JP6618099B2 - 安定性に優れた固形製剤 - Google Patents
安定性に優れた固形製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6618099B2 JP6618099B2 JP2019120378A JP2019120378A JP6618099B2 JP 6618099 B2 JP6618099 B2 JP 6618099B2 JP 2019120378 A JP2019120378 A JP 2019120378A JP 2019120378 A JP2019120378 A JP 2019120378A JP 6618099 B2 JP6618099 B2 JP 6618099B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- preparation
- formula
- compound represented
- acid
- solid preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- RZVPBGBYGMDSBG-GGAORHGYSA-N COC(OCOC(C(C=C1)=O)=C(C(N2[C@H]3COCC2)=O)N1N3[C@@H]1c2ccccc2SCc2c1ccc(F)c2F)=O Chemical compound COC(OCOC(C(C=C1)=O)=C(C(N2[C@H]3COCC2)=O)N1N3[C@@H]1c2ccccc2SCc2c1ccc(F)c2F)=O RZVPBGBYGMDSBG-GGAORHGYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
Description
本発明は、多環性ピリドン化合物を含有し、安定性や水中懸濁性に優れた製剤に関する。すなわち、安定化剤、糖アルコールおよび／または糖類、水溶性高分子および無機物を含有する固形製剤、詳しくは、多環性ピリドン化合物を含有し、安定化剤として塩化ナトリウム、糖アルコールおよび／または糖類としてマルチトールおよびマンニトール、水溶性高分子としてヒプロメロース、および無機物として軽質無水ケイ酸およびタルクを含有し、多環性ピリドン化合物の安定性、水中における製剤の懸濁性および製剤の流動性を向上した製剤に関する。
インフルエンザは、インフルエンザウイルスの感染に起因する急性呼吸器感染症である。日本では毎冬数百万人からのインフルエンザ様患者の報告があり、インフルエンザは高い罹患率と死亡率を伴う。
抗インフルエンザ薬としては、ウイルスの脱核過程を阻害するシンメトレル（Symmetrel；商品名：アマンタジン（Amantadine））やフルマジン（Flumadine；商品名：リマンタジン（Rimantadine））、ウイルスの細胞からの出芽・放出を抑制するノイラミニダーゼ阻害剤であるオセルタミヴィル（Oseltamivir；商品名：タミフル（Tamiflu））やザナミヴィル（Zanamivir；商品名：リレンザ（Relenza））が公知である。しかし、耐性株の出現や副作用の問題、また病原性や致死性の高い新型インフルエンザウイルスの世界的な大流行などが懸念されていることから、新規メカニズムの抗インフルエンザ薬の開発が要望されている。
インフルエンザウイルス由来酵素であるキャップ依存的エンドヌクレアーゼは、ウイルス増殖に必須であり、かつ宿主が有さないウイルス特異的な酵素活性であるため、抗インフルエンザ薬のターゲットに適していると考えられている。
キャップ依存的エンドヌクレアーゼを阻害する化合物として、下記の式（ＩＩ）で示される化合物が特許文献１に記載されており、抗ウイルス作用、特にインフルエンザウイルスの増殖抑制活性を有する化合物として、有用である。
式（ＩＩ）で示される化合物を生体へ投与（例えば、経口投与）した場合、さらに効率よく体内に吸収されて、高い薬理効果を示すとともに、インフルエンザ罹病期間を短縮する化合物を提供することが必要であり、これらの目的を達成するために、式（ＩＩ）で示される化合物のプロドラックである、式（Ｉ）で示される化合物が提供される。式（Ｉ）で示される化合物も、特許文献１に開示されている。
式（ＩＩ）で示される化合物を生体へ投与（例えば、経口投与）した場合、さらに効率よく体内に吸収されて、高い薬理効果を示すとともに、インフルエンザ罹病期間を短縮する化合物を提供することが必要であり、これらの目的を達成するために、式（ＩＩ）で示される化合物のプロドラックである、式（Ｉ）で示される化合物が提供される。式（Ｉ）で示される化合物も、特許文献１に開示されている。
しかし、特許文献１には、式（Ｉ）で示される化合物の具体的な製剤については、開示されていない。
インフルエンザは、乳幼児、高齢者等ハイリスク集団においては特に重要な疾患である。特に、現在、市販されている抗インフルエンザ薬のうち、内服用小児製剤は、オセルタミヴィル（商品名：タミフル）のみであり、抗インフルエンザ薬の内服用小児製剤の開発が要望されている。
内服用製剤としては、ドライシロップ、細粒、錠剤、シロップ等がある。その製剤中の薬物濃度が低くなると、経時安定性試験を行った際、薬物によっては類縁体量が増大する場合がある。また、内服用小児製剤は、小児に服用させるために、製剤を水に懸濁する場合があり、水中での懸濁性が悪ければ、容器の底へ薬物が溜まることがある。さらに、ドライシロップや細粒の流動性が悪ければ、それらの製造に支障をきたす場合がある。そこで、経時安定性試験後において、類縁体量が少なく、しかも水中懸濁性および流動性が良好な内服用小児製剤を開発する必要がある。
特許文献２〜４には、塩化ナトリウムを含有して、苦味抑制や薬物の吸収性を改善した顆粒が開示されている。しかし、特許文献２〜４で用いられている化合物は、式（Ｉ）で示される化合物と化学構造が大きく異なっているため、特許文献２〜４記載の製剤処方により式（Ｉ）で示される化合物の安定性が改善できるか否かは不明であり、当該文献にも開示や示唆はされていない。
また、特許文献５には、特定化合物、ヒプロメロースおよびマンニトールを含有する粉末が開示されている。しかし、特許文献５で用いられている化合物は、式（Ｉ）で示される化合物と化学構造が大きく異なっており、特許文献５記載の製剤処方により、式（Ｉ）で示される化合物を含有する固形製剤の水中懸濁性が優れるものになるか否かは不明であり、当該文献にも開示や示唆はされていない。
本発明の課題は、式（Ｉ）で示される化合物の安定性が優れ、しかも、水中懸濁性に優れた固形製剤を見出すことである。
本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、安定化剤として、塩化アルカリ金属、有機酸、多価アルコールエステルおよび脂肪酸エステルからなる群から選択される１以上、糖アルコールおよび／または糖類、水溶性高分子および無機物を含有することによって、多環性ピリドン化合物の安定性、水中における製剤の懸濁性および製剤の流動性を向上させ、本発明を完成するに至った。以下、本発明で完成するに至った製剤を「本発明製剤」という場合がある。
すなわち、
（１）式（Ｉ）：
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、ならびに塩化アルカリ金属、有機酸、多価アルコールエステルおよび脂肪酸エステルからなる群から選択される１以上を含有する固形製剤、
（２）塩化アルカリ金属を含有し、当該塩化アルカリ金属が塩化ナトリウムおよび／または塩化カリウムである上記（１）記載の固形製剤、
（３）有機酸を含有し、当該有機酸がアスコルビン酸および／またはフマル酸である上記（１）記載の固形製剤、
（４）多価アルコールエステルを含有し、当該多価アルコールエステルがミグリオール、クエン酸トリエチルおよびモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンからなる群から選択される１以上である上記（１）記載の固形製剤、
（５）脂肪酸エステルを含有し、当該脂肪酸エステルがトリアセチンである上記（１）記載の固形製剤、
（６）さらに、糖アルコールおよび／または糖類を含有する上記（１）から（５）のいずれかに記載の固形製剤、
（７）糖アルコールおよび／または糖類がイソマルト、還元麦芽糖水飴（マルチトール）、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、ラクトース、シュクロース、フルクトース、マルトース、精製白糖およびトレハロースからなる群から選択される１以上である上記（６）記載の固形製剤、
（８）さらに、水溶性高分子を含有する上記（１）から（７）のいずれかに記載の固形製剤、
（９）水溶性高分子がセルロース系高分子である上記（８）記載の固形製剤、
（１０）式（Ｉ）：
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、およびセルロース系高分子を含有する固形製剤（ただし、固形製剤の被覆層中にセルロース系高分子を含有しない。）、
（１１）セルロース系高分子がヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステルおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる群から選択される１以上である上記（９）または（１０）記載の固形製剤、
（１２）セルロース系高分子がヒプロメロースである上記（１１）記載の固形製剤、
（１３）さらに、無機物を含有する上記（１）から（１２）のいずれかに記載の固形製剤（ただし、固形製剤の被覆層中に無機物を含有しない。）、
（１４）無機物が含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸およびタルクからなる群から選択される１以上である上記（１３）記載の固形製剤、
（１５）第１７改正日本薬局方に規定された溶出試験法（パドル法）における溶出試験開始１５分後の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩の溶出率が８０％以上である上記（１）から（１４）のいずれかに記載の固形製剤、
の発明に関する。
（１６）式（Ｉ）：
で示される化合物を、１〜８０ｍｇ含有する、（１）から（１５）のいずれかに記載の固形製剤。
（１７）顆粒剤またはドライシロップ剤である、（１）から（１６）のいずれかに記載の固形製剤。
（１）式（Ｉ）：
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、ならびに塩化アルカリ金属、有機酸、多価アルコールエステルおよび脂肪酸エステルからなる群から選択される１以上を含有する固形製剤、
（２）塩化アルカリ金属を含有し、当該塩化アルカリ金属が塩化ナトリウムおよび／または塩化カリウムである上記（１）記載の固形製剤、
（３）有機酸を含有し、当該有機酸がアスコルビン酸および／またはフマル酸である上記（１）記載の固形製剤、
（４）多価アルコールエステルを含有し、当該多価アルコールエステルがミグリオール、クエン酸トリエチルおよびモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンからなる群から選択される１以上である上記（１）記載の固形製剤、
（５）脂肪酸エステルを含有し、当該脂肪酸エステルがトリアセチンである上記（１）記載の固形製剤、
（６）さらに、糖アルコールおよび／または糖類を含有する上記（１）から（５）のいずれかに記載の固形製剤、
（７）糖アルコールおよび／または糖類がイソマルト、還元麦芽糖水飴（マルチトール）、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、ラクトース、シュクロース、フルクトース、マルトース、精製白糖およびトレハロースからなる群から選択される１以上である上記（６）記載の固形製剤、
（８）さらに、水溶性高分子を含有する上記（１）から（７）のいずれかに記載の固形製剤、
（９）水溶性高分子がセルロース系高分子である上記（８）記載の固形製剤、
（１０）式（Ｉ）：
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、およびセルロース系高分子を含有する固形製剤（ただし、固形製剤の被覆層中にセルロース系高分子を含有しない。）、
（１１）セルロース系高分子がヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステルおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる群から選択される１以上である上記（９）または（１０）記載の固形製剤、
（１２）セルロース系高分子がヒプロメロースである上記（１１）記載の固形製剤、
（１３）さらに、無機物を含有する上記（１）から（１２）のいずれかに記載の固形製剤（ただし、固形製剤の被覆層中に無機物を含有しない。）、
（１４）無機物が含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸およびタルクからなる群から選択される１以上である上記（１３）記載の固形製剤、
（１５）第１７改正日本薬局方に規定された溶出試験法（パドル法）における溶出試験開始１５分後の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩の溶出率が８０％以上である上記（１）から（１４）のいずれかに記載の固形製剤、
の発明に関する。
（１６）式（Ｉ）：
（１７）顆粒剤またはドライシロップ剤である、（１）から（１６）のいずれかに記載の固形製剤。
塩化アルカリ金属、有機酸、多価アルコールエステルおよび脂肪酸エステルからなる群から選択される１以上の安定化剤、糖アルコールおよび／または糖類、水溶性高分子および無機物を含有することによって、多環性ピリドン化合物における類縁物質を低減し、しかも、製剤の流動性や水中における製剤の懸濁性を向上させることができた。
本発明製剤中の有効成分として、式（Ｉ）：
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩が用いられる。
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩が用いられる。
式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩の製法は、特許文献１に開示されている。
式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩は、生体内において、式（ＩＩ）で示される化合物に変換され、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する。したがって、式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩は、インフルエンザの治療剤および／または予防剤として有用である。
式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩は、インフルエンザウイルスにより誘発される症状および／または疾患に有用である。例えば、発熱、悪寒、頭痛、筋肉痛、全身倦怠感などを伴う風邪様症状や、咽頭痛、鼻汁、鼻閉、咳、痰などの気道炎症状、腹痛、嘔吐、下痢といった胃腸症状、さらに、急性脳症、肺炎などの二次感染を伴う合併症の治療および／または予防、症状改善に有効である。すなわち、本発明に用いられる化合物は、インフルエンザウイルス感染症の治療および／または予防に有用である。
式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩は、インフルエンザ罹病期間の短縮に有効である。たとえば、約２０〜４０時間、約２５〜３０時間、インフルエンザ罹病期間を短縮することができる。具体的には、「咳」、「喉の痛み」、「頭痛」、「鼻づまり」、「熱っぽさまたは悪寒」、「筋肉または関節の痛み」、「疲労感」が改善するまでの時間を短縮することができる。特に、「鼻づまり」、「筋肉または関節の痛み」、「疲労感」、「熱っぽさまたは悪寒」、「頭痛」が改善するまでの時間を短縮に有用である。さらには、「鼻づまり」と「筋肉または関節の痛み」が改善するまでの時間を短縮に有用である。
式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩は、医薬としての有用性を備えている。式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグであり、経口吸収性が高く、良好なバイオアベイラビリティーおよびクリアランスを示し、肺移行性が高いなどの利点を有するため、優れた医薬品となりうる。
式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩は、代謝安定性や経口吸収性が高く、良好なバイオアベイラビリティーおよびクリアランスを示す。また、式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩は、肺移行性が高く、半減期が長い。さらに、式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩は、非タンパク結合率が高く、ｈＥＲＧチャネル阻害やＣＹＰ阻害が低く、ＣＰＥ（ＣｙｔｏＰａｔｈｉｃ Ｅｆｆｅｃｔ、細胞変性効果）抑制効果が認められ、および／または光毒性試験、Ａｍｅｓ試験、遺伝毒性試験で陰性を示し、もしくは肝障害などの毒性を有さない等の利点も有する。したがって、本発明に用いられる化合物の医薬組成物は、優れた医薬品となりうる。
式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態および疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人１日あたり約０．０５ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは、約１０ｍｇ〜８０ｍｇを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人１日あたり約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０５ｍｇ〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約１ｍｇ〜８０ｍｇを投与する。これを１日１回〜数回に分けて投与すればよい。具体的には、式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩の含量は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇまたは８０ｍｇである。この場合、１０ｍｇとは、９．０〜１１．０ｍｇ、好ましくは９．５〜１０．５ｍｇの範囲の範囲を示し、２０ｍｇとは、１８．０〜２２．０ｍｇ、好ましくは１９．０〜２１．０ｍｇの範囲を示し、４０ｍｇとは、３６．０〜４４．０ｍｇの範囲を示し、好ましくは３８．０〜４２．０ｍｇの範囲を示し、８０ｍｇとは、７２．０〜８８．０ｍｇ、好ましくは７６．０〜８４．０ｍｇの範囲を示す。
式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、他の薬剤等（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。例えば、インフルエンザの疾患においては、ノイラミニダーゼ阻害剤（例えば、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビルおよびイナビル等）、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤（例えば、ファビピラビル）、Ｍ２タンパク阻害剤（例えばアマンダジン）、ＰＢ２ Ｃａｐ結合阻害剤（例えば、ＶＸ−７８７）、抗ＨＡ抗体（例えば、ＭＨＡＡ４５４９Ａ）、または免疫作用薬（例えば、ニタゾキサニド）と組み合わせて使用されうる。この際、本発明に用いられる化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩との併用薬剤は、それぞれの活性成分を含む２種類以上の製剤として投与されてもよいし、全ての活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩は、キャップ構造依存的エンドヌクレアーゼに対する阻害活性が高い、ウイルス特異的な酵素であるため選択性が高いなどの効果を有するため、副作用が軽減された医薬品となりうる。
以下に、式（Ｉ）で示される化合物またはその結晶、または式（ＩＩ）で示される化合物を特定する方法について説明する。
特に言及がなければ、本明細書中および特許請求の範囲記載の数値は、おおよその値である。数値の変動は、装置キャリブレーション、装置エラー、物質の純度、結晶サイズ、サンプルサイズ、その他の因子に起因する。
特に言及がなければ、本明細書中および特許請求の範囲記載の数値は、おおよその値である。数値の変動は、装置キャリブレーション、装置エラー、物質の純度、結晶サイズ、サンプルサイズ、その他の因子に起因する。
本明細書中で用いる「結晶」とは、固体を構成する原子、イオン、分子などが規則正しく並んだ構造を持ち、その結果周期性、異方性を持つような構造を意味する。結晶形態および結晶化度は、例えば、粉末Ｘ線回折測定、水分吸脱着測定、示差走査熱量測定、示差熱熱重量同時測定、溶液比色測定、溶解特性を含めた多くの技術によって測定することができる。
化合物のＮＭＲ分析は、３００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤＣｌ３を用いて測定した。
粉末Ｘ線回折パターンの測定
日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法に従い、各実施例で得られた結晶の粉末Ｘ線回折測定を行った。測定条件を以下に示す。
（装置）
リガク社製 ＭｉｎiＦｌｅｘ６００
（操作方法）
検出器：高速一次元検出器（Ｄ／ＴｅｃＵｌｔｒａ２）および可変ナイフエッジ
測定法：反射法
光源の種類：Ｃｕ
波長：ＣｕＫα線
管電流：１５ｍＡ
管電圧：４０ｋＶ
試料プレート：シリコン無反射試料板
Ｘ線の入射角（θ）：４−４０°、サンプリング幅：０．０２°
一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は±０．２°の範囲内で誤差が生じ得るので、回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含む。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°程度の誤差で一致する結晶も本発明製剤に用いられる。
日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法に従い、各実施例で得られた結晶の粉末Ｘ線回折測定を行った。測定条件を以下に示す。
（装置）
リガク社製 ＭｉｎiＦｌｅｘ６００
（操作方法）
検出器：高速一次元検出器（Ｄ／ＴｅｃＵｌｔｒａ２）および可変ナイフエッジ
測定法：反射法
光源の種類：Ｃｕ
波長：ＣｕＫα線
管電流：１５ｍＡ
管電圧：４０ｋＶ
試料プレート：シリコン無反射試料板
Ｘ線の入射角（θ）：４−４０°、サンプリング幅：０．０２°
一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は±０．２°の範囲内で誤差が生じ得るので、回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含む。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°程度の誤差で一致する結晶も本発明製剤に用いられる。
本発明製剤中における式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩の配合量としては、製剤全量に対し、０．１〜８０重量％、好ましくは、０．５〜８重量％、より好ましくは１〜４重量％である。
本発明製剤は、安定化剤を含有してもよい。本明細書中、安定化剤としては、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されているものを使用することができ、特に、式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を、経時保存下、安定化することができるものを使用することができる。
安定化剤としては、類縁物質、特に式（ＩＩ）で示される化合物の量を低減する物質であればよく、具体的には塩化アルカリ金属、有機酸、多価アルコールエステルおよび脂肪酸エステル等が挙げられる。
塩化アルカリ金属とは、Mをアルカリ金属、Xを塩素として、化学式MXで表される無機化合物である。具体的には、塩化ナトリウムおよび塩化カリウム等が挙げられるが、好ましくは塩化ナトリウムである。
有機酸とは、カルボキシル基を有する有機化合物（カルボン酸）、スルホ基を有する有機化合物（スルホン酸）、ヒドロキシ基、チオール基、エノールを特性基として持つ有機化合物である。具体的には、ギ酸、シュウ酸、酢酸、クエン酸、アスコルビン酸およびフマル酸等が挙げられるが、好ましくはアスコルビン酸、フマル酸であり、より好ましくはフマル酸である。
多価アルコールエステルとは、分子内に水酸基を２個以上有するアルコールのエステル体をいい、多価アルコールにおいて水酸基はそれぞれ別の炭素原子についている。具体的には、ミグリオール（中鎖脂肪酸トリグリセリド）、クエン酸トリエチルおよびモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等が挙げられるが、好ましくはミグリオールである。
脂肪酸エステルとは、脂肪酸のカルボキシル基がアルコールとエステル結合した化合物である。具体的には、トリアセチン（グリセリルトリアセタート）、グリセリン脂肪酸エステル、アシルグリセロール、モノグリセリド誘導体およびポリグリセリン脂肪酸エステル等があり、好ましくはトリアセチンである。
安定化剤としては、類縁物質、特に式（ＩＩ）で示される化合物の量を低減する物質であればよく、具体的には塩化アルカリ金属、有機酸、多価アルコールエステルおよび脂肪酸エステル等が挙げられる。
塩化アルカリ金属とは、Mをアルカリ金属、Xを塩素として、化学式MXで表される無機化合物である。具体的には、塩化ナトリウムおよび塩化カリウム等が挙げられるが、好ましくは塩化ナトリウムである。
有機酸とは、カルボキシル基を有する有機化合物（カルボン酸）、スルホ基を有する有機化合物（スルホン酸）、ヒドロキシ基、チオール基、エノールを特性基として持つ有機化合物である。具体的には、ギ酸、シュウ酸、酢酸、クエン酸、アスコルビン酸およびフマル酸等が挙げられるが、好ましくはアスコルビン酸、フマル酸であり、より好ましくはフマル酸である。
多価アルコールエステルとは、分子内に水酸基を２個以上有するアルコールのエステル体をいい、多価アルコールにおいて水酸基はそれぞれ別の炭素原子についている。具体的には、ミグリオール（中鎖脂肪酸トリグリセリド）、クエン酸トリエチルおよびモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等が挙げられるが、好ましくはミグリオールである。
脂肪酸エステルとは、脂肪酸のカルボキシル基がアルコールとエステル結合した化合物である。具体的には、トリアセチン（グリセリルトリアセタート）、グリセリン脂肪酸エステル、アシルグリセロール、モノグリセリド誘導体およびポリグリセリン脂肪酸エステル等があり、好ましくはトリアセチンである。
本発明製剤の安定化剤は、製剤中に配合してもよく、製剤の表面を被覆してもよいが、好ましくは製剤中に配合するのがよい。製剤中に配合すれば、製剤中に含有している式（Ｉ）で示される化合物の安定性を向上し、類縁物質、特に式（ＩＩ）で示される化合物の量を低減することができる。
本発明製剤中における安定化剤の配合量としては、製剤全量に対し、０．０１〜１０重量％、好ましくは、０．０５〜７．５重量％、より好ましくは０．１〜５重量％である。この量よりも少なければ、類縁体量が増加する可能性がある。
本発明製剤は、賦形剤を含有してもよい。本明細書中、賦形剤としては、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されている賦形剤を使用することができる。好ましくは、製剤の水中懸濁性が良好で、製剤の容器への付着も少なく、しかも、製剤の細粒収率が高く、かさ密度が小さくなる賦形剤であればよい。具体的には、糖アルコールおよび糖類が挙げられる。
糖アルコールとは、消費者庁告示の食品表示基準の糖質に該当し、アルドースやケトースのカルボニル基が還元されて生成する糖の一種である。具体的には、イソマルト、エリスリトール、Ｄ−マンニトール、キシリトール、ソルビトール、還元麦芽糖水飴（マルチトール）、ラクチトール、オリゴ糖アルコール等があり、好ましくはＤ−マンニトール、還元麦芽糖水飴（マルチトール）である。
糖類とは、消費者庁告示の食品表示基準の糖類に該当し、具体的には、単糖類や二糖類、より具体的には、キシロース、ブドウ糖（グルコース）、果糖（フルクトース）、麦芽糖（マルトース）、乳糖（ラクトース）、ショ糖（シュクロース）、フルクトース、トレハロース、異性化糖、水飴、精製白糖、白糖、精製白糖球状顆粒、無水乳糖、白糖・デンプン球状顆粒等があり、好ましくは、精製白糖、白糖である。
糖アルコールとは、消費者庁告示の食品表示基準の糖質に該当し、アルドースやケトースのカルボニル基が還元されて生成する糖の一種である。具体的には、イソマルト、エリスリトール、Ｄ−マンニトール、キシリトール、ソルビトール、還元麦芽糖水飴（マルチトール）、ラクチトール、オリゴ糖アルコール等があり、好ましくはＤ−マンニトール、還元麦芽糖水飴（マルチトール）である。
糖類とは、消費者庁告示の食品表示基準の糖類に該当し、具体的には、単糖類や二糖類、より具体的には、キシロース、ブドウ糖（グルコース）、果糖（フルクトース）、麦芽糖（マルトース）、乳糖（ラクトース）、ショ糖（シュクロース）、フルクトース、トレハロース、異性化糖、水飴、精製白糖、白糖、精製白糖球状顆粒、無水乳糖、白糖・デンプン球状顆粒等があり、好ましくは、精製白糖、白糖である。
本発明製剤における賦形剤について、糖アルコールおよび糖類を混合して使用してもよい。この場合、糖アルコールおよび糖類を組み合わせてもよいし、糖アルコールおよび他の糖アルコールを組み合わせてもよいし、糖類および他の糖類を組み合わせてもよい。組み合わせる糖アルコールや糖類の種類、配合割合は、製剤の水中懸濁性、製剤の容器への付着性が改善され、製剤の細粒収率が高く、かさ密度が小さくなる種類や配合割合であればよい。具体的な組み合わせとしては、精製白糖と還元麦芽糖水飴（マルチトール）、精製白糖とD−マンニトール、還元麦芽糖水飴（マルチトール）とD−マンニトール等があるが、好ましくは還元麦芽糖水飴（マルチトール）とD−マンニトールである。また、配合比率は、重量比で９９：１〜１：９９、好ましくは９０：１０〜１０：９０、より好ましくは、８０：２０〜２０：８０、特に好ましくは７５：２５〜２５：７５である。より具体的には、還元麦芽糖水飴（マルチトール）とD−マンニトールが３０：７０〜５０：５０の割合である。
本発明製剤には、糖アルコールや糖類以外の賦形剤も含有することができる。具体的には、消費者庁告示の食品表示基準の糖質に該当する、オリゴ糖、デキストリン、でんぷん等のような多糖類、半消化体デンプン、ブドウ糖水和物、結晶セルロース、微結晶セルロース、プルラン、β−シクロデキストリン、アミノエチルスルホン酸、アメ粉、塩化ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリシン、グルコン酸カルシウム、Ｌ−グルタミン、酒石酸、酒石酸水素カリウム、炭酸アンモニウム、デキストラン４０、デキストリン、乳酸カルシウム、ポビドン、マクロゴール（ポリエチレングリコール）１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、無水クエン酸、ＤＬ−リンゴ酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸、アルギン酸、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、クロスポビドン、グリセロリン酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、小麦粉、コムギデンプン、コムギ胚芽粉、小麦胚芽油、米粉、コメデンプン、酢酸フタル酸セルロース、酸化チタン、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、第三リン酸カルシウム、タルク、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、天然ケイ酸アルミニウム、トウモロコシデンプン、トウモロコシデンプン造粒物、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム造粒物、リン酸二水素カルシウム等が挙げられる。
本発明製剤中における賦形剤の配合量としては、製剤全量に対し、１〜９９．５重量％、好ましくは５〜９９重量％、より好ましくは１０〜９８．５重量％である。この量よりも多ければ、他の成分を配合できない恐れがあり、少なければ、製剤の外観に影響を与える可能性がある。
本発明製剤を水中に懸濁させ、その懸濁液を服用させることができる。特に、小児に投与する場合、このような服用方法を行うことができる。しかし、懸濁化剤がなければ、本発明製剤を懸濁化することは困難となる。従って、本発明製剤には、懸濁化剤を配合してもよい。懸濁化剤としては、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されている懸濁化剤を使用することができる。具体的には、カルメロース、カルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、メチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、フマル酸・ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物等のセルロース系高分子、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、２−メチル−５−ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー、乾燥メタクリル酸コポリマー、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー等のアクリル系高分子、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・メチルメタクリレート・アクリル酸共重合体およびポリビニルアルコールコポリマー等のビニル系高分子、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、乾燥水酸化アルミニウムゲル、キサンタンガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリリン酸ナトリウム、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００等があるが、好ましくは、カルメロース、カルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドンであり、より好ましくはヒプロメロースである。なお、懸濁化剤は、本発明製剤を水中に分散させる分散剤としての役割もある。ただし、固形製剤中に、被覆層を形成する場合、固形製剤の被覆層中にセルロース系高分子を含有しない。
本発明製剤中における懸濁化剤の配合量としては、製剤全量に対し、０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０５〜７．５重量％、より好ましくは０．１〜５重量％である。この量よりも多ければ、水中で泡立つ可能性があり、少なければ、製剤が水中に懸濁できない可能性がある。
本発明製剤において、製剤の流動性を向上させるために、流動化剤を配合してもよい。また、流動化剤によっては、不純物や類縁体が増加する可能性があるので、不純物や類縁体が増加しないような流動化剤を選択する必要がある。流動化剤としては、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されている流動化剤を使用することができ、主に無機物や脂肪酸、その塩が選択されることが多い。具体的には、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等があるが、好ましくは軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素であり、より好ましくは軽質無水ケイ酸である。ただし、流動化剤が無機物であり、固形製剤中に被覆層を形成する場合、固形製剤の被覆層中に無機物を含有しない。
本発明製剤中における流動化剤の配合量としては、製剤全量に対し、０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０５〜７．５重量％、より好ましくは０．１〜５重量％である。この量よりも多ければ、類縁物質が増加する可能性があり、少なければ、製剤が流動せず、製造時に支障をきたす恐れがある。
本発明製剤において、製剤の滑沢性を向上させるために、滑沢剤を配合してもよい。滑沢剤の選択の指標として、安息角があり、安息角が小さいほど流動性が良好である。滑沢剤としては、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されている滑沢剤を使用することができ、主に無機物や脂肪酸、その塩が選択されることが多い。具体的には、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク等があるが、好ましくは軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルクであり、より好ましくはタルクである。ただし、滑沢剤が無機物であり、固形製剤中に被覆層を形成する場合、固形製剤の被覆層中に無機物を含有しない。
本発明製剤中における滑沢剤の配合量としては、製剤全量に対し、０．００１〜１重量％、好ましくは０．００５〜０．７５重量％、より好ましくは０．０１〜０．５重量％である。この量よりも多ければ、類縁物質が増加する可能性があり、少なければ、製剤が流動せず、製造時に支障をきたす恐れがある。
本発明製剤において、苦味等、味の悪い薬物に添加して味を矯正するために、矯味剤を配合してもよい。矯味剤としては、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されている矯味剤を使用することができる。具体的には、アスコルビン酸、アスパラギン酸、アスパルテーム、スクラロース、グリシン、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸、希塩酸、クエン酸およびその塩、無水クエン酸、L−グルタミン酸およびその塩、コハク酸およびその塩、酢酸、酒石酸およびその塩、炭酸水素ナトリウム、フマル酸およびその塩、リンゴ酸およびその塩、氷酢酸、イノシン酸二ナトリウム、ハチミツ、還元麦芽糖水飴（マルチトール）、カンゾウ末等があるが、好ましくは塩化ナトリウムである。
本発明製剤中における矯味剤の配合量としては、製剤全量に対し、０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０５〜７．５重量％、より好ましくは０．１〜５重量％である。この量より多くても少なくても、製剤服用時に不快味を生じる恐れがある。
本発明製剤は、結合剤を含有してもよい。結合剤としては、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書等に収載されている結合剤を使用することができる。具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、アラビアゴム、アラビアゴム末、ゼラチン、カンテン、デキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース等が挙げられ、好ましくはポリビニルピロリドンである。
本発明製剤中の結合剤の含量は、製剤全量に対し、０．１〜２０重量％、好ましくは０．２５〜１５重量％、より好ましくは０．５〜１０重量％である。この量よりも多ければ、製剤の粒子径が大きくなりすぎる恐れがあり、少なければ、製剤の粒子径が小さくなりすぎる可能性がある。
本発明製剤は、崩壊剤を含有してもよい。崩壊剤としては、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書等に収載されている崩壊剤を使用することができる。具体的には、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
本発明製剤中の崩壊剤の含量は、製剤全量に対し、０．５〜２０重量％、好ましくは０．７５〜１５重量％、より好ましくは１〜１０重量％である。
本発明製剤は、高分子を含有してもよい。高分子としては、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されている高分子を使用することができる。具体的には、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、フマル酸・ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物等のセルロース系高分子、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、２−メチル−５−ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー、乾燥メタクリル酸コポリマー、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー等のアクリル系高分子、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・メチルメタクリレート・アクリル酸共重合体およびポリビニルアルコールコポリマー等のビニル系高分子、カルナバロウ、ステアリルアルコール、セラック、セタノール等が挙げられるが、好ましくはヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）である。
本発明製剤は、着色剤を含有してもよい。着色剤としては、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格等に収載されている着色剤を使用することができる。具体的には、酸化鉄、タール色素および天然色素等が挙げられる。酸化鉄としては、三二酸化鉄、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄等がある。タール色素としては、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用青色１号アルミニウムレーキ、食用赤色３号アルミニウムレーキ、食用青色１ 号、食用青色２号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色１０２号、食用赤色２号、食用赤色３号等がある。天然色素としては、ウコン抽出液、β −カロチン、カロチン液、銅クロロフィリンナトリウム、銅クロロフィル、ハダカムギ緑葉エキス末、裸麦緑葉青汁乾燥粉末、裸麦緑葉抽出エキス、酸化チタン、タルク等がある。色素は、光安定化剤で使用されるものも含まれる。
本発明製剤は、さらに必要であれば、上述以外の添加剤を含有してもよく、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されている添加剤を使用することができる。また、これらの添加剤の含量は、任意の割合でよい。上述以外の添加剤としては、具体的には、香料、甘味剤等が挙げられる。
香料として、具体的には、オレンジエッセンス、オレンジ油、カラメル、カンフル、ケイヒ油、スペアミント油、ストロベリーエッセンス、チョコレートエッセンス、チェリーフレーバー、トウヒ油、パインオイル、ハッカ油、バニラフレーバー、ストロベリーフレーバー、ビターエッセンス、フルーツフレーバー、ペパーミントエッセンス、ミックスフレーバー、ミントフレーバー、メントール、レモンパウダー、レモン油、ローズ油等が挙げられるが、好ましくはストロベリーフレーバーである。
甘味剤として、具体的には、アスパルテーム、還元麦芽糖水飴（マルチトール）、カンゾウ、キシリトール、グリセリン、サッカリン、スクラロース、Ｄ−ソルビトール、アセスルファムカリウム、ステビア、タウマチン、アドパンテーム等が挙げられるが、好ましくはスクラロースである。
香料として、具体的には、オレンジエッセンス、オレンジ油、カラメル、カンフル、ケイヒ油、スペアミント油、ストロベリーエッセンス、チョコレートエッセンス、チェリーフレーバー、トウヒ油、パインオイル、ハッカ油、バニラフレーバー、ストロベリーフレーバー、ビターエッセンス、フルーツフレーバー、ペパーミントエッセンス、ミックスフレーバー、ミントフレーバー、メントール、レモンパウダー、レモン油、ローズ油等が挙げられるが、好ましくはストロベリーフレーバーである。
甘味剤として、具体的には、アスパルテーム、還元麦芽糖水飴（マルチトール）、カンゾウ、キシリトール、グリセリン、サッカリン、スクラロース、Ｄ−ソルビトール、アセスルファムカリウム、ステビア、タウマチン、アドパンテーム等が挙げられるが、好ましくはスクラロースである。
本発明製剤は、固形製剤であればよい。具体的には、顆粒剤、ドライシロップ剤、細粒剤、錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤等であればよいが、好ましくは顆粒剤、ドライシロップ剤、細粒剤であり、より好ましくは顆粒剤である。
本発明製剤のうち顆粒剤の製造方法は、特に制限されないが、具体的には、有効成分、結合剤、賦形剤等の添加剤を混合して、混合末を製造後、当該混合末を造粒する方法であり、好ましくは水、結合剤を含有する水、溶媒等を添加して、造粒する湿式造粒法や圧縮成形して水を使用しない乾式造粒法や溶融造粒法である。有効成分や添加剤等を混合する機械として、パワーミル、Ｖ型混合機、コンテナブレンダー等を使用することができる。また、造粒する機械としては、湿式押出造粒機、流動層造粒機、撹拌造粒機、乾式破砕造粒機や溶融押出造粒機等を使用することができる。
本発明製剤が顆粒剤である場合、顆粒剤の平均粒子径は、１〜１０００μｍの範囲である。
以下、好ましい態様を記載する。
（１）式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、ならびに（２）塩化アルカリ金属、有機酸、多価アルコールエステルおよび脂肪酸エステルからなる群から選択される１以上を含有する固形製剤を提供する。塩化アルカリ金属として、具体的には、塩化ナトリウムおよび／または塩化カリウムを、好ましくは塩化ナトリウムを、有機酸として、具体的には、アスコルビン酸および／またはフマル酸、好ましくはフマル酸を、多価アルコールエステルとして、具体的には、ミグリオール、クエン酸トリエチル、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、脂肪酸エステルとして、具体的には、トリアセチンが挙げられる。
（１）式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、ならびに（２）塩化アルカリ金属、有機酸、多価アルコールエステルおよび脂肪酸エステルからなる群から選択される１以上を含有する固形製剤を提供する。塩化アルカリ金属として、具体的には、塩化ナトリウムおよび／または塩化カリウムを、好ましくは塩化ナトリウムを、有機酸として、具体的には、アスコルビン酸および／またはフマル酸、好ましくはフマル酸を、多価アルコールエステルとして、具体的には、ミグリオール、クエン酸トリエチル、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、脂肪酸エステルとして、具体的には、トリアセチンが挙げられる。
別の態様として、（１）式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、（２）塩化アルカリ金属、有機酸、多価アルコールエステルおよび脂肪酸エステルからなる群から選択される１以上、ならびに（３）糖アルコールおよび／または糖類を含有する固形製剤を提供する。塩化アルカリ金属として、具体的には、塩化ナトリウムおよび／または塩化カリウムを、好ましくは塩化ナトリウムを、有機酸として、具体的には、アスコルビン酸および／またはフマル酸、好ましくはフマル酸を、多価アルコールエステルとして、具体的には、ミグリオール、クエン酸トリエチル、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、脂肪酸エステルとして、具体的には、トリアセチンが挙げられる。糖アルコールおよび／または糖類として、具体的には、イソマルト、還元麦芽糖水飴（マルチトール）、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、ラクトース、シュクロース、フルクトース、マルトース、精製白糖およびトレハロースからなる群から選択される１以上であり、好ましくは、精製白糖、還元麦芽糖水飴およびＤ-マンニトールからなる群から選択される１以上であり、より好ましくは還元麦芽糖水飴、Ｄ−マンニトールが挙げられ、特に還元麦芽糖水飴とＤ−マンニトールの混合物が好ましい。
別の態様として、（１）式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、（２）塩化アルカリ金属、有機酸、多価アルコールエステルおよび脂肪酸エステルからなる群から選択される１以上、（３）糖アルコールおよび／または糖類、ならびに（４）水溶性高分子を含有する固形製剤を提供する。塩化アルカリ金属として、具体的には、塩化ナトリウムおよび／または塩化カリウムを、好ましくは塩化ナトリウムを、有機酸として、具体的には、アスコルビン酸および／またはフマル酸、好ましくはフマル酸を、多価アルコールエステルとして、具体的にはミグリオール、クエン酸トリエチル、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、脂肪酸エステルとして、具体的にはトリアセチンが挙げられる。糖アルコールおよび／または糖類として、具体的には、イソマルト、還元麦芽糖水飴（マルチトール）、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、ラクトース、シュクロース、フルクトース、マルトース、精製白糖およびトレハロースからなる群から選択される１以上であり、好ましくは、精製白糖、還元麦芽糖水飴（マルチトール）およびＤ-マンニトールからなる群から選択される１以上であり、より好ましくは還元麦芽糖水飴、Ｄ−マンニトールが挙げられ、特に、還元麦芽糖水飴（マルチトール）とＤ−マンニトールの混合物が好ましい。水溶性高分子として、具体的には、セルロース系高分子、アクリル系高分子、ポリビニル系高分子であり、好ましくはセルロース系高分子が挙げられる。セルロース系高分子として、より具体的には、カルメロース、カルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、メチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、フマル酸・ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物等であり、好ましくはヒプロメロースが挙げられる。
別の態様として、（１）式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、（２）塩化アルカリ金属、有機酸、多価アルコールエステルおよび脂肪酸エステルからなる群から選択される１以上、（３）糖アルコールおよび／または糖類、（４）水溶性高分子、ならびに（５）無機物を含有する固形製剤を提供する。塩化アルカリ金属として、具体的には、塩化ナトリウムおよび／または塩化カリウムを、好ましくは塩化ナトリウムを、有機酸として、具体的には、アスコルビン酸および／またはフマル酸、好ましくはフマル酸を、多価アルコールエステルとして、好ましくはミグリオール、クエン酸トリエチル、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、脂肪酸エステルとして、具体的には、トリアセチンが挙げられる。糖アルコールおよび／または糖類として、具体的には、イソマルト、還元麦芽糖水飴（マルチトール）、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、ラクトース、シュクロース、フルクトース、マルトース、精製白糖およびトレハロースからなる群から選択される１以上であり、好ましくは精製白糖、還元麦芽糖水飴（マルチトール）およびＤ-マンニトールからなる群から選択される１以上であり、より好ましくは還元麦芽糖水飴（マルチトール）、Ｄ−マンニトールが挙げられ、特に、還元麦芽糖水飴（マルチトール）とＤ−マンニトールの混合物が好ましい。水溶性高分子として、具体的には、セルロース系高分子、アクリル系高分子、ポリビニル系高分子であり、好ましくはセルロース系高分子が挙げられる。セルロース系高分子として、より具体的には、カルメロース、カルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、メチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、フマル酸・ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物等であり、好ましくはヒプロメロースが挙げられる。無機物として、具体的には、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクが挙げられ、好ましくは軽質無水ケイ酸、タルクが挙げられる。
別の態様として、（１）式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、ならびに（２）セルロース系高分子を含有する固形製剤を提供する。ただし、固形製剤に被覆層を形成する場合、被覆層中にセルロース系高分子を含有しない。セルロース系高分子として、具体的には、カルメロース、カルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、メチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、フマル酸・ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物等であり、好ましくはヒプロメロースが挙げられる。
別の態様として、（１）式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、（２）セルロース系高分子、ならびに（３）無機物を含有する固形製剤を提供する。ただし、固形製剤に被覆層を形成する場合、被覆層中にセルロース系高分子および無機物を含有しない。セルロース系高分子として、具体的には、カルメロース、カルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、メチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、フマル酸・ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物等であり、好ましくはヒプロメロースが挙げられる。無機物として、具体的には、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクが挙げられ、好ましくは軽質無水ケイ酸、タルクが挙げられる。
本発明製剤は、用時水を加え、長時間放置しても、水中懸濁性を維持する。例えば、懸濁液は、本発明製剤と水を混合して調製することができる。別の態様として、懸濁液は、本発明製剤２ｇに水２０ｍｌを加えて混ぜることで調製できる。また、別の態様として、懸濁液は、ボトルに入った本発明製剤へ、水２０ｍｌを加えて、本発明製剤と水を確実に混合するために、静かにふり混ぜることで調製できる。
水中懸濁性とは、本発明製剤約１ｇに対し、水９．５ｍLを添加した際に、目視で均一な懸濁剤となることである。これらの物性を総称して、本明細書では「均一分散性」と呼ぶことがある。
水中懸濁性とは、本発明製剤約１ｇに対し、水９．５ｍLを添加した際に、目視で均一な懸濁剤となることである。これらの物性を総称して、本明細書では「均一分散性」と呼ぶことがある。
本発明製剤は、容器に投入する際、容器表面にほとんど付着しない。
本発明製剤は、保管後における製剤同士の固着を防止することができる。製剤の固着の指標としては、容器に製剤を充填し、転倒後における製剤の流動性によって確認することができる。
本発明製剤は、流動性を向上させ、製造の作業効率を増大することができる。製剤の流動性の指標として、安息角を用いることができる。
本発明製剤は、第１７改正日本薬局方に規定された溶出試験法（パドル法）における溶出試験開始１５分後の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩の溶出率が７５％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは８５％以上である。
本発明製剤は、直接経口で服用してもよいし、本発明製剤を水や白湯で懸濁した後、その本発明製剤を懸濁した液を服用してもよい。本発明製剤は、成人のみならず、小児によって服用されていてもよく、特に、小児においては、本発明製剤を水や白湯に懸濁した後、その本発明製剤を懸濁した液を服用することができる。
以下、実施例、比較例および参考例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらによって制限されるものではない。化合物ＩＩは、国際公開第２０１６／１７５２２４号パンフレットに開示されている方法により製造することができる。
実施例Ａ 化合物Ｉの製造方法
化合物ＩＩ（４．０ｇ，８．３ｍｍｏｌ）に炭酸カリウム（１４８３．４ｍｇ， １０．７ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５４９．５ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３３．１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．８ｇ）および水（８０．３ｍｇ）を加え、撹拌した。６０℃まで昇温し、クロロメチルメチルカルボネート（１７５８．９ｍｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で９時間撹拌し、２０℃まで冷却した。酢酸（８２２．０ｍｇ）、２−プロパノール（３．１ｇ）および水（２０．０ｇ）を加え、テトラヒドロフラン（１．８ｇ，８．９ｇ）で２回抽出した。減圧濃縮により、液重量を約３２ｇまで溶媒を留去した。４５℃まで昇温した後、２−プロパノール（１．６ｇ）を加え、２０℃まで冷却した。酢酸ナトリウム（３３９．０ｍｇ）と水（４６．０ｇ）より調製した酢酸ナトリウム水溶液を加えた後、５℃まで冷却した。５℃で３時間撹拌した後、生じた淡黄白色沈殿をろ取した。２−プロパノール（４．７ｇ）と水（６．０ｇ）の混合液で得られた固体を洗浄した後、２−プロパノール（６．３ｇ）で固体を再度洗浄した。得られた淡黄白色固体にジメチルスルホキシド（３０．９ｇ）を加え、撹拌した。６０℃まで昇温し、ジメチルスルホキシド（２．２ｇ）と水（４．８ｇ）の混合液を加えた。さらにジメチルスルホキシド（１９．９ｇ）と水（２８．４ｇ）の混合液を加え、２０℃まで冷却した。２０℃で３時間撹拌した後、生じた白色沈殿をろ取した。ジメチルスルホキシド（８．０ｇ）と水（４．８ｇ）の混合液で得られた固体を洗浄した後、水（１２．０ｇ）で固体を再度洗浄した。得られた固体を乾燥することにより、化合物Ｉ（４．２１ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.91-2.98 (1H, m), 3.24-3.31 (1H, m), 3.44 （1H, t, J = 10.4 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 11.5, 2.8 Hz), 3.73 (3H, s), 4.00 (1H, dd, J = 10.8, 2.9 Hz), 4.06 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.40 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.45 (1H, dd, J = 9.9, 2.9 Hz), 5.42 (1H, dd, J = 14.4, 1.8 Hz), 5.67 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.72-5.75 (3H, m), 6.83-6.87 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 7.14-7.18 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.37-7.44 (2H, m)
粉末Ｘ線回折２θ（°）：８．６°±０.２°、１４．１°±０.２°、１７．４°±０.２°、２０．０°±０.２°、２４．０°±０.２°、２６．３°±０.２°、２９．６°±０.２°および３５．４°±０.２°に特徴的なピークを有する。
化合物Ｉの粉末X線回折パターンを図１に示す。
化合物ＩＩ（４．０ｇ，８．３ｍｍｏｌ）に炭酸カリウム（１４８３．４ｍｇ， １０．７ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５４９．５ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３３．１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．８ｇ）および水（８０．３ｍｇ）を加え、撹拌した。６０℃まで昇温し、クロロメチルメチルカルボネート（１７５８．９ｍｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で９時間撹拌し、２０℃まで冷却した。酢酸（８２２．０ｍｇ）、２−プロパノール（３．１ｇ）および水（２０．０ｇ）を加え、テトラヒドロフラン（１．８ｇ，８．９ｇ）で２回抽出した。減圧濃縮により、液重量を約３２ｇまで溶媒を留去した。４５℃まで昇温した後、２−プロパノール（１．６ｇ）を加え、２０℃まで冷却した。酢酸ナトリウム（３３９．０ｍｇ）と水（４６．０ｇ）より調製した酢酸ナトリウム水溶液を加えた後、５℃まで冷却した。５℃で３時間撹拌した後、生じた淡黄白色沈殿をろ取した。２−プロパノール（４．７ｇ）と水（６．０ｇ）の混合液で得られた固体を洗浄した後、２−プロパノール（６．３ｇ）で固体を再度洗浄した。得られた淡黄白色固体にジメチルスルホキシド（３０．９ｇ）を加え、撹拌した。６０℃まで昇温し、ジメチルスルホキシド（２．２ｇ）と水（４．８ｇ）の混合液を加えた。さらにジメチルスルホキシド（１９．９ｇ）と水（２８．４ｇ）の混合液を加え、２０℃まで冷却した。２０℃で３時間撹拌した後、生じた白色沈殿をろ取した。ジメチルスルホキシド（８．０ｇ）と水（４．８ｇ）の混合液で得られた固体を洗浄した後、水（１２．０ｇ）で固体を再度洗浄した。得られた固体を乾燥することにより、化合物Ｉ（４．２１ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.91-2.98 (1H, m), 3.24-3.31 (1H, m), 3.44 （1H, t, J = 10.4 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 11.5, 2.8 Hz), 3.73 (3H, s), 4.00 (1H, dd, J = 10.8, 2.9 Hz), 4.06 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.40 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.45 (1H, dd, J = 9.9, 2.9 Hz), 5.42 (1H, dd, J = 14.4, 1.8 Hz), 5.67 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.72-5.75 (3H, m), 6.83-6.87 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 7.14-7.18 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.37-7.44 (2H, m)
粉末Ｘ線回折２θ（°）：８．６°±０.２°、１４．１°±０.２°、１７．４°±０.２°、２０．０°±０.２°、２４．０°±０.２°、２６．３°±０.２°、２９．６°±０.２°および３５．４°±０.２°に特徴的なピークを有する。
化合物Ｉの粉末X線回折パターンを図１に示す。
（１）安定化剤の検討
安定化剤を検討するために、表２〜４に示す安定化剤と式（Ｉ）で示される化合物を湿式造粒し、製造した顆粒剤の経時安定性試験後における類縁体である式（ＩＩ）で示される化合物の増加量を評価した。表１で示される処方の製剤を撹拌造粒法によって製造した。
（製剤の製造法）
表１で示す、式（Ｉ）で示される化合物、精製白糖、粉末還元麦芽糖水飴（マルチトール）、安定化剤およびヒドロキシプロピルセルロースをハイスピードミキサー（ＦＳ−ＧＳ ＳＪＴ １０ハイスピードミキサー、深江パウテック）で混合し、水を加え、撹拌造粒をおこなった。その後、造粒物をパワーミル（Ｐ−３Ｓ型、昭和化学機械工作所）にて整粒し、流動層造粒機（ＷＳＧ２＆５ ｆｌｕｉｄ ｂｅｄ ｄｒｙｅｒ ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ、大川原製作所）にて、６５〜７０℃で乾燥をおこなった。乾燥後、パワーミル（Ｐ−３Ｓ型、昭和化学機械工作所）にて整粒し、顆粒剤を得た。ハイスピードミキサーの造粒条件は以下の通りである。
（造粒条件）
・造粒機：ＦＳ−ＧＳ ＳＪＴ １０ハイスピードミキサー
・アジテーター回転数： ２５０回転／分
・チョッパー回転数： ２５００回転／分
・液注加速度：２１±２ｇ／分
・水分量：４〜６．５重量％
・マッシング時間：１分±５秒
（製剤の経時安定性試験）
製造した製剤を６０℃、２週間保存し、類縁物質である式（ＩＩ）で示される化合物の増加量を測定した。
（安定化剤）
安定化剤としては、表２〜４に示す通り、塩化ナトリウム（関東化学）、塩化カリウム（和光純薬）、アスコルビン酸（ナカライテスク）、フマル酸（Ｍｅｒｃｋ）、中鎖脂肪酸トリグリセリドミグリオール（ミツバ貿易）、クエン酸トリエチル（Ｍｅｒｃｋ）亜硝酸ナトリウム（ナカライテスク）、グリセリン（関東化学）、ビタミンＥ（Ｍｅｒｃｋ）を使用した。
（式（ＩＩ）で示される化合物の測定法）
以下の方法、条件によって、液体クロマトグラフで、式（ＩＩ）で示される化合物の量を測定した。
・検出器：紫外吸光光度計 (測定波長２６０ｎｍ)
・カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３．５ μｍ、３．０×１５０ ｍｍ
・カラム温度：３５℃付近の一定温度
・移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／０．２ｍＭ ＥＤＴＡ溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル
・移動相の送液：移動相Ａおよび移動相Ｂの混合比を表５のように変えて濃度勾配制御する。
・流量：約０．６ ｍＬ/ｍｉｎ
・注入量：５μＬ
・サンプルクーラー温度：約５℃
・オートインジェクター洗浄液：アセトニトリル/メタノール混液 (１：３)
・面積測定範囲：試料溶液注入後５０分間
・式（ＩＩ）で示される化合物の量の計算式
式（ＩＩ）で示される化合物の量 (%)=（ＡＴＩＩ／ΣＡＴ）×100
ＡＴＩＩ：試料溶液の式（ＩＩ）で示される化合物のピーク面積
ΣＡＴ：試料溶液のピーク面積の合計 (ブランクおよびシステムピークは除く)
安定化剤を検討するために、表２〜４に示す安定化剤と式（Ｉ）で示される化合物を湿式造粒し、製造した顆粒剤の経時安定性試験後における類縁体である式（ＩＩ）で示される化合物の増加量を評価した。表１で示される処方の製剤を撹拌造粒法によって製造した。
（製剤の製造法）
表１で示す、式（Ｉ）で示される化合物、精製白糖、粉末還元麦芽糖水飴（マルチトール）、安定化剤およびヒドロキシプロピルセルロースをハイスピードミキサー（ＦＳ−ＧＳ ＳＪＴ １０ハイスピードミキサー、深江パウテック）で混合し、水を加え、撹拌造粒をおこなった。その後、造粒物をパワーミル（Ｐ−３Ｓ型、昭和化学機械工作所）にて整粒し、流動層造粒機（ＷＳＧ２＆５ ｆｌｕｉｄ ｂｅｄ ｄｒｙｅｒ ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ、大川原製作所）にて、６５〜７０℃で乾燥をおこなった。乾燥後、パワーミル（Ｐ−３Ｓ型、昭和化学機械工作所）にて整粒し、顆粒剤を得た。ハイスピードミキサーの造粒条件は以下の通りである。
（造粒条件）
・造粒機：ＦＳ−ＧＳ ＳＪＴ １０ハイスピードミキサー
・アジテーター回転数： ２５０回転／分
・チョッパー回転数： ２５００回転／分
・液注加速度：２１±２ｇ／分
・水分量：４〜６．５重量％
・マッシング時間：１分±５秒
（製剤の経時安定性試験）
製造した製剤を６０℃、２週間保存し、類縁物質である式（ＩＩ）で示される化合物の増加量を測定した。
（安定化剤）
安定化剤としては、表２〜４に示す通り、塩化ナトリウム（関東化学）、塩化カリウム（和光純薬）、アスコルビン酸（ナカライテスク）、フマル酸（Ｍｅｒｃｋ）、中鎖脂肪酸トリグリセリドミグリオール（ミツバ貿易）、クエン酸トリエチル（Ｍｅｒｃｋ）亜硝酸ナトリウム（ナカライテスク）、グリセリン（関東化学）、ビタミンＥ（Ｍｅｒｃｋ）を使用した。
（式（ＩＩ）で示される化合物の測定法）
以下の方法、条件によって、液体クロマトグラフで、式（ＩＩ）で示される化合物の量を測定した。
・検出器：紫外吸光光度計 (測定波長２６０ｎｍ)
・カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３．５ μｍ、３．０×１５０ ｍｍ
・カラム温度：３５℃付近の一定温度
・移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／０．２ｍＭ ＥＤＴＡ溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル
・移動相の送液：移動相Ａおよび移動相Ｂの混合比を表５のように変えて濃度勾配制御する。
・流量：約０．６ ｍＬ/ｍｉｎ
・注入量：５μＬ
・サンプルクーラー温度：約５℃
・オートインジェクター洗浄液：アセトニトリル/メタノール混液 (１：３)
・面積測定範囲：試料溶液注入後５０分間
・式（ＩＩ）で示される化合物の量の計算式
式（ＩＩ）で示される化合物の量 (%)=（ＡＴＩＩ／ΣＡＴ）×100
ＡＴＩＩ：試料溶液の式（ＩＩ）で示される化合物のピーク面積
ΣＡＴ：試料溶液のピーク面積の合計 (ブランクおよびシステムピークは除く)
（結果）
実施例１〜６、比較例１〜４製剤を経時安定性試験した場合の式（ＩＩ）で示される化合物の増加量（％）を表６〜８に示す。その結果、実施例１〜６の顆粒剤の式（ＩＩ）で示される化合物の増加量（％）は、比較例４の安定化剤を含有しない顆粒剤よりも低かった。特に、実施例１の塩化ナトリウム、実施例３のアスコルビン酸、実施例４のフマル酸および実施例５の中鎖脂肪酸トリグリセリドミグリオールを含有する顆粒剤では、比較例４の安定化剤を含有しない顆粒剤に比べ、式（ＩＩ）で示される化合物の増加量がかなり少なかった。
実施例１〜６、比較例１〜４製剤を経時安定性試験した場合の式（ＩＩ）で示される化合物の増加量（％）を表６〜８に示す。その結果、実施例１〜６の顆粒剤の式（ＩＩ）で示される化合物の増加量（％）は、比較例４の安定化剤を含有しない顆粒剤よりも低かった。特に、実施例１の塩化ナトリウム、実施例３のアスコルビン酸、実施例４のフマル酸および実施例５の中鎖脂肪酸トリグリセリドミグリオールを含有する顆粒剤では、比較例４の安定化剤を含有しない顆粒剤に比べ、式（ＩＩ）で示される化合物の増加量がかなり少なかった。
（２）賦形剤の検討
賦形剤を検討するために、表９〜１１に示す賦形剤と式（Ｉ）示される化合物を湿式造粒し、製造した顆粒剤の経時安定性試験後における類縁体である式（ＩＩ）で示される化合物の増加量を評価した。
（製剤の製造法）
表９〜１１に示す賦形剤と式（Ｉ）で示される化合物を１：１で袋内混合した後、３０メッシュ(線径０．２２ｍｍ) の篩にて篩過した。篩過した混合粉末を、乳鉢にて混合した後に，原料の仕込量に対して造粒水分が約５重量％となるように精製水を徐々に添加し，乳棒を用いて練合した。練合したものを、１６メッシュ (線径０．５５ｍｍ) の金網にて手で押し出しながら，湿式整粒した。整粒した造粒物を、通気式乾燥機にて乾燥し、２０メッシュ (線径０．４０ｍｍ) の金網にて手で押し出しながら，調粒した。
（製剤の経時安定性試験）
製造した製剤を６０℃、２週間保存し、類縁物質である式（ＩＩ）で示される化合物の増加量を測定した。
（賦形剤）
賦形剤としては、表９〜１１に示す通り、精製白糖（Ｍｅｒｃｋ）、還元麦芽糖水飴（マルチトール、ＲＯＱＵＥＴＴＥ）、Ｄ−マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ）、乳糖水和物（ＤＭＶ−Ｆｏｎｔｅｒｒａ）、ソルビトール（Ｍｅｒｃｋ）、エリスリトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ）、キシリトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ）、イソマルト（Ｂｅｎｅｏ ｐａｌａｔｉｎｉｔ）を使用した。
賦形剤を検討するために、表９〜１１に示す賦形剤と式（Ｉ）示される化合物を湿式造粒し、製造した顆粒剤の経時安定性試験後における類縁体である式（ＩＩ）で示される化合物の増加量を評価した。
（製剤の製造法）
表９〜１１に示す賦形剤と式（Ｉ）で示される化合物を１：１で袋内混合した後、３０メッシュ(線径０．２２ｍｍ) の篩にて篩過した。篩過した混合粉末を、乳鉢にて混合した後に，原料の仕込量に対して造粒水分が約５重量％となるように精製水を徐々に添加し，乳棒を用いて練合した。練合したものを、１６メッシュ (線径０．５５ｍｍ) の金網にて手で押し出しながら，湿式整粒した。整粒した造粒物を、通気式乾燥機にて乾燥し、２０メッシュ (線径０．４０ｍｍ) の金網にて手で押し出しながら，調粒した。
（製剤の経時安定性試験）
製造した製剤を６０℃、２週間保存し、類縁物質である式（ＩＩ）で示される化合物の増加量を測定した。
（賦形剤）
賦形剤としては、表９〜１１に示す通り、精製白糖（Ｍｅｒｃｋ）、還元麦芽糖水飴（マルチトール、ＲＯＱＵＥＴＴＥ）、Ｄ−マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ）、乳糖水和物（ＤＭＶ−Ｆｏｎｔｅｒｒａ）、ソルビトール（Ｍｅｒｃｋ）、エリスリトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ）、キシリトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ）、イソマルト（Ｂｅｎｅｏ ｐａｌａｔｉｎｉｔ）を使用した。
（結果）
実施例７〜９、参考例１〜５製剤を経時安定性試験した場合の式（ＩＩ）で示される化合物の増加量（％）と各賦形剤の融点を表１２〜１４に示す。その結果、実施例７〜９の顆粒剤の式（ＩＩ）で示される化合物の増加量（％）は、参考例１、２および５の顆粒剤に比べるとわずかに低かった。また、参考例３および４の顆粒剤の式（ＩＩ）で示される化合物の増加量（％）は、実施例７〜９の顆粒剤とほぼ同じであったが、融点が実施例７〜９に比べると低く、固着する可能性があった。従って、賦形剤としては、精製白糖、還元麦芽糖水飴（マルチトール）およびＤ−マンニトールが好ましいと考えられた。
実施例７〜９、参考例１〜５製剤を経時安定性試験した場合の式（ＩＩ）で示される化合物の増加量（％）と各賦形剤の融点を表１２〜１４に示す。その結果、実施例７〜９の顆粒剤の式（ＩＩ）で示される化合物の増加量（％）は、参考例１、２および５の顆粒剤に比べるとわずかに低かった。また、参考例３および４の顆粒剤の式（ＩＩ）で示される化合物の増加量（％）は、実施例７〜９の顆粒剤とほぼ同じであったが、融点が実施例７〜９に比べると低く、固着する可能性があった。従って、賦形剤としては、精製白糖、還元麦芽糖水飴（マルチトール）およびＤ−マンニトールが好ましいと考えられた。
（３）賦形剤の組み合わせの検討
好ましい賦形剤として、精製白糖、還元麦芽糖水飴（マルチトール）およびＤ−マンニトールを選択したが、これらの賦形剤の組み合わせを検討するために、表１５、１６に示す賦形剤の組み合わせと式（Ｉ）示される化合物を湿式造粒し、製造した顆粒剤の（ａ）類縁体である式（ＩＩ）で示される化合物の増加量、（ｂ）水中懸濁性、（ｃ）容器付着性，（ｄ）細粒収率、（ｅ）かさ密度を評価した。表１５および１６で示される処方の製剤を撹拌造粒法によって製造した。
（製剤の製造法）
表１５、１６に示す式（Ｉ）で示される化合物、賦形剤およびポリビニルピロリドンをハイスピードミキサー（ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ ハイスピードミキサー、深江パウテック）によって混合し、水を加え、撹拌造粒をおこなった。その後、造粒物をパワーミル（Ｐ−３Ｓ型、昭和機械工作所）にて整粒し、流動層造粒機（ＭＰ−０１ Ｆｌｕｉｄ ｂｅｄ ｄｒｙｅｒ ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ、パウレック）にて、６５〜７０℃で乾燥をおこなった。乾燥後、パワーミル（Ｐ−３Ｓ型、昭和機械工作所）にて整粒し、顆粒剤を得た。ハイスピードミキサーの造粒条件は以下の通りである。
（造粒条件）
・造粒機：ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ ハイスピードミキサー
・アジテーター回転数： ３３３回転／分
・チョッパー回転数： ２５００回転／分
・液注加速度：２０±３．５ｇ／分
・水分量：３〜７．５重量％
・マッシング時間：１〜２分±５秒
（製剤の水中懸濁性試験）
本発明製剤約１ｇに対し、水９．５ｍLを添加した際に、目視で均一な懸濁剤となるのに要した転倒混和回数を記録した。
（製剤の容器付着性）
本発明製剤の製造において、造粒後に撹拌造粒機の内壁に付着した造粒物の量を目視で確認した。容器付着性の指標としては、掻き落とし後の付着の有無で評価した。
（製剤の細粒収率測定）
本発明製剤１００ｇを３０号及び１４０号の篩にかけ、篩にかけた顆粒剤全量に対する３０号の篩を通過し、１４０号の篩上に残った顆粒剤の量の割合を算出した。
（製剤のかさ密度測定）
本発明製剤を、容積１００ｍLの容器に溢れるまで流入し、容器の上面から過剰な製剤を注意深く擦り落とした。予め風袋引きしていた容器重量から、容器内の製剤重量の値を得て、以下の式からかさ密度を求めた。
かさ密度＝容器内の製剤重量／１００
（賦形剤）
賦形剤としては、表１５、１６に示す通り、精製白糖（Ｍｅｒｃｋ）、還元麦芽糖水飴（マルチトール、ＲＯＱＵＥＴＴＥ）、Ｄ−マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ）を組み合わせ、使用した。
好ましい賦形剤として、精製白糖、還元麦芽糖水飴（マルチトール）およびＤ−マンニトールを選択したが、これらの賦形剤の組み合わせを検討するために、表１５、１６に示す賦形剤の組み合わせと式（Ｉ）示される化合物を湿式造粒し、製造した顆粒剤の（ａ）類縁体である式（ＩＩ）で示される化合物の増加量、（ｂ）水中懸濁性、（ｃ）容器付着性，（ｄ）細粒収率、（ｅ）かさ密度を評価した。表１５および１６で示される処方の製剤を撹拌造粒法によって製造した。
（製剤の製造法）
表１５、１６に示す式（Ｉ）で示される化合物、賦形剤およびポリビニルピロリドンをハイスピードミキサー（ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ ハイスピードミキサー、深江パウテック）によって混合し、水を加え、撹拌造粒をおこなった。その後、造粒物をパワーミル（Ｐ−３Ｓ型、昭和機械工作所）にて整粒し、流動層造粒機（ＭＰ−０１ Ｆｌｕｉｄ ｂｅｄ ｄｒｙｅｒ ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ、パウレック）にて、６５〜７０℃で乾燥をおこなった。乾燥後、パワーミル（Ｐ−３Ｓ型、昭和機械工作所）にて整粒し、顆粒剤を得た。ハイスピードミキサーの造粒条件は以下の通りである。
（造粒条件）
・造粒機：ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ ハイスピードミキサー
・アジテーター回転数： ３３３回転／分
・チョッパー回転数： ２５００回転／分
・液注加速度：２０±３．５ｇ／分
・水分量：３〜７．５重量％
・マッシング時間：１〜２分±５秒
（製剤の水中懸濁性試験）
本発明製剤約１ｇに対し、水９．５ｍLを添加した際に、目視で均一な懸濁剤となるのに要した転倒混和回数を記録した。
（製剤の容器付着性）
本発明製剤の製造において、造粒後に撹拌造粒機の内壁に付着した造粒物の量を目視で確認した。容器付着性の指標としては、掻き落とし後の付着の有無で評価した。
（製剤の細粒収率測定）
本発明製剤１００ｇを３０号及び１４０号の篩にかけ、篩にかけた顆粒剤全量に対する３０号の篩を通過し、１４０号の篩上に残った顆粒剤の量の割合を算出した。
（製剤のかさ密度測定）
本発明製剤を、容積１００ｍLの容器に溢れるまで流入し、容器の上面から過剰な製剤を注意深く擦り落とした。予め風袋引きしていた容器重量から、容器内の製剤重量の値を得て、以下の式からかさ密度を求めた。
かさ密度＝容器内の製剤重量／１００
（賦形剤）
賦形剤としては、表１５、１６に示す通り、精製白糖（Ｍｅｒｃｋ）、還元麦芽糖水飴（マルチトール、ＲＯＱＵＥＴＴＥ）、Ｄ−マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ）を組み合わせ、使用した。
（結果）
実施例１０〜１２、比較例５、６製剤の水中懸濁性、容器付着性、細粒収率およびかさ密度を表１７、１８に示す。その結果、賦形剤が還元麦芽糖水飴（マルチトール）およびＤ−マンニトールの混合物である実施例１０〜１２製剤は、水中懸濁性に優れ、容器への付着性も少なく、かさ密度も０．５ｇ／ｍL以上であった。特に、実施例１０および１１は、細粒収率も９０％以上と高かった。一方、賦形剤が精製白糖と還元麦芽糖水飴（マルチトール）、精製白糖とＤ−マンニトールの混合物である比較例５および６は、水中懸濁性が実施例に比べ悪く、容器付着性も大きかった。特に、比較例６は、細粒収率も低かった。
実施例１０〜１２、比較例５、６製剤の水中懸濁性、容器付着性、細粒収率およびかさ密度を表１７、１８に示す。その結果、賦形剤が還元麦芽糖水飴（マルチトール）およびＤ−マンニトールの混合物である実施例１０〜１２製剤は、水中懸濁性に優れ、容器への付着性も少なく、かさ密度も０．５ｇ／ｍL以上であった。特に、実施例１０および１１は、細粒収率も９０％以上と高かった。一方、賦形剤が精製白糖と還元麦芽糖水飴（マルチトール）、精製白糖とＤ−マンニトールの混合物である比較例５および６は、水中懸濁性が実施例に比べ悪く、容器付着性も大きかった。特に、比較例６は、細粒収率も低かった。
（４）結合剤の検討
結合剤を検討するために、表１９に示す結合剤と式（Ｉ）示される化合物を湿式造粒し、製造した製剤の（ａ）経時安定性試験後における類縁体である式（ＩＩ）で示される化合物の増加量と（ｂ）かさ密度を評価した。表１９に示す処方の製剤を撹拌造粒法によって製造した。結合剤としては、ポリビニルピロリドンＫ２５（ＢＡＳＦ），ヒドロキシプロピルセルロースＳＬ（信越化学工業）を使用した。
（製剤の製造法）
表１９に示す式（Ｉ）で示される化合物、精製白糖、還元麦芽糖水飴（マルチトール）、および結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースＳＬ（日本曹達）またはポリビニルピロリドンＫ２５をハイスピードミキサー（ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ ハイスピードミキサー、深江パウテック）によって混合し、水を加え、撹拌造粒をおこなった。その後、造粒物をパワーミル（Ｐ−３Ｓ型、昭和化学機械工作所）にて整粒し、流動層造粒機（ＭＰ−０１ Ｆｌｕｉｄ ｂｅｄ ｄｒｙｅｒ ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ、パウレック）にて、６５〜７０℃で乾燥をおこなった。乾燥後、パワーミル（Ｐ−３Ｓ型、昭和化学機械工作所）にて整粒し、顆粒剤を得た。ハイスピードミキサーの造粒条件は以下の通りである。
（造粒条件）
・造粒機：ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ ハイスピードミキサー
・アジテーター回転数： ３３３回転／分
・チョッパー回転数： ２５００回転／分
・液注加速度：２０±３．５ｇ／分
・水分量：３〜７．５重量％
・マッシング時間：１〜２分±５秒
（製剤の経時安定性試験）
製造した製剤を６０℃、２週間保存し、類縁物質である式（ＩＩ）で示される化合物の増加量を測定した。
（製剤のかさ密度測定）
本発明製剤を、容積１００ｍLの容器に溢れるまで流入し、容器の上面から過剰な製剤を注意深く擦り落とした。予め風袋引きしていた容器重量から、容器内の製剤重量の値を得て、以下の式からかさ密度を求めた。
かさ密度＝容器内の製剤重量／１００
結合剤を検討するために、表１９に示す結合剤と式（Ｉ）示される化合物を湿式造粒し、製造した製剤の（ａ）経時安定性試験後における類縁体である式（ＩＩ）で示される化合物の増加量と（ｂ）かさ密度を評価した。表１９に示す処方の製剤を撹拌造粒法によって製造した。結合剤としては、ポリビニルピロリドンＫ２５（ＢＡＳＦ），ヒドロキシプロピルセルロースＳＬ（信越化学工業）を使用した。
（製剤の製造法）
表１９に示す式（Ｉ）で示される化合物、精製白糖、還元麦芽糖水飴（マルチトール）、および結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースＳＬ（日本曹達）またはポリビニルピロリドンＫ２５をハイスピードミキサー（ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ ハイスピードミキサー、深江パウテック）によって混合し、水を加え、撹拌造粒をおこなった。その後、造粒物をパワーミル（Ｐ−３Ｓ型、昭和化学機械工作所）にて整粒し、流動層造粒機（ＭＰ−０１ Ｆｌｕｉｄ ｂｅｄ ｄｒｙｅｒ ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ、パウレック）にて、６５〜７０℃で乾燥をおこなった。乾燥後、パワーミル（Ｐ−３Ｓ型、昭和化学機械工作所）にて整粒し、顆粒剤を得た。ハイスピードミキサーの造粒条件は以下の通りである。
（造粒条件）
・造粒機：ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ ハイスピードミキサー
・アジテーター回転数： ３３３回転／分
・チョッパー回転数： ２５００回転／分
・液注加速度：２０±３．５ｇ／分
・水分量：３〜７．５重量％
・マッシング時間：１〜２分±５秒
（製剤の経時安定性試験）
製造した製剤を６０℃、２週間保存し、類縁物質である式（ＩＩ）で示される化合物の増加量を測定した。
（製剤のかさ密度測定）
本発明製剤を、容積１００ｍLの容器に溢れるまで流入し、容器の上面から過剰な製剤を注意深く擦り落とした。予め風袋引きしていた容器重量から、容器内の製剤重量の値を得て、以下の式からかさ密度を求めた。
かさ密度＝容器内の製剤重量／１００
（結果）
実施例１３、１４、参考例６製剤の経時安定性試験した場合の式（ＩＩ）で示される化合物の増加量（％）およびかさ密度を表２０に示す。その結果、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する参考例６製剤に比べ、ポリビニルピロリドンを含有する実施例１２および１３製剤の方が、式（ＩＩ）で示される化合物の増加量（％）が低かった。また、ポリビニルピロリドンの量が３重量％である実施例１３製剤に比べ、１重量％である実施例１２製剤の方が経時安定性試験した場合の式（ＩＩ）で示される化合物の増加量（％）が低く、かさ密度も低かった。
実施例１３、１４、参考例６製剤の経時安定性試験した場合の式（ＩＩ）で示される化合物の増加量（％）およびかさ密度を表２０に示す。その結果、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する参考例６製剤に比べ、ポリビニルピロリドンを含有する実施例１２および１３製剤の方が、式（ＩＩ）で示される化合物の増加量（％）が低かった。また、ポリビニルピロリドンの量が３重量％である実施例１３製剤に比べ、１重量％である実施例１２製剤の方が経時安定性試験した場合の式（ＩＩ）で示される化合物の増加量（％）が低く、かさ密度も低かった。
（５）流動化剤の検討
流動化剤を検討するために、（ａ）製剤を経時保存した後の類縁物質量、（ｂ）製剤同士の固着性を評価した。表２１、２２に示す処方の製剤を撹拌造粒法によって製造した。流動化剤としては、軽質無水ケイ酸（Ｃａｂ−ｏ−ｓｉｌ、ＣＡＢＯＴ）１％、３％、含水二酸化ケイ素（ＲｘＣＩＰＩＥＮＴＳ）１％、３％およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ，ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）１％、３％を使用した。
（製剤の製造法）
表２１、２２に示す式（Ｉ）で示される化合物、還元麦芽糖水飴（マルチトール）、Ｄ−マンニトール、ポリビニルピロリドンＫ２５、スクラロース、流動化剤（軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、フマル酸ステアリルナトリウムのいずれか）およびストロベリーフレーバーをハイスピードミキサー（ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ ハイスピードミキサー、深江パウテック）によって混合し、水を加え、撹拌造粒をおこなった。その後、造粒物をパワーミル（Ｐ−３Ｓ型、昭和化学機械工作所）にて整粒し、流動層造粒機（ＭＰ−０１ Ｆｌｕｉｄ ｂｅｄ ｄｒｙｅｒ ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ、パウレック）にて、６５〜７０℃で乾燥をおこなった。乾燥後、パワーミル（Ｐ−３Ｓ型、昭和化学機械工作所）にて整粒し、顆粒剤を得た。ハイスピードミキサーの造粒条件は以下の通りである。
（造粒条件）
・造粒機：ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ ハイスピードミキサー
・アジテーター回転数： ３３３回転／分
・チョッパー回転数： ２５００回転／分
・液注加速度：２０±３．５ｇ／分
・水分量：３〜７．５重量％
・マッシング時間：１〜２分±５秒
（製剤の経時安定性試験）
製造した本発明製剤を６０℃、２週間保存し、類縁物質である式（ＩＩ）で示される化合物の増加量を測定した。
（製剤の固着性試験）
４ｍLの褐色瓶に、１ｇの製剤を充填し、当該瓶を３回転倒時に底部にある製剤が流動する場合は○、当該瓶を３回転倒時に上部の製剤が流動する場合は△、当該瓶を３回転倒時に全く製剤が流動しない場合は×と評価した。
流動化剤を検討するために、（ａ）製剤を経時保存した後の類縁物質量、（ｂ）製剤同士の固着性を評価した。表２１、２２に示す処方の製剤を撹拌造粒法によって製造した。流動化剤としては、軽質無水ケイ酸（Ｃａｂ−ｏ−ｓｉｌ、ＣＡＢＯＴ）１％、３％、含水二酸化ケイ素（ＲｘＣＩＰＩＥＮＴＳ）１％、３％およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ，ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）１％、３％を使用した。
（製剤の製造法）
表２１、２２に示す式（Ｉ）で示される化合物、還元麦芽糖水飴（マルチトール）、Ｄ−マンニトール、ポリビニルピロリドンＫ２５、スクラロース、流動化剤（軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、フマル酸ステアリルナトリウムのいずれか）およびストロベリーフレーバーをハイスピードミキサー（ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ ハイスピードミキサー、深江パウテック）によって混合し、水を加え、撹拌造粒をおこなった。その後、造粒物をパワーミル（Ｐ−３Ｓ型、昭和化学機械工作所）にて整粒し、流動層造粒機（ＭＰ−０１ Ｆｌｕｉｄ ｂｅｄ ｄｒｙｅｒ ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ、パウレック）にて、６５〜７０℃で乾燥をおこなった。乾燥後、パワーミル（Ｐ−３Ｓ型、昭和化学機械工作所）にて整粒し、顆粒剤を得た。ハイスピードミキサーの造粒条件は以下の通りである。
（造粒条件）
・造粒機：ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ ハイスピードミキサー
・アジテーター回転数： ３３３回転／分
・チョッパー回転数： ２５００回転／分
・液注加速度：２０±３．５ｇ／分
・水分量：３〜７．５重量％
・マッシング時間：１〜２分±５秒
（製剤の経時安定性試験）
製造した本発明製剤を６０℃、２週間保存し、類縁物質である式（ＩＩ）で示される化合物の増加量を測定した。
（製剤の固着性試験）
４ｍLの褐色瓶に、１ｇの製剤を充填し、当該瓶を３回転倒時に底部にある製剤が流動する場合は○、当該瓶を３回転倒時に上部の製剤が流動する場合は△、当該瓶を３回転倒時に全く製剤が流動しない場合は×と評価した。
（結果）
実施例１５〜１８、比較例７、８製剤を経時安定性試験した場合の式（ＩＩ）で示される化合物の増加量（％）および製剤の固着性を表２３、２４に示す。その結果、実施例１５〜１８製剤の式（ＩＩ）で示される化合物の増加量（％）は、フマル酸ステアリルナトリウムを含有する比較例７および８製剤とほぼ同じであり、流動化剤の量を変更してもほぼ同じであった。
一方、実施例１５〜１８、比較例７、８製剤の固着性を検討した結果、比較例７、８製剤に比べ、実施例１５〜１８製剤の方が、固着性は少なかった。
実施例１５〜１８、比較例７、８製剤を経時安定性試験した場合の式（ＩＩ）で示される化合物の増加量（％）および製剤の固着性を表２３、２４に示す。その結果、実施例１５〜１８製剤の式（ＩＩ）で示される化合物の増加量（％）は、フマル酸ステアリルナトリウムを含有する比較例７および８製剤とほぼ同じであり、流動化剤の量を変更してもほぼ同じであった。
一方、実施例１５〜１８、比較例７、８製剤の固着性を検討した結果、比較例７、８製剤に比べ、実施例１５〜１８製剤の方が、固着性は少なかった。
（６）懸濁化剤の検討
懸濁化剤を検討するために、製剤の水中懸濁性を評価した。表２５で示す処方の本発明製剤を撹拌造粒法によって製造した。懸濁化剤としては、ヒプロメロース（ＴＣ−５、信越化学工業）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−L、日本曹達）、メチルセルロース（ＳＭ−４、信越化学工業）を使用した。
（製剤の製造法）
表２５に示す式（Ｉ）で示される化合物、Ｄ−マンニトール、還元麦芽糖水飴（マルチトール）、塩化ナトリウムおよびポリビニルピロリドンＫ２５をバーチカルグラニュレーター（ＶＧ−５０型、パウレック）で混合し、水を添加して、撹拌造粒をおこなった。その後、造粒物をパワーミル（Ｐ−３Ｓ型、昭和化学機械工作所）にて整粒し、流動層造粒機（ＧＰＧＣ−１５＆３０ ｆｌｕｉｄ ｂｅｄ ｄｒｙｅｒ ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ、パウレック）にて、６５〜７０℃で乾燥をおこなった。乾燥後、パワーミル（Ｐ−３Ｓ型、昭和化学機械工作所）にて整粒した。整粒した造粒物とスクラロースおよび懸濁化剤（ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースのいずれか）、軽質無水ケイ酸およびストロベリーフレーバーをＶ型混合機（１３０Ｌ Ｖタイプブレンダー、徳寿工作所社製）で混合し、顆粒剤とした。
（造粒条件）
・造粒機：バーチカルグラニュレーター ＶＧ−５０型
・アジテーター回転数： ２００回転／分
・チョッパー回転数： ２５００回転／分
・液注加速度：１０５±３ｇ／分
・水分量：４．５〜７．５重量％
・マッシング時間：１〜３分±５秒
（製剤の水中懸濁性試験）
本発明製剤１ｇを９．５ｍLの水が入った栓付容器へ投入し、栓付容器を４０回往復転倒させ、その直後、容器の上部および下部から液を採取した。また、容器転倒終了した後、１０分室温に放置し、容器中央部から液を採取した。採取した液中における式（Ｉ）で示される化合物濃度を測定した。
（式（Ｉ）で示される化合物の測定法）
以下の方法、条件によって、液体クロマトグラフで、式（Ｉ）で示される化合物の量を測定した。
・検出器：紫外吸光光度計 (測定波長２６０ ｎｍ)
・カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ μｍ，２．１×５０ ｍｍ （Ｗａｔｅｒｓ）
・カラム温度：３５℃付近の一定温度
・移動相A：０．１％トリフルオロ酢酸/０．２ｍM ＥＤＴＡ溶液、移動相B：アセトニトリル
・移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を表２６のように変えて濃度勾配制御する
・流量：約０．６ ｍＬ/ｍｉｎ
・注入量：４μＬ
・サンプルクーラー温度：約５℃
・オートインジェクター洗浄液：アセトニトリル
・面積測定範囲：試料溶液注入後８分間
・式（Ｉ）で示される化合物の量の計算式
式（Ｉ）で示される化合物の量 (%)= MS / C ×AT / AS × １００
MS：秤取量(mg)
C： 製剤中表示量 (mg/mL)
AS：標準溶液から得られるピーク面積
AT：試料溶液から得られるピーク面積
（水中懸濁性の評価）
以下の式から、製剤の懸濁性を評価した。
容器転倒１０分後における容器の位置中央の懸濁液中の式（Ｉ）で示される化合物量の割合（％）＝（容器転倒１０分後における容器の位置中央の懸濁液中の式（Ｉ）で示される化合物濃度／容器転倒直後における容器の位置中央の懸濁液中の式（Ｉ）で示される化合物濃度）×１００（％）
懸濁化剤を検討するために、製剤の水中懸濁性を評価した。表２５で示す処方の本発明製剤を撹拌造粒法によって製造した。懸濁化剤としては、ヒプロメロース（ＴＣ−５、信越化学工業）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−L、日本曹達）、メチルセルロース（ＳＭ−４、信越化学工業）を使用した。
（製剤の製造法）
表２５に示す式（Ｉ）で示される化合物、Ｄ−マンニトール、還元麦芽糖水飴（マルチトール）、塩化ナトリウムおよびポリビニルピロリドンＫ２５をバーチカルグラニュレーター（ＶＧ−５０型、パウレック）で混合し、水を添加して、撹拌造粒をおこなった。その後、造粒物をパワーミル（Ｐ−３Ｓ型、昭和化学機械工作所）にて整粒し、流動層造粒機（ＧＰＧＣ−１５＆３０ ｆｌｕｉｄ ｂｅｄ ｄｒｙｅｒ ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ、パウレック）にて、６５〜７０℃で乾燥をおこなった。乾燥後、パワーミル（Ｐ−３Ｓ型、昭和化学機械工作所）にて整粒した。整粒した造粒物とスクラロースおよび懸濁化剤（ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースのいずれか）、軽質無水ケイ酸およびストロベリーフレーバーをＶ型混合機（１３０Ｌ Ｖタイプブレンダー、徳寿工作所社製）で混合し、顆粒剤とした。
（造粒条件）
・造粒機：バーチカルグラニュレーター ＶＧ−５０型
・アジテーター回転数： ２００回転／分
・チョッパー回転数： ２５００回転／分
・液注加速度：１０５±３ｇ／分
・水分量：４．５〜７．５重量％
・マッシング時間：１〜３分±５秒
（製剤の水中懸濁性試験）
本発明製剤１ｇを９．５ｍLの水が入った栓付容器へ投入し、栓付容器を４０回往復転倒させ、その直後、容器の上部および下部から液を採取した。また、容器転倒終了した後、１０分室温に放置し、容器中央部から液を採取した。採取した液中における式（Ｉ）で示される化合物濃度を測定した。
（式（Ｉ）で示される化合物の測定法）
以下の方法、条件によって、液体クロマトグラフで、式（Ｉ）で示される化合物の量を測定した。
・検出器：紫外吸光光度計 (測定波長２６０ ｎｍ)
・カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ μｍ，２．１×５０ ｍｍ （Ｗａｔｅｒｓ）
・カラム温度：３５℃付近の一定温度
・移動相A：０．１％トリフルオロ酢酸/０．２ｍM ＥＤＴＡ溶液、移動相B：アセトニトリル
・移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を表２６のように変えて濃度勾配制御する
・流量：約０．６ ｍＬ/ｍｉｎ
・注入量：４μＬ
・サンプルクーラー温度：約５℃
・オートインジェクター洗浄液：アセトニトリル
・面積測定範囲：試料溶液注入後８分間
・式（Ｉ）で示される化合物の量の計算式
式（Ｉ）で示される化合物の量 (%)= MS / C ×AT / AS × １００
MS：秤取量(mg)
C： 製剤中表示量 (mg/mL)
AS：標準溶液から得られるピーク面積
AT：試料溶液から得られるピーク面積
（水中懸濁性の評価）
以下の式から、製剤の懸濁性を評価した。
容器転倒１０分後における容器の位置中央の懸濁液中の式（Ｉ）で示される化合物量の割合（％）＝（容器転倒１０分後における容器の位置中央の懸濁液中の式（Ｉ）で示される化合物濃度／容器転倒直後における容器の位置中央の懸濁液中の式（Ｉ）で示される化合物濃度）×１００（％）
（結果）
実施例１９、参考例７、８および比較例９製剤の水中懸濁性を表２７に示す。その結果、懸濁化剤を含有しない比較例９に比して、実施例１９および参考例７、８の懸濁液中における式（Ｉ）で示される化合物量の割合が高かった。特に、ヒプロメロースを含有する実施例１９製剤の懸濁液中における式（Ｉ）で示される化合物量の割合が高く、水中懸濁性が良好であった。
実施例１９、参考例７、８および比較例９製剤の水中懸濁性を表２７に示す。その結果、懸濁化剤を含有しない比較例９に比して、実施例１９および参考例７、８の懸濁液中における式（Ｉ）で示される化合物量の割合が高かった。特に、ヒプロメロースを含有する実施例１９製剤の懸濁液中における式（Ｉ）で示される化合物量の割合が高く、水中懸濁性が良好であった。
（７）滑沢剤の検討
滑沢剤を検討するために、製剤の流動性の指標となる、安息角を評価した。表２８で示す処方の製剤を撹拌造粒法によって製造した。滑沢剤としてはタルク（メルク、ＬＵＢ）を使用した。
（製剤の製造法）
表２８に示す式（Ｉ）で示される化合物、Ｄ−マンニトール、還元麦芽糖水飴（マルチトール）、塩化ナトリウム、ポリビニルピロリドンＫ２５、およびヒプロメロースをバーチカルグラニュレーター（ＦＭ−ＶＧ５０型、パウレック）によって混合し、水を添加して、撹拌造粒をおこなった。その後、造粒物をパワーミル（Ｐ−３Ｓ型、昭和化学機械工作所）にて整粒し、流動層造粒機（ＧＰＧＣ−１５＆３０ ｆｌｕｉｄ ｂｅｄ ｄｒｙｅｒ ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ、パウレック）にて、６５〜７０℃で乾燥をおこなった。乾燥後、パワーミル（Ｐ−３Ｓ型、昭和化学機械工作所）にて整粒した。整粒した造粒物とタルク、スクラロース、軽質無水ケイ酸およびストロベリーフレーバーをＶ型混合機（１３０Ｌ Ｖタイプブレンダー、徳寿工作所）で混合し、顆粒剤とした。
（造粒条件）
・造粒機：バーチカルグラニュレーター ＶＧ−５０型
・アジテーター回転数： ２００回転／分
・チョッパー回転数： ２５００回転／分
・液注加速度：１０５±３ｇ／分
・水分量：４．５〜７．５重量％
・マッシング時間：１〜３分±５秒
（製剤の安息角の測定）
製造した製剤をパウダーテスター（ホソカワミクロン）により、以下の条件で安息角を測定した。
動作時間：１７０秒、スローダウン：１０秒、振幅：１．５ｍｍ
滑沢剤を検討するために、製剤の流動性の指標となる、安息角を評価した。表２８で示す処方の製剤を撹拌造粒法によって製造した。滑沢剤としてはタルク（メルク、ＬＵＢ）を使用した。
（製剤の製造法）
表２８に示す式（Ｉ）で示される化合物、Ｄ−マンニトール、還元麦芽糖水飴（マルチトール）、塩化ナトリウム、ポリビニルピロリドンＫ２５、およびヒプロメロースをバーチカルグラニュレーター（ＦＭ−ＶＧ５０型、パウレック）によって混合し、水を添加して、撹拌造粒をおこなった。その後、造粒物をパワーミル（Ｐ−３Ｓ型、昭和化学機械工作所）にて整粒し、流動層造粒機（ＧＰＧＣ−１５＆３０ ｆｌｕｉｄ ｂｅｄ ｄｒｙｅｒ ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ、パウレック）にて、６５〜７０℃で乾燥をおこなった。乾燥後、パワーミル（Ｐ−３Ｓ型、昭和化学機械工作所）にて整粒した。整粒した造粒物とタルク、スクラロース、軽質無水ケイ酸およびストロベリーフレーバーをＶ型混合機（１３０Ｌ Ｖタイプブレンダー、徳寿工作所）で混合し、顆粒剤とした。
（造粒条件）
・造粒機：バーチカルグラニュレーター ＶＧ−５０型
・アジテーター回転数： ２００回転／分
・チョッパー回転数： ２５００回転／分
・液注加速度：１０５±３ｇ／分
・水分量：４．５〜７．５重量％
・マッシング時間：１〜３分±５秒
（製剤の安息角の測定）
製造した製剤をパウダーテスター（ホソカワミクロン）により、以下の条件で安息角を測定した。
動作時間：１７０秒、スローダウン：１０秒、振幅：１．５ｍｍ
（結果）
実施例２０、比較例１０製剤の安息角を表２９に示す。その結果、タルクを含有しない比較例１０製剤に比して、タルクを含有した実施例２０製剤の方が、安息角が小さくなり、タルクを含有することによって、製剤の流動性を高められることが明らかとなった。
実施例２０、比較例１０製剤の安息角を表２９に示す。その結果、タルクを含有しない比較例１０製剤に比して、タルクを含有した実施例２０製剤の方が、安息角が小さくなり、タルクを含有することによって、製剤の流動性を高められることが明らかとなった。
（８）溶出率の測定
表２８に示す実施例２０製剤をSP(アルミ) 包装し、２５℃で相対湿度６０％、３、６、９および１２ヵ月保存し、式（Ｉ）で示される化合物の溶出率を測定した。
（製剤の溶出性試験）
製造した製剤を、２５℃、相対湿度６０％、週間保存し、日本薬局方の溶出試験法（第２法、パドル法）にて、式（Ｉ）で示される化合物の溶出率を測定した。溶出試験法で使用した液は、溶出第２液（セチルトリメチルアンモニウムブロミドを含有）を使用し、パドルの回転数は、５０ｒｐｍとした。
表２８に示す実施例２０製剤をSP(アルミ) 包装し、２５℃で相対湿度６０％、３、６、９および１２ヵ月保存し、式（Ｉ）で示される化合物の溶出率を測定した。
（製剤の溶出性試験）
製造した製剤を、２５℃、相対湿度６０％、週間保存し、日本薬局方の溶出試験法（第２法、パドル法）にて、式（Ｉ）で示される化合物の溶出率を測定した。溶出試験法で使用した液は、溶出第２液（セチルトリメチルアンモニウムブロミドを含有）を使用し、パドルの回転数は、５０ｒｐｍとした。
（結果）
図２に示す通り、実施例２０製剤の溶出率は、調製直後の製剤の溶出率と２５℃、相対湿度６０％、３、６、９および１２ヵ月保存後の製剤において、ほとんど差異はなかった。
図２に示す通り、実施例２０製剤の溶出率は、調製直後の製剤の溶出率と２５℃、相対湿度６０％、３、６、９および１２ヵ月保存後の製剤において、ほとんど差異はなかった。
（９）異なる化合物量を有する製剤
別の態様として、表２９で示す実施例２１の製剤を調製した。実施例２１は、実施例２０と同様に攪拌造粒法で製造した。
別の態様として、表２９で示す実施例２１の製剤を調製した。実施例２１は、実施例２０と同様に攪拌造粒法で製造した。
式（Ｉ）で示される化合物を含有する本発明製剤は、種々の検討によって、安定性、水中懸濁性、流動性等が向上した。これによって、本発明製剤を水中に懸濁することができ、小児でも本発明製剤を容易に服用することができる。
Claims (6)
- 式（Ｉ）：
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、およびセルロース系高分子を含有し、当該セルロース系高分子がヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステルおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる群から選択される１以上である固形製剤（ただし、固形製剤の被覆層中にセルロース系高分子を含有しない。）。 - セルロース系高分子がヒプロメロースである請求項１記載の固形製剤。
- さらに、無機物を含有する固形製剤（ただし、固形製剤の被覆層中に無機物を含有しない。）であって、当該無機物が含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸およびタルクからなる群から選択される１以上である請求項１記載の固形製剤。
- 第１７改正日本薬局方に規定された溶出試験法（パドル法）における溶出試験開始１５分後の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩の溶出率が８０％以上である請求項１〜３のいずれかに記載の固形製剤。
- 式（Ｉ）：
- 顆粒剤またはドライシロップ剤である、請求項１〜５のいずれかに記載の固形製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2018083006 | 2018-04-24 | ||
| JP2018083006 | 2018-04-24 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2019523143A Division JP6590436B1 (ja) | 2018-04-24 | 2019-04-23 | 安定性に優れた固形製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2019189635A JP2019189635A (ja) | 2019-10-31 |
| JP6618099B2 true JP6618099B2 (ja) | 2019-12-11 |
Family
ID=68295323
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2019120378A Active JP6618099B2 (ja) | 2018-04-24 | 2019-06-27 | 安定性に優れた固形製剤 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11925648B2 (ja) |
| JP (1) | JP6618099B2 (ja) |
| KR (1) | KR102501180B1 (ja) |
| CN (1) | CN112236146A (ja) |
| AR (1) | AR115354A1 (ja) |
| AU (1) | AU2019259686B2 (ja) |
| BR (1) | BR112020021059B1 (ja) |
| CA (1) | CA3098006A1 (ja) |
| MX (1) | MX2022009094A (ja) |
| TW (2) | TWI788557B (ja) |
| WO (1) | WO2019208540A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021230308A1 (ja) | 2020-05-15 | 2021-11-18 | 塩野義製薬株式会社 | 不純物の生成を抑制した医薬組成物 |
| JP2022108727A (ja) * | 2021-01-13 | 2022-07-26 | 日曹商事株式会社 | フマル酸含有固形製剤 |
| WO2024002054A1 (en) * | 2022-06-27 | 2024-01-04 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising a cap-dependent endonuclease inhibitor |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09249563A (ja) * | 1996-03-11 | 1997-09-22 | Nippon Iyakuhin Kogyo Kk | チザニジン含有組成物 |
| FR2759293B1 (fr) * | 1997-02-11 | 1999-04-30 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Microgranules contenant du cisplatine, procede de fabrication, preparation pharmaceutique et utilisation en polychimiotherapie ou en association avec une radiotherapie |
| WO1999059572A1 (en) * | 1998-05-15 | 1999-11-25 | Warner-Lambert Company | Gamma-aminobutyric acid derivatives containing, solid compositions and process for preparing the same |
| DE19831869A1 (de) | 1998-07-16 | 2000-01-20 | Merck Patent Gmbh | Farbgebung mit Perlglanzpigmenten im Lebensmittel- und Pharmabereich |
| JP5202856B2 (ja) * | 2006-03-06 | 2013-06-05 | 富山化学工業株式会社 | トシル酸トスフロキサシンを含有する粒状固形製剤 |
| TW200808375A (en) | 2006-05-12 | 2008-02-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | Hydrogel suspension and manufacturing process thereof |
| JP2008007420A (ja) | 2006-06-27 | 2008-01-17 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 造粒物 |
| KR100960318B1 (ko) * | 2007-08-08 | 2010-06-04 | 주식회사 포스코 | 쌍롤식 박판주조장치의 에지댐 진동조정 장치 |
| CA2701605A1 (en) * | 2007-10-03 | 2009-04-09 | Asahi Breweries, Ltd. | Granule, tablet and methods for producing the same |
| JP2010120912A (ja) | 2008-11-21 | 2010-06-03 | Lead Chemical Co Ltd | ５−メチル−１−フェニル−２−（１ｈ）−ピリドン含有貼付剤 |
| EP3335711A1 (en) | 2010-03-31 | 2018-06-20 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of mazindol |
| RU2616500C2 (ru) | 2011-10-31 | 2017-04-17 | Новартис Аг | Композиция пазопаниба |
| JP2016079102A (ja) | 2014-10-10 | 2016-05-16 | テバ製薬株式会社 | ソリフェナシン含有製剤 |
| FI3290424T3 (fi) * | 2015-04-28 | 2024-02-26 | Shionogi & Co | Substituoituneita polysyklisiä pyridonijohdannaisia ja niiden aihiolääkkeitä |
| CN113004304B (zh) * | 2015-04-28 | 2022-03-18 | 盐野义制药株式会社 | 经取代的多环性吡啶酮衍生物及其前药 |
| MX2018006966A (es) | 2015-12-15 | 2018-09-21 | Shionogi & Co | Medicamento para tratar influenza caracterizado porque comprende una combinacion de un inhibidor de endonucleasa dependiente de casquete con un farmaco anti-influenza. |
| CA3027840A1 (en) | 2016-06-20 | 2017-12-28 | Shionogi & Co., Ltd. | Method for producing substituted polycyclic pyridone derivative and crystal of same |
| BR112019001911A2 (pt) | 2016-08-10 | 2019-05-07 | Shionogi & Co., Ltd. | derivado de piridona policíclica substituída e pró-fármaco contendo composição farmacêutica do mesmo |
| AR113748A1 (es) | 2017-10-06 | 2020-06-10 | Shionogi & Co | Proceso estereoselectivo para preparar derivados de piridona policíclicos sustituidos |
| TWI795462B (zh) * | 2017-11-17 | 2023-03-11 | 日商鹽野義製藥股份有限公司 | 光安定性及溶出性優異的醫藥製劑 |
| CN108440564B (zh) * | 2018-04-11 | 2019-08-06 | 安帝康（无锡）生物科技有限公司 | 被取代的多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物及其前药 |
-
2019
- 2019-04-23 WO PCT/JP2019/017146 patent/WO2019208540A1/ja active Application Filing
- 2019-04-23 BR BR112020021059-5A patent/BR112020021059B1/pt active IP Right Grant
- 2019-04-23 AR ARP190101070A patent/AR115354A1/es unknown
- 2019-04-23 KR KR1020207033039A patent/KR102501180B1/ko active IP Right Grant
- 2019-04-23 CN CN201980038190.7A patent/CN112236146A/zh active Pending
- 2019-04-23 CA CA3098006A patent/CA3098006A1/en active Pending
- 2019-04-23 AU AU2019259686A patent/AU2019259686B2/en active Active
- 2019-04-24 TW TW108114338A patent/TWI788557B/zh active
- 2019-04-24 TW TW111145705A patent/TWI822498B/zh active
- 2019-06-27 JP JP2019120378A patent/JP6618099B2/ja active Active
-
2020
- 2020-10-21 MX MX2022009094A patent/MX2022009094A/es unknown
- 2020-10-22 US US17/077,606 patent/US11925648B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112236146A (zh) | 2021-01-15 |
| WO2019208540A1 (ja) | 2019-10-31 |
| AU2019259686A1 (en) | 2020-10-29 |
| BR112020021059A2 (pt) | 2021-02-17 |
| AR115354A1 (es) | 2020-12-23 |
| CA3098006A1 (en) | 2019-10-31 |
| BR112020021059B1 (pt) | 2022-08-30 |
| MX2022009094A (es) | 2022-08-18 |
| AU2019259686B2 (en) | 2023-05-25 |
| TWI788557B (zh) | 2023-01-01 |
| KR102501180B1 (ko) | 2023-02-21 |
| KR20200144127A (ko) | 2020-12-28 |
| TW202000206A (zh) | 2020-01-01 |
| US20210106589A1 (en) | 2021-04-15 |
| TWI822498B (zh) | 2023-11-11 |
| JP2019189635A (ja) | 2019-10-31 |
| US11925648B2 (en) | 2024-03-12 |
| TW202313057A (zh) | 2023-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6660644B2 (ja) | 光安定性および溶出性に優れた医薬製剤 | |
| JP6618099B2 (ja) | 安定性に優れた固形製剤 | |
| AU2023201826B2 (en) | Solid formulation having excellent stability | |
| WO2006109737A1 (ja) | 苦味が低減されたプランルカスト水和物を含有する製剤 | |
| JP3899522B2 (ja) | 苦味が低減されたプランルカスト水和物を含有する製剤 | |
| WO2007060802A1 (ja) | 固形製剤および製剤組成物 | |
| JP2008094751A (ja) | プランルカスト水和物含有医薬組成物 | |
| JP6176840B2 (ja) | フェキソフェナジン顆粒製剤及びその製造方法 | |
| JP3934150B1 (ja) | 固形製剤および製剤組成物 | |
| JP2007169264A (ja) | 固形製剤および製剤組成物 | |
| JPWO2018079734A1 (ja) | メマンチンまたはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物 | |
| JP2008105969A (ja) | 酒石酸ゾルピデム組成物 | |
| JP2006316051A (ja) | 苦味が低減されたプランルカスト水和物を含有する製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190627 |
|
| A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20190829 |
|
| A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20190903 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190910 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191009 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20191029 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20191106 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6618099 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |