和海藻酸钠的混合物时，羟丙基甲基纤维素(HPMC)和海藻酸钠质量比为20:(5～15)，例如20:10；
(6)当所述的卢帕他定膜剂的配方还进一步包含其他辅料时，所述的其他辅料选自着色剂、抗氧剂、增塑剂、香精和甜味剂的一种或多种；较佳地，其不含着色剂，其选自抗氧剂、增塑剂、香精和甜味剂的一种或多种；
(7)当所述的卢帕他定膜剂的配方还进一步包含其他辅料时，所述的其他辅料的质量百分比为0～15％，其不为0％，例如4～7％。
4.如权利要求3所述的卢帕他定膜剂的配方，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)当所述的卢帕他定膜剂的配方还进一步包含其他辅料时，所述的其他辅料选自抗氧剂、增塑剂、香精和甜味剂的一种或多种；所述抗氧剂选自2,6-二叔丁基对甲酚(BHT)、丁基羟基茴香醚(BHA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的一种或多种；
(2)当所述的卢帕他定膜剂的配方还进一步包含其他辅料，所述的其他辅料包含抗氧剂时，所述抗氧剂的质量百分比为1％；
(3)当所述的卢帕他定膜剂的配方还进一步包含其他辅料时，所述的其他辅料选自抗氧剂、增塑剂、香精和甜味剂的一种或多种；所述增塑剂选自聚乙二醇(PEG)、丙二醇、三醋酸甘油酯、枸橼酸三乙酯和甘油的一种或多种；
(4)当所述的卢帕他定膜剂的配方还进一步包含其他辅料，所述的其他辅料包含增塑剂时，所述增塑剂的质量百分比为2～8％，例如5％；
(5)当所述的卢帕他定膜剂的配方还进一步包含其他辅料时，所述的其他辅料选自抗氧剂、增塑剂、香精和甜味剂的一种或多种；所述的香精选自甜杏香精、甜橙香精、草莓香精、柠檬香精、薄荷香精和葡萄香精的一种或多种；
(6)当所述的卢帕他定膜剂的配方还进一步包含其他辅料，所述的其他辅料包含香精时，所述的香精的质量百分比为1％～3％，例如1％或2％；
(7)当所述的卢帕他定膜剂的配方还进一步包含其他辅料时，所述的其他辅料选自抗氧剂、增塑剂、香精和甜味剂的一种或多种；所述的甜味剂选自三氯蔗糖、甜菊素、糖精钠、阿斯巴坦、安赛蜜和甜蜜素中的一种或多种；
(8)当所述的卢帕他定膜剂的配方还进一步包含其他辅料，所述的其他辅料包含甜味剂时，所述的甜味剂的质量百分比为1％～10％，优选为1％～5％，更优选为2～4％。
5.如权利要求2-4任一项所述的卢帕他定膜剂的配方，其特征在于，其由富马酸卢帕他定、普鲁兰多糖、糖醇和成膜材料组成；
或者，其还进一步包含其他辅料，此时其由富马酸卢帕他定、普鲁兰多糖、糖醇、成膜材料和其他辅料组成。
6.如权利要求5所述的卢帕他定膜剂的配方，其特征在于，其为以下情况中的任一种：
(1)所述的富马酸卢帕他定的质量百分比为20％，所述的普鲁兰多糖的质量百分比为10％～20％，所述的糖醇的质量百分比为20％～35％，所述的成膜材料的质量百分比为30％～45％，所述的其他辅料的质量百分比为5％；
(2)所述的富马酸卢帕他定的质量百分比为30％，所述的普鲁兰多糖的质量百分比为8％，所述的糖醇的质量百分比为8％，所述的成膜材料的质量百分比为50％，所述的其他辅料的质量百分比为4％；
(3)所述的富马酸卢帕他定的质量百分比为10％，所述的普鲁兰多糖的质量百分比为10％，所述的糖醇的质量百分比为16％，所述的成膜材料的质量百分比为60％，所述的其他辅料的质量百分比为4％；
(4)所述的富马酸卢帕他定的质量百分比为15％，所述的普鲁兰多糖的质量百分比为10％，所述的糖醇的质量百分比为40％，所述的成膜材料的质量百分比为30％，所述的其他辅料的质量百分比为5％；
(5)所述的富马酸卢帕他定的质量百分比为50％，所述的普鲁兰多糖的质量百分比为5％，所述的糖醇的质量百分比为15％，所述的成膜材料的质量百分比为25％，所述的其他辅料的质量百分比为5％。
7.如权利要求6所述的卢帕他定膜剂的配方，其特征在于，其以质量百分比为100％计算，其为以下情况中的任一种：
(1)20％富马酸卢帕他定、45％羟丙基甲基纤维素、10％普鲁兰多糖、20％麦芽糖醇、2％甘油、2％三氯蔗糖和1％草莓香精；
(2)20％富马酸卢帕他定、40％羟丙基甲基纤维素、15％普鲁兰多糖、20％麦芽糖醇、2％甘油、2％三氯蔗糖和1％草莓香精；
(3)20％富马酸卢帕他定、30％羟丙基甲基纤维素、20％普鲁兰多糖、25％麦芽糖醇、2％甘油、2％三氯蔗糖和1％草莓香精；
(4)20％富马酸卢帕他定、30％羟丙基甲基纤维素、10％普鲁兰多糖、35％麦芽糖醇、2％甘油、2％三氯蔗糖和1％草莓香精；
(5)30％富马酸卢帕他定、27.5％玉米淀粉、22.5％聚乙烯醇、8％普鲁兰多糖、8％山梨糖醇、2％聚乙二醇和2％糖精钠；
(6)10％富马酸卢帕他定、30％的羟丙基甲基纤维素、30％的羟丙基纤维素、10％普鲁兰多糖、8％的甘露糖醇、8％的赤藓糖醇、2％聚乙二醇、1％甜菊素和1％葡萄香精；
(7)15％富马酸卢帕他定、30％羟丙基甲基纤维素、10％普鲁兰多糖、40％甘露糖醇、2％三醋酸甘油酯、1％安赛蜜、1％焦亚硫酸钠和1％甜橙香精；
(8)50％富马酸卢帕他定、25％聚乙烯醇、5％普鲁兰多糖、15％木糖醇、2％丙二醇、1％阿斯巴坦、1％BHT和1％柠檬香精。
8.一种卢帕他定膜剂的制备方法，其包括下述步骤：
I：按照如权利要求1-7任一项所述的卢帕他定膜剂的配方，将所述的成膜材料与水混合，得一水浆料；
II：再将所述的卢帕他定药学上可接受的盐、所述的糖醇及所述的普鲁兰多糖，可选地所述的其他辅料，与所述水浆料进行混合，涂布制膜。
9.如权利要求8所述的卢帕他定膜剂的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)所述I中，所述的水浆料中，所述成膜材料的质量浓度为10％～40％，优选为13％～30％，例如13％、25％或30％；
(2)所述I中，所述的水浆料为均匀的浆液；
(3)当所述的配方中还包含所述的其他辅料时，所述的II为将所述的其他辅料与所述的卢帕他定药学上可接受的盐、所述的糖醇及所述的普鲁兰多糖与所述的水浆料进行混合，涂布制膜；
(4)所述II中，所述的“进行混合”中的“混合”为将所述的富马酸卢帕他定、所述的糖醇和所述的普鲁兰多糖加入所述的水浆料；
(5)所述II中，所述涂布制膜前先将所述的混合物静置消泡；
(6)所述II中，所述涂布制膜的方式为涂布后，干燥，分切；
较佳地，所述涂布制膜的铺膜厚度为0.3～0.6mm，例如0.4mm；
较佳地，所述干燥的温度为80～140℃，例如100℃；
(10)所述II中，所述涂布制膜的涂膜速度为40～200cm/min，例如90cm/min。
10.如权利要求8或9所述的制备方法制备得到的卢帕他定膜剂，较佳地，所述的卢帕他定膜剂中，水的质量百分含量为5％～11％，例如5.1％、5.5％、7.0％、7.8％、8.9％、9.3％、10.5％或10.9％。
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