TW202313057A - 穩定性優異的固態製劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種固態製劑，其含有式(I)表示的化合物或其在製藥上可容許的鹽、穩定劑、糖醇及/或糖類、水溶性高分子、以及無機物，前述固態製劑的穩定性、水中懸浮性及流動性良好。

Description

穩定性優異的固態製劑
本發明係關於一種含有多環性吡啶酮化合物且穩定性及水中懸浮性優異的製劑。亦即，係關於一種固態製劑，其含有穩定劑、糖醇及/或糖類、水溶性高分子、以及無機物，詳細而言，係關於一種製劑，其含有多環性吡啶酮化合物，並且含有作為穩定劑的氯化鈉、作為糖醇及/或糖類的麥芽糖醇(maltitol)及甘露醇、作為水溶性高分子的羥丙基甲基纖維素(hypromellose)、以及作為無機物的輕質無水矽酸及滑石，而提高多環性吡啶酮化合物的穩定性、在水中的製劑的懸浮性、以及製劑的流動性。
流行性感冒是由感染流行性感冒病毒所致的急性呼吸器感染症。在日本每年冬天有數百萬人的疑似流行性感冒患者的報告，流行性感冒伴隨著高的罹患率及死亡率。
就抗流行性感冒藥而言，已知有抑制病毒的脫核過程的Symmetrel(商品名：金剛胺(Amantadine))及Flumadine(商品名：龜剛胺(Rimantadine))、抑制病毒的細胞的出芽/放出的屬於神經胺酸酶(neuraminidase)抑制劑的Oseltamivir(商品名：克流感(Tamiflu))及Zanamivir(商品名：瑞 樂沙旋達碟(Relenza))。但是，因仍有抗性株的出現及副作用的問題、以及病原性及致死性高的新型流行性感冒病毒的世界性的大流行等的疑慮，故期望能開發出新機制的抗流行性感冒藥。
Cap依賴性核酸內切酶(Cap-Dependent Endonuclease)係源自流行性感冒病毒之酶，其對於病毒增殖為必需者，並且是宿主所沒有的病毒特異性的酶活性，所以被認為適於作為抗流行性感冒藥的標靶。
在專利文獻1中記載下述式(II)表示的化合物係作為抑制Cap依賴性核酸內切酶的化合物，其係有用於作為具有抗病毒作用(尤其是對流行性感冒病毒的抑制增殖活性)的化合物。
Figure 111145705-A0101-12-0002-2
在將式(II)表示的化合物對生體投藥(例如經口投藥)時，必須提供更有效率地在體內被吸收而顯現高的藥理效果且同時縮短流行性感冒罹病期間的化合物，為了達成這些目的，而提供式(I)表示的化合物，其為式(II)表示的化合物的前驅藥。在專利文獻1中也有揭示式(I)表示的化合物。
Figure 111145705-A0101-12-0002-3
但是，在專利文獻1並未揭示式(I)表示的化合物的具體製劑。
流行性感冒是對於乳幼兒、高齡者等高危險群為特別重要的疾病。尤其是現在於市販的抗流行性感冒藥中，內服用小兒製劑只有Oseltamivir(商品名：克流感)，期望可開發抗流行性感冒藥的內服用小兒製劑。
就內服用製劑而言，有乾糖漿(dry syrup)、細粒、錠劑、糖漿等。若該製劑中的藥物濃度低，則在實施經時穩定性試驗時，視藥物而會有類似物量增多的情況。此外，內服用小兒製劑在為了要給小兒服用時有將製劑懸浮於水的情況，在水中的懸浮性若不好，藥物會有堆滯在容器底部的情況。再者，乾糖漿或細粒的流動性若不好，對其製造有造成阻礙的情況。於是，需要開發一種內服用小兒製劑，其係在經時穩定性試驗後，類似物量少，並且水中懸浮性及流動性良好。
在專利文獻2至4中揭示含有氯化鈉而抑制苦味或改善藥物吸收性的顆粒。但是，專利文獻2至4所使用的化合物係與式(I)表示的化合物在化學構造上大不相同，無法得知以專利文獻2至4揭示的製劑處方能否改善式(I)表示的化合物的穩定性，在該文獻中也毫無揭示或提示。
此外，在專利文獻5中揭示含有特定化合物、羥丙基甲基纖維素(hypromellose)及甘露醇的粉末。但是，專利文獻5所使用的化合物係與式(I)表示的化合物在化學構造上大不相同，無法得知以專利文獻5記述的製劑處方能否使含有式(I)表示的化合物的固態製劑獲得優異的水中懸浮性，在該文獻中也毫無揭示或提示。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2016/175224號小冊
[專利文獻2]日本特開2008-07420號公報
[專利文獻3]日本特開2016-79102號公報
[專利文獻4]日本特表2001-512433號公報
[專利文獻5]日本特表2014-534215號公報
本發明的課題是要找出使式(I)表示的化合物的穩定性優異且水中懸浮性優異的固態製劑。
本發明者等為了要解決上述課題而精心重複研究，結果發現藉由含有作為穩定劑之選自由氯化鹼金屬、有機酸、多元醇酯及脂肪酸酯所成之群組中的1種以上、糖醇及/或糖類、水溶性高分子、以及無機物，則可提高多環性吡啶酮化合物的穩定性、在水中的製劑的懸浮性、以及製劑的流動性，而完成本發明。以下，本發明所完成的製劑有時係稱為「本發明製劑」。
亦即，
(1)一種固態製劑，其含有：式(I)表示的化合物或其在製藥上可容許的鹽，以及選自由氯化鹼金屬、有機酸、多元醇酯及脂肪酸酯所成之群組中的1種以上；
Figure 111145705-A0101-12-0005-4
(2)如上述(1)所述的固態製劑，其含有氯化鹼金屬，該氯化鹼金屬是氯化鈉及/或氯化鉀。
(3)如上述(1)所述的固態製劑，其含有有機酸，該有機酸是抗壞血酸及/或反丁烯二酸。
(4)如上述(1)所述的固態製劑，其含有多元醇酯，該多元醇酯係選自由美克沃爾(miglyol)、檸檬酸三乙酯及聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯(polyoxyethylene sorbitan monooleate)所成之群組中的1種以上。
(5)如上述(1)所述的固態製劑，其含有脂肪酸酯，該脂肪酸酯是三乙酸甘油酯(triacetin)。
(6)如上述(1)至(5)中任一項所述的固態製劑，其更含有糖醇及/或糖類。
(7)如上述(6)所述的固態製劑，其中，糖醇及/或糖類係選自由異麥芽酮糖醇(isomalt)、還原麥芽糖水飴(亦即麥芽糖醇)、甘露醇、木醣醇、赤藻 糖醇(erythritol)、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、果糖、麥芽糖、精製白糖及海藻糖(trehalose)所成之群組中的1種以上。
(8)如上述(1)至(7)中任一項所述的固態製劑，其更含有水溶性高分子。
(9)如上述(8)所述的固態製劑，其中，水溶性高分子是纖維素系高分子。
(10)一種固態製劑，其含有：式(I)表示的化合物或其在製藥上可容許的鹽，以及纖維素系高分子；
Figure 111145705-A0101-12-0006-5
 惟在固態製劑的覆蓋層中不含纖維素系高分子。
(11)如上述(9)或(10)所述的固態製劑，其中，纖維素系高分子係選自由羥丙基甲基纖維素(hypromellose)、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(hypromellose phthalate)及羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯所成之群組中的1種以上。
(12)如上述(11)所述的固態製劑，其中，纖維素系高分子是羥丙基甲基纖維素。
(13)如上述(1)至(12)中任一項所述的固態製劑，其更含有無機物，惟固態製劑的覆蓋層中不含無機物。
(14)如上述(13)所述的固態製劑，其中，無機物係選自由含水二氧化矽、輕質無水矽酸及滑石所成之群組中的1種以上。
(15)如上述(1)至(14)中任一項所述的固態製劑，其中，在第17改正日本藥局方所規定的溶出試驗法(攪棒法(paddle method))中的溶出試驗開始15分鐘後的式(I)表示的化合物或其在製藥上可容許的鹽的溶出率係在80%以上。
(16)如(1)至(15)中任一項所述的固態製劑，其含有式(I)表示的化合物1至80mg；
Figure 111145705-A0101-12-0007-6
(17)如(1)至(16)中任一項所述的固態製劑，其係顆粒劑或乾糖漿劑。
由於含有選自由氯化鹼金屬、有機酸、多元醇酯及脂肪酸酯所成之群組中的1種以上的穩定劑、糖醇及/或糖類、水溶性高分子及無機物，而可減少多環性吡啶酮化合物的類似物，並且可提高製劑的流動性及在水中的製劑的懸浮性。
第1圖是式(I)表示的化合物的結晶的粉末X線繞射圖形。
第2圖是經時保存試驗開始時及經時保存試驗開始經過一定期間後的式(I)表示的化合物的溶出狀況。
本發明製劑中的有效成分係使用式(I)表示的化合物或其在製藥上可容許的鹽。
Figure 111145705-A0101-12-0008-7
式(I)表示的化合物、其在製藥上可容許的鹽的製法係揭示在專利文獻1中。
式(I)表示的化合物或其在製藥上可容許的鹽，係在生體內被變換為式(II)表示的化合物，具有Cap依賴性核酸內切酶抑制作用。所以，式(I)表示的化合物或其在製藥上可容許的鹽係有用於作為流行性感冒的治療劑及/或預防劑。
式(I)表示的化合物或其在製藥上可容許的鹽是有用於由流行性感冒病毒所誘發的症狀及/或疾病。例如，對於伴隨著發燒、惡寒、頭痛，肌肉痛、全身倦怠感等的類似感冒症狀，以及咽頭痛、鼻水、鼻塞、咳嗽、痰等氣道炎症狀，腹痛、嘔吐、下痢等胃腸症狀，急性腦症、肺炎等伴隨著二次感染的合併症的治療及/或預防、改善症狀為有效。亦即，本發明所用的化合物是對於流行性感冒病毒感染症的治療及/或預防為有用。
式(I)表示的化合物或其在製藥上可容許的鹽係有效於縮短流行性感冒罹病期間。例如，對於流行性感冒罹病期間可縮短約20至40小時、約25至30小時。具體而言，可使直到「咳嗽」、「喉嚨痛」、「頭痛」、「鼻塞」、「發燒或惡寒」、「肌肉或關節痛」、「疲勞感」有所改善為止的時間被縮短。尤其是有用於縮短直到「鼻塞」、「肌肉或關節痛」、「疲勞感」、「發燒或惡寒」、「頭痛」有所改善為止的時間。再者，有用於縮短直到「鼻塞」及「肌肉或關節痛」有所改善為止的時間。
式(I)表示的化合物或其在製藥上可容許的鹽具備作為醫藥的有用性。式(I)表示的化合物或其在製藥上可容許的鹽是前驅藥，經口吸收性高，顯現良好的生物有效性及清除性(clearance)，具有肺移行性高等優點，可成為優異的醫藥品。
式(I)表示的化合物或其在製藥上可容許的鹽係代謝穩定性及經口吸收性高，顯現良好的生物有效性及清除性。此外，式(I)表示的化合物或其在製藥上可容許的鹽係肺移行性高，半衰期長。再者，式(I)表示的化合物或其在製藥上可容許的鹽係有例如非蛋白鍵結率高，hERG通道抑制及CYP抑制低，確認有CPE(CytoPathic Effect，細胞病變效果)抑制效果，及/或在光毒性試驗、Ames試驗、遺傳毒性試驗中顯示陰性，或是無肝障礙等毒性等優點。因而，本發明所用的化合物的醫藥組成物是可成為優異的醫藥品。
式(I)表示的化合物或其在製藥上可容許的鹽的投藥量係依據投藥方法、患者的年齡、體重、狀態及疾病的種類而有所不同，但通常在經口投藥的情況時，成人每1日為約0.05mg至3000mg，較佳為約0.1mg 至1000mg，更佳為約10mg至80mg，必要時可分割投藥。此外，在非經口投藥的情況時，成人每1日為約0.01mg至1000mg，較佳為約0.05mg至500mg，更佳為投藥約1mg至80mg。可將其予以1日1次或分成數次投藥。具體而言，式(I)表示的化合物或其在製藥上可容許的鹽的含量是10mg、20mg、40mg或80mg。在此情形下，10mg係表示9.0至11.0mg，較佳為9.5至10.5mg的範圍，20mg係表示18.0至22.0mg，較佳為19.0至21.0mg的範圍，40mg係表示36.0至44.0mg的範圍，較佳為38.0至42.0mg的範圍，80mg係表示72.0至88.0mg，較佳為76.0至84.0mg的範圍。
式(I)表示的化合物或其在製藥上可容許的鹽，可在以增強該化合物的作用或減少該化合物的投藥量等為目的之情況下，與其他藥劑等(以下簡稱為「併用藥劑」)組合使用。例如，對於流行性感冒的疾病，可與神經胺酸酶抑制劑(例如oseltamivir、zanamivir、peramivir及Inavir等)、RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑(例如favipiravir)、M2蛋白抑制劑(例如amandazin)、PB2 Cap鍵結抑制劑(例如VX-787)、抗HA抗體(例如MHAA4549A)、或免疫作用藥(例如nitazoxanide)組合使用。這時，本發明所用的化合物及併用藥劑的投藥時期係無限定，可對於投藥對象同時投藥此等藥物，也可隔一段時間再投藥。再者，與式(I)表示的化合物或其在製藥上可容許的鹽的併用藥劑，係能以含有各自之活性成分的2種以上的製劑的形式來投藥，也能以含有全部活性成分的單一製劑的形式來投藥。
併用藥劑的投藥量係能以臨床上所用的用量作為基準來適宜選擇。此外，式(I)表示的化合物或其在製藥上可容許的鹽與併用藥劑的 調配比率係可依據投藥對象、投藥路徑、對象疾病、症狀、組合等而適宜選擇。例如，當投藥對象是人時，相對於式(I)表示的化合物或其在製藥上可容許的鹽1重量份，併用藥劑可使用0.01至100重量份。
式(I)表示的化合物或其在製藥上可容許的鹽，其對於Cap依賴性核酸內切酶的抑制活性高，由於其為病毒特異性的酶，所以有選擇性高等的效果，故可成為減輕副作用的醫藥品。
以下，說明鑑定式(I)表示的化合物或其結晶、或式(II)表示的化合物的方法。
如無特別註明，本說明書中及申請專利範圍所記載的數值是大概的數值。數值的變動係由裝置校正、裝置誤差、物質的純度、結晶大小、試樣大小、其他因子所導致。
本說明書中所用的「結晶」係指具有使構成固體的原子、離子、分子等以規則方式排列而成的結構，且結果具有周期性、異向性(anisotropy)的結構。結晶形態及結晶度係可藉由例如包括粉末X線繞射測定、水分吸脫附測定、示差掃描熱量測定、示差熱熱重量同時測定、溶液比色測定、溶解特性的多種技術而測定。
化合物的NMR分析係以300MHz實施，使用DMSO-d6、CDCl3測定。
粉末X線繞射圖形的測定
遵照在日本藥局方的一般試驗法中所記載的粉末X線繞射測定法，對各實施例所得的結晶實施粉末X線繞射測定。以下列示測定條件。
(裝置)
Rigaku公司製MiniFlex600
(操作方法)
檢測器：高速一維檢測器(D/TecUltra2)及可變刀口
測定法：反射法
光源的種類：Cu
波長：CuKα線
管電流：15mA
管電壓：40kV
試料板：矽無反射試料板
X線的入射角(θ)：4-40°，取樣幅度：0.02°
一般而言，在粉末X線繞射中的繞射角度(2θ)可在±0.2°的範圍內產生誤差，繞射角度的值亦包含±0.2°左右的範圍內的數值。因此，本發明製劑中，不僅可使用在粉末X線繞射中的尖峰的繞射角度完全一致的結晶，也可使用尖峰的繞射角度有±0.2°左右的誤差而為一致的結晶。
本發明製劑中的式(I)表示的化合物或其在製藥上可容許的鹽的調配量，係相對於製劑全量而為0.1至80重量%，較佳為0.5至8重量%，更佳為1至4重量%。
本發明製劑可含有穩定劑。本說明書中，就穩定劑而言，可使用在日本藥局方、日本藥局方外醫藥品規格、醫藥品添加物規格及食品添加物公定書所收載者，尤其是可使用可將式(I)表示的化合物或其在製藥上可容許的鹽在經時保存下予以穩定化者。
就穩定劑而言，只要是可將類似物(特別是式(II)表示的化合物)的量減少的物質即可，具體上可列舉如氯化鹼金屬、有機酸、多元醇酯及脂肪酸酯等。
氯化鹼金屬係指以M為鹼金屬，X為氯，並以化學式MX表示的無機化合物。具體而言，可列舉如氯化鈉及氯化鉀等，較佳者是氯化鈉。
有機酸係指具有羧基的有機化合物(羧酸)、具有磺酸基的有機化合物(磺酸)、具有羥基、硫醇基、烯醇作為特性基的有機化合物。具體而言，可列舉如甲酸、草酸、乙酸、檸檬酸、抗壞血酸及反丁烯二酸等，較佳者是抗壞血酸、反丁烯二酸，更佳者是反丁烯二酸。
多元醇酯係指分子內具有2個以上之羥基的醇的酯體，在多元醇中，羥基分別附在不同的碳原子上。具體而言，可列舉如美克沃爾(miglyol，亦即三中鏈脂肪酸甘油酯)、檸檬酸三乙酯及聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯等，較佳者是美克沃爾。
脂肪酸酯係指由脂肪酸的羧基與醇進行酯鍵結而成的化合物。具體而言，可列舉如三乙酸甘油酯(triacetin，亦即glyceryl triacetate)、脂肪酸甘油酯、醯基甘油(acyl glycerol)、單甘油酯衍生物及脂肪酸聚甘油酯等，較佳者是三乙酸甘油酯。
本發明製劑的穩定劑可調配於製劑中，也可覆蓋在製劑的表面，較佳為調配於製劑中。若調配於製劑中，則可提高製劑中所含有的式(I)表示的化合物的穩定性，並減少類似物(尤其是式(II)表示的化合物)的量。
本發明製劑中的穩定劑的調配量，係相對於製劑全量而為0.01至10重量%，較佳為0.05至7.5重量%，更佳為0.1至5重量%。比此量少時，則有使類似物量增加的可能性。
本發明製劑可含有賦形劑。本說明書中，賦形劑係可使用在日本藥局方、日本藥局方外醫藥品規格、醫藥品添加物規格及食品添加物公定書所收載的賦形劑。較佳係可為使製劑在水中懸浮性良好，製劑對容器的附著少，並且製劑的細粒產率高，容積密度小的賦形劑。具體而言，可列舉如糖醇及糖類。
糖醇係相當於日本消費者廳公告的食品標示基準的糖質，是由醛糖或酮糖的羰基還原而生成的糖的一種。具體而言，可列舉如異麥芽酮糖醇、赤藻糖醇、D-甘露醇、木醣醇、山梨糖醇、還原麥芽糖水飴(麥芽糖醇)、乳糖醇、寡糖醇等，較佳者是D-甘露醇、還原麥芽糖水飴(麥芽糖醇)。
糖類係相當於日本消費者廳公告的食品標示基準的糖類，具體而言，可列舉如單糖類及二糖類，更具體而言，有木糖、葡萄糖(glucose)、果糖(fructose)、麥芽糖(maltose)、乳糖(lactose)、蔗糖(sucrose)、果糖、海藻糖、異構化糖、水飴、精製白糖、白糖、精製白糖球狀顆粒、無水乳糖、白糖/澱粉球狀顆粒等，較佳者是精製白糖、白糖。
在本發明製劑中的賦形劑，係可將糖醇及糖類混合使用。此時，可將糖醇及糖類組合，也可將糖醇及其他糖醇組合，且亦可將糖類及其他糖類組合。組合的糖醇及糖類的種類、調配比率，只要是可改善製劑的水中懸浮性、製劑對容器的附著性、並使製劑的細粒產率高、容積密度小的種類及調配比率即可。關於具體的組合，有精製白糖與還原麥芽糖水 飴(麥芽糖醇)、精製白糖與D-甘露醇、還原麥芽糖水飴(麥芽糖醇)與D-甘露醇等，較佳者是還原麥芽糖水飴(麥芽糖醇)與D-甘露醇。此外，調配比率是以重量比計而為99：1至1：99，較佳者是90：10至10：90，更佳者是80：20至20：80，特佳者是75：25至25：75。更具體而言，還原麥芽糖水飴(麥芽糖醇)與D-甘露醇為30：70至50：50的比率。
在本發明製劑中，也可含有糖醇及糖類以外的賦形劑。具體而言，可列舉如相當於「日本消費者廳公告的食品標示基準的糖質」的寡糖、糊精、澱粉等多糖類、半消化態澱粉、葡萄糖水合物、結晶纖維素、微結晶纖維素、聚三葡萄糖(pullulan)、β-環糊精、胺基乙基磺酸、飴粉、氯化鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、甘胺酸、葡萄糖酸鈣、L-麩醯胺、酒石酸、酒石酸氫鉀、碳酸銨、聚葡萄糖(dextran)40、糊精、乳酸鈣、聚維酮(povidone)、macrogol(聚乙二醇)1500、macrogol 1540、macrogo1 4000、macrogo 16000、無水檸檬酸、DL-蘋果酸、磷酸氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、L-天冬胺酸、海藻酸(alginic acid)、羧甲基纖維素鈉(carmellose sodium)、含水二氧化矽、交聯聚維酮(crospovidone)、甘油磷酸鈣，矽酸鋁酸鎂、矽酸鈣、矽酸鎂、輕質無水矽酸、合成矽酸鋁、小麥粉、小麥澱粉、小麥胚芽粉、小麥胚芽油、米粉、米澱粉、鄰苯二甲酸乙酸纖維素(cellulose acetate phthalate)、氧化鈦、氧化鎂、二羥基鋁胺基乙酸酯、磷酸三鈣、滑石、碳酸鈣、碳酸鎂、沈澱碳酸鈣、天然矽酸鋁、玉米澱粉、玉米澱粉造粒物、馬鈴薯澱粉、羥丙基纖維素、羥丙基澱粉、無水磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣造粒物、磷酸二氫鈣等。
本發明製劑中的賦形劑的調配量，係相對於製劑全量而為1至99.5重量%，較佳者是5至99重量%，更佳者是10至98.5重量%。比此量多時，有不能調配其他成分之虞；比此量少時，對製劑的外觀有給予影響的可能性。
可將本發明製劑懸浮於水中，並服用其懸浮液。尤其是對小兒投藥時，可實施這樣的服用方法。但是，在沒有懸浮劑的情況下，係難以將本發明製劑予以懸浮。因此，可在本發明製劑中調配懸浮劑。懸浮劑係可使用在日本藥局方、日本藥局方外醫藥品規格、醫藥品添加物規格及食品添加物公定書中所收載的懸浮劑。具體而言，有羧甲基纖維素(carmellose)、羧甲基纖維素鈉、結晶纖維素/羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(hypromellose，亦即hydroxy propyl methyl cellulose)、甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、反丁烯二酸/硬脂酸/聚乙烯乙縮醛二乙基胺基乙酸酯/羥丙基甲基纖維素混合物等纖維素系高分子、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、甲基丙烯酸胺烷酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、2-甲基-5-乙烯吡啶丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物、乾燥甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物等丙烯酸系高分子、聚乙烯吡咯啶酮(polyvinyl pyrrolidone)、交聯聚維酮、羧乙烯聚合物、聚乙烯乙縮醛二乙基胺基乙酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯醇/甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸共聚物及聚乙烯醇共聚物等乙烯系高分子、海藻酸鈉、鹿角菜膠、羧乙烯聚合物、乾燥氫氧化鋁凝膠、黃原膠、矽酸鋁鎂、聚磷酸鈉、macrogol 4000、macrogol 6000等，較佳者是羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、結晶纖維素/羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮，更佳者是羥丙基甲基纖維素。此外，懸浮劑也具有作為使本發明製劑分散在水中的分散劑的角色。惟在固態製劑有形成覆蓋層時，在固態製劑的覆蓋層中不含纖維素系高分子。
在本發明製劑中的懸浮劑的調配量，係相對於製劑全量而為0.01至10重量%，較佳者是0.05至7.5重量%，更佳者是0.1至5重量%。比此量多時，在水中有起泡的可能性；比此量少時，製劑在水中有不能懸浮的可能性。
在本發明製劑中，為了提高製劑的流動性，可調配流化劑(fluidizer)。此外，依據流化劑而有使雜質或類似物增加的可能性，所以必須選擇不會增加雜質或類似物的流化劑。流化劑係可使用在日本藥局方、日本藥局方外醫藥品規格、醫藥品添加物規格及食品添加物公定書中所收載的流化劑，主要是以選擇無機物或脂肪酸、其鹽的情況為多。具體而言，有輕質無水矽酸、含水二氧化矽、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石等，較佳者是輕質無水矽酸、含水二氧化矽，更佳者是輕質無水矽酸。惟當流化劑是無機物且在固態製劑中有形成覆蓋層時，在固態製劑的覆蓋層中不含無機物。
在本發明製劑中的流化劑的調配量，係相對於製劑全量而為0.01至10重量%，較佳者是0.05至7.5重量%，更佳者是0.1至5重量%。比此量多時，類似物有增加的可能性；比此量少時，有製劑不流動而在製造時造成障礙之虞。
在本發明製劑中，為了提高製劑的潤滑性，可調配潤滑劑。關於潤滑劑的選擇的指標，係有安息角，安息角越小則流動性越良好。潤滑劑係可使用在日本藥局方、日本藥局方外醫藥品規格、醫藥品添加物規格及食品添加物公定書中所收載的潤滑劑，主要是以選擇無機物或脂肪酸、其鹽的情況為多。具體而言，有輕質無水矽酸、含水二氧化矽、蔗糖脂肪酸酯、硬脂醇、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉(sodium stearyl fumarate)、滑石等，較佳者是輕質無水矽酸、含水二氧化矽、滑石，更佳者是滑石。惟當潤滑劑是無機物且在固態製劑中有形成覆蓋層時，固態製劑的覆蓋層中不含無機物。
本發明製劑中的潤滑劑的調配量，係相對於製劑全量而為0.001至1重量%，較佳者是0.005至0.75重量%，更佳者是0.01至0.5重量%。比此量多時，類似物有增加的可能性；比此量少時，有製劑不流動而在製造時造成障礙之虞。
在本發明製劑中，為了添加到有苦味等味道不好的藥物中而矯正其味道，可調配矯味劑。矯味劑係可使用在日本藥局方、日本藥局方外醫藥品規格、醫藥品添加物規格及食品添加物公定書中所收載的矯味劑。具體而言，有抗壞血酸、天冬胺酸、阿斯巴甜(aspartame)、蔗糖素(sucralose)、甘胺酸、氯化鈉、氯化鎂、鹽酸、稀鹽酸、檸檬酸及其鹽、無水檸檬酸、L-麩醯胺酸及其鹽、琥珀酸及其鹽、乙酸、酒石酸及其鹽、碳酸氫鈉、反丁烯二酸及其鹽、蘋果酸及其鹽、冰乙酸、肌苷酸二鈉、蜂蜜、還原麥芽糖水飴(麥芽糖醇)、甘草末等，較佳者是氯化鈉。
本發明製劑中的矯味劑的調配量，係相對於製劑全量而為0.01至10重量%，較佳者是0.05至7.5重量%，更佳者是0.1至5重量%。比此量多或少，在服用製劑時都有產生令人不快的味道之虞。
本發明製劑可含有黏結劑。黏結劑係可使用在日本藥局方、日本藥局方外醫藥品規格、醫藥品添加物規格及食品添加物公定書等所收載的黏結劑。具體而言，可列舉如羥丙基纖維素、玉米澱粉、α澱粉、部分α澱粉、阿拉伯樹膠、阿拉伯樹膠末、明膠、洋菜、糊精、聚三葡萄糖、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、結晶纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等，較佳者是聚乙烯吡咯啶酮。
本發明製劑中的黏結劑的含量，係相對於製劑全量而為0.1至20重量%，較佳者是0.25至15重量%，更佳者是0.5至10重量%。比此量多時，製劑的粒徑有變太大之慮；比此量少時，製劑的粒徑有變得太小的可能性。
本發明製劑可含有崩散劑。崩散劑係可使用日本藥局方、日本藥局方外醫藥品規格、醫藥品添加物規格及食品添加物公定書等所收載的崩散劑。具體而言，可列舉如交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、低交換度羥丙基纖維素等。
本發明製劑中的崩散劑的含量，係相對於製劑全量而為0.5至20重量%，較佳者是0.75至15重量%，更佳者是1至10重量%。
本發明製劑可含有高分子。高分子係可使用在日本藥局方、日本藥局方外醫藥品規格、醫藥品添加物規格及食品添加物公定書中所收載的高分子。具體而言，可列舉如羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、乙基纖維素、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、反丁烯二酸/硬脂酸/聚乙烯乙縮醛二乙基胺基乙酸酯/羥丙基甲基纖維素混合物等纖維素系高分子、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、甲基丙烯酸胺烷酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、2-甲基-5-乙烯基吡啶丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物、乾燥甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物等丙烯酸系高分子、聚乙烯吡咯啶酮、交聯聚維酮、羧乙烯聚合物、聚乙烯乙縮醛二乙基胺基乙酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯醇/甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸共聚物及聚乙烯醇共聚物等的乙烯系高分子、巴西棕櫚蠟(Carnauba wax)、硬脂醇、蟲膠、鯨蠟醇等，較佳者是羥丙基甲基纖維素。
本發明製劑可含有著色劑。著色劑係可使用在日本藥局方、日本藥局方外醫藥品規格或醫藥品添加物規格等所收載的著色劑。具體而言，可列舉如氧化鐵、焦油色素及天然色素等。就氧化鐵而言，有三氧化二鐵、黃色氧化鐵、黃色三氧化二鐵、黑色氧化鐵等。就焦油色素而言，有食用黃色4號鋁色澱、食用藍色1號鋁色澱、食用紅色3號鋁色澱、食用藍色1號、食用藍色2號、食用黃色4號、食用黃色5號、食用紅色102號、食用紅色2號、食用紅色3號等。就天然色素而言，有薑黃萃取液、β-胡蘿蔔素、胡蘿蔔素液、銅葉綠酸鈉(sodium copper chlorophyllin)、銅 葉綠素、青稞(naked barley)綠葉萃取末、青稞綠葉青汁乾燥粉末、青稞綠葉萃取物、氧化鈦、滑石等。色素也包含作為光穩定劑使用者。
本發明製劑可視需要而更含有上述以外的添加劑，可使用在日本藥局方、日本藥局方外醫藥品規格、醫藥品添加物規格及食品添加物公定書中所收載的添加劑。此外，該等添加劑的含量可為任意的比率。上述以外的添加劑係在具體上可列舉如香料、甘味劑等。
香料於具體上可列舉如柑橙香精(orange essence)、橙油(orange oil)、焦糖(caramel)、樟腦(camphor)、桂皮油(cinnamon oil)、綠薄荷油(spearmint oil)、草莓香精(strawberry essence)、巧克力香精(chocolate essence)、櫻桃風味劑(cherry flavor)、橙皮油(orange peel oil)、松油(pine oil)、薄荷油、香草風味劑(vanilla flavor)、草莓風味劑(strawberry flavor)、苦味香精(bitter essence)、水果風味劑(fruit flavor)、胡椒薄荷香精(peppermint essence)、混合風味劑(mix flavor)、薄荷風味劑(mint flavor)、薄荷醇(menthol)、檸檬粉末(lemon powder)、檸檬油(lemon oil)、玫瑰油(rose oil)等，較佳者是草莓風味劑。
甘味劑於具體上可列舉如阿斯巴甜、還原麥芽糖水飴(麥芽糖醇)、甘草、木醣醇、甘油、糖精(saccharin)、蔗糖素、D-山梨糖醇、乙醯磺胺酸鉀(acesulfame potassium)、甜菊、索馬甜(thamatin)、愛德萬甜(advantame)等，較佳者是蔗糖素。
本發明製劑只要是固態製劑即可。具體而言，只要是顆粒劑、乾糖漿劑、細粒劑、錠劑、散劑、膠囊劑、丸劑等即可，較佳者是顆粒劑、乾糖漿劑、細粒劑，更佳者是顆粒劑。
本發明製劑中的顆粒劑的製造方法係無特別限制，具體而言是將有效成分、黏結劑、賦形劑等添加劑予以混合而製造混合末後將該混合末予以造粒的方法，較佳者是添加水、含有黏結劑的水、溶媒等而造粒的濕式造粒法，以及經壓縮成形而不使用水的乾式造粒法及熔融造粒法。用以混合有效成分及添加劑等的機械，可使用破碎型造粒機(power mill)、V型混合機、容器混合機(container blender)等。此外，造粒之機械係可使用濕式擠壓造粒機、流動層造粒機、攪拌造粒機，乾式破碎造粒機及熔融擠壓造粒機等。
當本發明製劑是顆粒劑時，顆粒劑的平均粒徑是在1至1000μm的範圍。
以下，記述較佳的態樣。
(1)提供一種固態製劑，其含有：式(I)表示的化合物或其在製藥上可容許的鹽，以及(2)選自由氯化鹼金屬、有機酸、多元醇酯及脂肪酸酯所成之群組中的1種以上。氯化鹼金屬於具體上可列舉如氯化鈉及/或氯化鉀，較佳者是氯化鈉，有機酸於具體上可列舉如抗壞血酸及/或反丁烯二酸，較佳者是反丁烯二酸，多元醇酯於具體上可列舉如美克沃爾、檸檬酸三乙酯、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯，脂肪酸酯於具體上可列舉如三乙酸甘油酯。
另一態樣係提供一種固態製劑，其含有：(1)式(I)表示的化合物或其在製藥上可容許的鹽，(2)選自由氯化鹼金屬、有機酸、多元醇酯及脂肪酸酯所成之群組中的1種以上，以及(3)糖醇及/或糖類。氯化鹼金屬於具體上可列舉如氯化鈉及/或氯化鉀，較佳者是氯化鈉，有機酸於具 體上可列舉如抗壞血酸及/或反丁烯二酸，較佳者是反丁烯二酸，多元醇酯於具體上可列舉如美克沃爾、檸檬酸三乙酯、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯，脂肪酸酯於具體上可列舉如三乙酸甘油酯。糖醇及/或糖類於具體上係選自由異麥芽酮糖醇、還原麥芽糖水飴(麥芽糖醇)、甘露醇、木醣醇、赤藻糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、果糖、麥芽糖、精製白糖及海藻糖所成之群組中的1種以上，較佳者係選自由精製白糖、還原麥芽糖水飴及D-甘露醇所成之群組中的1種以上，更佳者可列舉如還原麥芽糖水飴、D-甘露醇，尤其是特佳為還原麥芽糖水飴及D-甘露醇的混合物。
另一態樣係提供一種固態製劑，其含有：(1)式(I)表示的化合物或其在製藥上可容許的鹽，(2)選自由氯化鹼金屬、有機酸、多元醇酯及脂肪酸酯所成之群組中的1種以上，(3)糖醇及/或糖類，以及(4)水溶性高分子。氯化鹼金屬於具體上可列舉如氯化鈉及/或氯化鉀，較佳者可列舉如氯化鈉，有機酸於具體上可列舉如抗壞血酸及/或反丁烯二酸，較佳者是反丁烯二酸，多元醇酯於具體上可列舉如美克沃爾、檸檬酸三乙酯、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯，脂肪酸酯於具體上可列舉如三乙酸甘油酯。糖醇及/或糖類於具體上係選自由異麥芽酮糖醇、還原麥芽糖水飴(麥芽糖醇)、甘露醇、木醣醇、赤藻糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、果糖、麥芽糖、精製白糖及海藻糖所成之群組中的1種以上，較佳者係選自由精製白糖、還原麥芽糖水飴(麥芽糖醇)及D-甘露醇所成之群組中的1種以上，更佳者可列舉如還原麥芽糖水飴、D-甘露醇，尤其是特佳為還原麥芽糖水飴(麥芽糖醇)及D-甘露醇的混合物。水溶性高分子於具體上為纖維素系高分子、丙烯酸系高分子、聚乙烯系高分子，較佳者可列舉如纖維素系高分子。作為 纖維素系高分子，更具體而言，是羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、結晶纖維素/羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、反丁烯二酸/硬脂酸/聚乙烯乙縮醛二乙基胺基乙酸酯/羥丙基甲基纖維素混合物等，較佳者可列舉如羥丙基甲基纖維素。
另一態樣係提供一種固態製劑，其含有：(1)式(I)表示的化合物或其在製藥上可容許的鹽，(2)選自由氯化鹼金屬、有機酸、多元醇酯及脂肪酸酯所成之群組中的1種以上，(3)糖醇及/或糖類，(4)水溶性高分子，以及(5)無機物。氯化鹼金屬於具體上可列舉如氯化鈉及/或氯化鉀，較佳者可列舉如氯化鈉，有機酸於具體上可列舉如抗壞血酸及/或反丁烯二酸，較佳者是反丁烯二酸，多元醇酯之較佳例為美克沃爾、檸檬酸三乙酯、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯，脂肪酸酯於具體上可列舉如三乙酸甘油酯。糖醇及/或糖類於具體上係選自由異麥芽酮糖醇、還原麥芽糖水飴(麥芽糖醇)、甘露醇、木醣醇、赤藻糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、果糖、麥芽糖、精製白糖及海藻糖所成之群組中的1種以上，較佳者係選自由精製白糖、還原麥芽糖水飴(麥芽糖醇)及D-甘露醇所成之群組中的1種以上，更佳者可列舉如還原麥芽糖水飴(麥芽糖醇)、D-甘露醇，尤其是特佳為還原麥芽糖水飴(麥芽糖醇)及D-甘露醇的混合物。水溶性高分子於具體上為纖維素系高分子、丙烯酸系高分子、聚乙烯系高分子，較佳者可列舉如纖維素系高分子。作為纖維素高分子，更具體而言，是羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、結晶纖維素/羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖 維素、甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、反丁烯二酸/硬脂酸/聚乙烯乙縮醛二乙基胺基乙酸酯/羥丙基甲基纖維素混合物等，較佳者可列舉如羥丙基甲基纖維素。無機鹽於具體上可列舉如輕質無水矽酸、含水二氧化矽、硬脂醯反丁烯二酸鈉、滑石，較佳者可列舉如輕質無水矽酸、滑石。
另一態樣係提供一種固態製劑，其含有：(1)式(I)表示的化合物或其在製藥上可容許的鹽，以及(2)纖維素系高分子。惟當固態製劑有形成覆蓋層時，覆蓋層中不含纖維素系高分子。纖維素高分子於具體上係羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、結晶纖維素/羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、反丁烯二酸/硬脂酸/聚乙烯乙縮醛二乙基胺基乙酸酯/羥丙基甲基纖維素混合物等，較佳者可列舉如羥丙基甲基纖維素。
另一態樣係提供一種固態製劑，其含有：(1)式(I)表示的化合物或其在製藥上可容許的鹽，(2)纖維素系高分子，以及(3)無機物。惟當固態製劑有形成覆蓋層時，覆蓋層中不含纖維素系高分子及無機物。纖維素高分子於具體上係羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、結晶纖維素/羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、反丁烯二酸/硬脂酸/聚乙烯乙縮醛二乙基胺基乙酸酯/羥丙基甲基纖維素混合物等，較佳者可列舉如羥丙基 甲基纖維素。無機鹽於具體上可列舉如輕質無水矽酸、含水二氧化矽、硬脂醯反丁烯二酸鈉、滑石，較佳者可列舉如輕質無水矽酸、滑石。
本發明製劑即使在使用時添加水並放置長時間，也會維持水中懸浮性。例如，懸浮液係可藉由將本發明製劑及水混合而調製。在另一態樣中，懸浮液係可藉由在本發明製劑2g中添加水20ml混合而調製。此外，在另一態樣中，懸浮液係可藉由對於放在瓶中的本發明製劑添加水20ml，並輕輕搖動混合以使本發明製劑及水確實混合而調製。
水中懸浮性係指對於本發明製劑約1g添加水9.5mL時以目視確認為均勻的懸浮劑的意思。有時在本說明書中係將該等物性予以總稱為「均勻分散性」。
本發明製劑在投入至容器時幾乎不會附著於容器表面。
本發明製劑可防止在保管後的製劑彼此間的固著。就製劑的固著的指標而言，係可在容器中充填製劑並依據翻轉後的製劑的流動性來確認。
本發明製劑可提高流動性並增大製造的作業效率。製劑的流動性的指標係可使用安息角。
本發明製劑中，在第17改正日本藥局方所規定的溶出試驗法(攪棒法)的溶出試驗開始15分鐘後的式(I)表示的化合物或其在製藥上可容許的鹽的溶出率係在75%以上，較佳為80%以上，更佳為85%以上。
本發明製劑可直接經口服用，也可將本發明製劑以水或白開水懸浮後將本發明製劑的懸浮液予以服用。本發明製劑不只是成人可服用， 小兒也可服用，尤其是對於小兒，係可在使本發明製劑懸浮在水或白開水後再服用本發明製劑的懸浮液。
[實施例]
以下，列舉實施例、比較例及參考例以詳細說明本發明，但本發明並不受該等例的任何限制。化合物II係可依照國際公開第2016/175224號小冊所揭示的方法來製造。
實施例A 化合物I的製造方法
Figure 111145705-A0101-12-0027-8
對於化合物II(4.0g，8.3mmol)添加碳酸鉀(1483.4mg，10.7mmol)及碘化鉀(549.5mg，3.3mmol)、四氫呋喃(33.1g)、N,N-二甲基乙醯胺(3.8g)及水(80.3mg)並攪拌。升溫至60℃，添加碳酸氯甲酯甲酯(1758.9mg，14.2mmol)。在60℃攪拌9小時，冷卻至20℃。添加乙酸(822.0mg)、2-丙醇(3.1g)及水(20.0g)，以四氫呋喃(1.8g，8.9g)萃取2次。藉由減壓濃縮而餾去溶媒直到液重量成為約32g為止。升溫至45℃後，添加2-丙醇(1.6g)，冷卻至20℃。添加由乙酸鈉(339.0mg)及水(46.0g)調製的乙酸鈉水溶液後，冷卻至5℃。在5℃攪拌3小時後，濾取所產生的淡黃白色沉澱物。以2-丙醇(4.7g)及水(6.0g)的混合液清洗所得的固體後，以2-丙醇(6.3g)再度清洗固體。對於所得的淡黃白色固體添加二甲基亞碸(30.9g)並攪拌。升溫至 60℃，添加二甲基亞碸(2.2g)及水(4.8g)的混合液。再添加二甲基亞碸(19.9g)及水(28.4g)的混合液，冷卻至20℃。在20℃攪拌3小時後，濾取所生成的白色沉澱物。以二甲基亞碸(8.0g)及水(4.8g)的混合液清洗所得的固體後，以水(12.0g)再度清洗固體。乾燥所得的固體，得到化合物I(4.21g)的白色結晶。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.91-2.98(1H,m),3.24-3.31(1H,m),3.44(1H,t,J=10.4Hz),3.69(1H,dd,J=11.5,2.8Hz),3.73(3H,s),4.00(1H,dd,J=10.8,2.9Hz),4.06(1H,d,J=14.3Hz),4.40(1H,d,J=11.8Hz),4.45(1H,dd,J=9.9,2.9Hz),5.42(1H,dd,J=14.4,1.8Hz),5.67(1H,d,J=6.5Hz),5.72-5.75(3H,m),6.83-6.87(1H,m),7.01(1H,d,J=6.9Hz),7.09(1H,dd,J=8.0,1.1Hz),7.14-7.18(1H,m),7.23(1H,d,J=7.8Hz),7.37-7.44(2H,m)
粉末X線繞射2θ(°)：在8.6°±0.2°、14.1°±0.2°、17.4°±0.2°、20.0°±0.2°、24.0°±0.2°、26.3°±0.2°、29.6°±0.2°及35.4°±0.2°有特徵性的尖峰。
將化合物I的粉末X線繞射圖形示於第1圖。
(1)穩定劑的檢討
為了檢討穩定劑，將示於第2表至第4表的穩定劑及式(I)表示的化合物進行濕式造粒，評定所製造的顆粒劑的經時穩定性試驗後的屬於類似物之式(II)表示的化合物的增加量。將示於第1表的處方的製劑以攪拌造粒法進行製造。
Figure 111145705-A0101-12-0029-9
(製劑的製造法)
將示於第1表的式(I)表示的化合物、精製白糖、粉末還原麥芽糖水飴(麥芽糖醇)、穩定劑及羥丙基纖維素，以高速混合機(high speed mixer)(FS-GS SJT 10高速混合機，深江Powtech Co.)混合，添加水，進行攪拌造粒。其後，將造粒物以破碎型造粒機(P-3S型，昭和化學機械工作所)進行整粒，以流動層造粒機(WSG2&5 fluid bed dryer granulator，大川原製作所)在65至70℃進行乾燥。乾燥後，以破碎型造粒機(P-3S型，昭和化學機械工作所)進行整粒，得到顆粒劑。高速混合機的造粒條件係如下述。
(造粒條件)
‧造粒機：FS-GS SJT 10高速混合機
‧攪拌機(agitator)轉數：250轉/分鐘
‧切碎機(chopper)轉數：2500轉/分鐘
‧液注加速度：21±2g/分鐘
‧水分量：4至6.5重量%
‧成塊(massing)時間：1分鐘±5秒
(製劑的經時穩定性試驗)
將所製造的製劑在60℃保存2週，測定屬於類似物之式(II)表示的化合物的增加量。
(穩定劑)
就穩定劑而言，如第2表至第4表所示，係使用氯化鈉(關東化學)、氯化鉀(和光純藥)、抗壞血酸(Nacalai Tesque)、反丁烯二酸(Merck)、三中鏈脂肪酸甘油酯美克沃爾(三葉貿易)、檸檬酸三乙酯(Merck)、亞硝酸鈉(Nacalai Tesque)、甘油(關東化學)、維他命E(Merck)。
Figure 111145705-A0101-12-0030-10
Figure 111145705-A0101-12-0030-11
Figure 111145705-A0101-12-0030-12
(式(II)表示的化合物的測定法)
依照下述的方法、條件，以液體層析儀測定式(II)表示的化合物的量。
‧檢測器：紫外吸光光度計(測定波長260nm)
‧管柱：XBridge C18，3.5μm，3.0×150mm
‧管柱溫度：35℃附近的一定溫度
‧移動相A：0.1%三氟乙酸/0.2mM EDTA溶液，移動相B：乙腈
‧移動相的送液：將移動相A及移動相B的混合比依照第5表所示而改變以控制濃度梯度。
Figure 111145705-A0101-12-0031-13
‧流量：約0.6mL/分鐘
‧注入量：5μL
‧試樣冷卻器溫度：約5℃
‧自動注射器清洗液：乙腈/甲醇混液(1：3)
‧面積測定範圍：試料溶液注入後50分鐘
‧式(II)表示的化合物的量的計算式
式(II)表示的化合物的量(%)=(ATII/Σ AT)×100
ATII：試料溶液的式(II)表示的化合物的尖峰面積
Σ AT：試料溶液的尖峰面積的合計(除去空白及系統尖峰)
(結果)
將對於實施例1至6、比較例1至4製劑進行經時穩定性試驗時的式(II)表示的化合物的增加量(%)示於第6表至第8表。結果，實施例1至6的顆粒劑的式(II)表示的化合物的增加量(%)，係相較於比較例4的不含穩定劑的顆粒劑而為較低。尤其是實施例1的含有氯化鈉的顆粒劑、實施例3的含有抗壞血酸的顆粒劑、實施例4的含有反丁烯二酸的顆粒劑及實施例5的含有三中鏈脂肪酸甘油酯美克沃爾的顆粒劑，係相較於比較例4的不含穩定劑的顆粒劑，而顯現式(II)表示的化合物的增加量為相當少。
Figure 111145705-A0101-12-0032-14
Figure 111145705-A0101-12-0032-15
Figure 111145705-A0101-12-0033-16
(2)賦形劑的檢討
為了檢討賦形劑，將示於第9表至第11表的賦形劑及式(I)表示的化合物進行濕式造粒，評定所製造的顆粒劑的經時穩定性試驗後的屬於類似物之式(II)表示的化合物的增加量。
(製劑的製造法)
將示於第9表至第11表賦形劑及式(I)表示的化合物以1：1在袋內混合後，以30網目(線徑0.22mm)的篩進行過篩。將過篩的混合粉末以研缽混合後，以使造粒水分相對於原料的裝填量而成為約5重量%之方式緩緩添加精製水，使用研棒進行捏合。對於捏合後的物質，以手於16網目(線徑0.55mm)的金屬網進行擠壓並實施濕式整粒。將經整粒的造粒物，以通氣式乾燥機乾燥，以手於20網目(線徑0.40mm)的金屬網進行擠壓並實施調粒。
(製劑的經時穩定性試驗)
將所製造的製劑在60℃保存2週，測定屬於類似物之式(II)表示的化合物的增加量。
(賦形劑)
就賦形劑而言，如第9表至第11表所示，係使用精製白糖(Merck)、還原麥芽糖水飴(麥芽糖醇，ROQUETTE)、D-甘露醇(ROQUETTE)、乳糖 水合物(DMV-Fonterra)、山梨糖醇(Merck)、赤藻糖醇(ROQUETTE)、木醣醇(ROQUETTE)、異麥芽酮糖醇(Beneo palatinit)。
Figure 111145705-A0101-12-0034-17
Figure 111145705-A0101-12-0034-18
Figure 111145705-A0101-12-0034-19
(結果)
將對於實施例7至9、參考例1至5的製劑進行經時穩定性試驗時的式(II)表示的化合物的增加量(%)及各賦形劑的熔點示於第12表至第14表。結果，實施例7至9的顆粒劑的式(II)表示的化合物的增加量(%)，係相較於參考例1、2及5的顆粒劑而為稍低。此外，參考例3及4的顆粒劑的式(II)表示的化合物的增加量(%)，係與實施例7至9的顆粒劑幾乎相同，但 熔點係低於實施例7至9，有固著的可能性。因此，就賦形劑而言，可認為精製白糖、還原麥芽糖水飴(麥芽糖醇)及D-甘露醇為較佳。
Figure 111145705-A0101-12-0035-20
Figure 111145705-A0101-12-0035-21
Figure 111145705-A0101-12-0035-22
(3)賦形劑的組合的檢討
雖然選擇了精製白糖、還原麥芽糖水飴(麥芽糖醇)及D-甘露醇作為較佳的賦形劑，但為了檢討該等賦形劑的組合，故將第15表、第16表所示的賦形劑的組合及式(I)表示的化合物進行濕式造粒，評定所製造的顆粒劑的(a)屬於類似物之式(II)表示的化合物的增加量、(b)水中懸浮性、(c)容器附著性、(d)細粒產率、(e)容積密度。將第15表及第16表所示的處方的製劑以攪拌造粒法進行製造。
Figure 111145705-A0101-12-0036-23
Figure 111145705-A0101-12-0037-24
(製劑的製造法)
將示於第15表、第16表的式(I)表示的化合物、賦形劑及聚乙烯吡咯啶酮以高速混合機(LFS-GS-2J高速混合機，深江Powtech)混合，添加水，進行攪拌造粒。其後，將造粒物以破碎型造粒機(P-3S型，昭和機械工作所)進行整粒，以流動層造粒機(MP-01 Fluid bed dryer granulator，Powrex)在65至70℃進行乾燥。乾燥後，以破碎型造粒機(P-3S型，昭和機械工作所)進行整粒，得到顆粒劑。高速混合機的造粒條件係如下所述。
(造粒條件)
‧造粒機：LFS-GS-2J高速混合機
‧攪拌機轉數：333轉/分鐘
‧切碎機轉數：2500轉/分鐘
‧液注加速度：20±3.5g/分鐘
‧水分量：3至7.5重量%
‧成塊時間：1至2分鐘±5秒
(製劑的水中懸浮性試驗)
記錄在對於本發明製劑約1g添加水9.5mL時以目視確認達到均勻的懸浮劑時所需的翻轉混和次數。
(製劑的容器附著性)
在本發明製劑的製造時，以目視確認在造粒後於攪拌造粒機的內壁所附著的造粒物的量。就容器附著性的指標而言，係依據刮落後的附著的有無來評定。
(製劑的細粒產率測定)
將本發明製劑100g以30號及140號的篩網進行過篩，算出「通過30號的篩但殘留於140號的篩上的顆粒劑的量」相對於「篩選的顆粒劑全量」的比率。
(製劑的容積密度測定)
將本發明製劑流入容積100mL的容器中直到溢出為止，從容器的上表面將過剩的製劑小心擦去。從預先扣除之容器重量而得到容器內的製劑重量的值，依據下述的式求出容積密度。
容積密度=容器內的製劑重量/100
(賦形劑)
就賦形劑而言，如第15表、第16表所示，係將精製白糖(Merck)、還原麥芽糖水飴(麥芽糖醇，ROQUETTE)、D-甘露醇(ROQUETTE)組合而使用。
(結果)
將實施例10至12、比較例5、6製劑的水中懸浮性、容器附著性、細粒產率及容積密度示於第17表、第18表。結果，賦形劑是還原麥芽糖水飴(麥芽糖醇)及D-甘露醇的混合物的實施例10至12的製劑係水中懸浮性優異、對容器的附著性也少、容積密度也在0.5g/mL以上。尤其是實施例10及11係細粒產率亦高達90%以上。另一方面，賦形劑是精製白糖及還原麥芽糖水飴(麥芽糖醇)、精製白糖及D-甘露醇的混合物的比較例5及6則是水中懸浮性比實施例差，容器附著性也大。尤其是比較例6係細粒產率也低。
Figure 111145705-A0101-12-0039-25
Figure 111145705-A0101-12-0040-26
(4)黏結劑的檢討
為了檢討黏結劑，將示於第19表的黏結劑及式(I)表示的化合物進行濕式造粒，評定所製造的製劑的(a)經時穩定性試驗後的屬於類似物之式(II)表示的化合物的增加量及(b)容積密度。將示於第19表的處方的製劑以攪拌造粒法進行製造。黏結劑係使用聚乙烯吡咯啶酮K25(BASF)、羥丙基纖維素SL(信越化學工業)。
Figure 111145705-A0101-12-0041-27
(製劑的製造法)
將示於第19表的式(I)表示的化合物、精製白糖、還原麥芽糖水飴(麥芽糖醇)、及作為黏結劑的羥丙基纖維素SL(日本曹達)或聚乙烯吡咯啶酮K25以高速混合機(LFS-GS-2J高速混合機，深江Powtech)混合，添加水，進行攪拌造粒。其後，將造粒物以破碎型造粒機(P-3S型，昭和化學機械工作所)進行整粒，以流動層造粒機(MP-01 Fluid bed dryer granulator，Powrex)在65至70℃進行乾燥。乾燥後，以破碎型造粒機(P-3S型，昭和化學機械工作所)進行整粒，得到顆粒劑。高速混合機的造粒條件係如下述。
(造粒條件)
‧造粒機：LFS-GS-2J高速混合機
‧攪拌機轉數：333轉/分鐘
‧切碎機轉數：2500轉/分鐘
‧液注加速度：20±3.5g/分鐘
‧水分量：3至7.5重量%
‧成塊時間：1至2分鐘±5秒
(製劑的經時穩定性試驗)
將所製造的製劑在60℃保存2週，測定屬於類似物之式(II)表示的化合物的增加量。
(製劑的容積密度測定)
將本發明製劑流入容積100mL的容器中直到溢出為止，從容器的上表面將過剩的製劑小心擦去。從預先扣除之容器重量而得到容器內的製劑重量的值，依據下述的式求出容積密度。
容積密度=容器內的製劑重量/100
(結果)
將實施例13、14及參考例6的製劑的經時穩定性試驗時的式(II)表示的化合物的增加量(%)及容積密度示於第20表。結果，相較於含有羥丙基纖維素的參考例6製劑，含有聚乙烯吡咯啶酮的實施例12及13製劑的式(II)表示的化合物的增加量(%)為較低。此外，相較於聚乙烯吡咯啶酮的量為3重量%的實施例13製劑，其量為1重量%的實施例12製劑係在經時穩定性試驗時的式(II)表示的化合物的增加量(%)為較低，容積密度也低。
Figure 111145705-A0101-12-0043-28
(5)流化劑的檢討
為了檢討流化劑，而評定(a)將製劑經時保存後的類似物量、(b)製劑彼此間的固著性。將示於第21表、第22表的處方的製劑以攪拌造粒法進行製造。流化劑係使用輕質無水矽酸(Cab-o-sil，CABOT)1%、3%，含水二氧化矽(RxCIPIENTS)1%、3%及硬脂醯反丁烯二酸鈉(PRUV，JRS PHARMA)1%、3%。
Figure 111145705-A0101-12-0044-29
Figure 111145705-A0101-12-0045-30
(製劑的製造法)
將示於第21表、第22表的式(I)表示的化合物、還原麥芽糖水飴(麥芽糖醇)、D-甘露醇、聚乙烯吡咯啶酮K25、蔗糖素、流化劑(輕質無水矽酸、含水二氧化矽、硬脂醯反丁烯二酸鈉中的任一者)及草莓風味劑以高速混合機(LFS-GS-2J高速混合機，深江Powtech)混合，添加水，進行攪拌造粒。其後，將造粒物以破碎型造粒機(P-3S型，昭和化學機械工作所)進行整粒，以流動層造粒機(MP-01 Fluid bed dryer granulator，Powrex)在65至70 ℃進行乾燥。乾燥後，以破碎型造粒機(P-3S型，昭和化學機械工作所)進行整粒，得到顆粒劑。高速混合機的造粒條件係如下述。
(造粒條件)
‧造粒機：LFS-GS-2J高速混合機
‧攪拌機轉數：333轉/分鐘
‧切碎機轉數：2500轉/分鐘
‧液注加速度：20±3.5g/分鐘
‧水分量：3至7.5重量%
‧成塊時間：1至2分鐘±5秒
(製劑的經時穩定性試驗)
將所製造的本發明製劑在60℃保存2週，測定屬於類似物之式(II)表示的化合物的增加量。
(製劑的固著性試驗)
在4mL的褐色瓶中充填1g的製劑，將該瓶翻轉3次時位於底部的製劑有流動之情形係評定為○，將該瓶翻轉3次時上部的製劑有流動之情形係評定為△，將該瓶翻轉3次時製劑完全不流動之情形係評定為×。
(結果)
將對於實施例15至18及比較例7、8製劑進行經時穩定性試驗時的式(II)表示的化合物的增加量(%)及製劑的固著性示於第23表、第24表。結果，實施例15至18製劑的式(II)表示的化合物的增加量(%)，係與含有硬脂醯反丁烯二酸鈉的比較例7及8製劑幾乎相同，即使變更流化劑的量也是結果幾乎相同。
另一方面，檢討實施例15至18、比較例7、8製劑的固著性的結果，相較於比較例7、8製劑，實施例15至18製劑的固著性較少。
Figure 111145705-A0101-12-0047-31
Figure 111145705-A0101-12-0047-32
(6)懸浮劑的檢討
為了檢討懸浮劑，而評定製劑的水中懸浮性。將第25表所示的處方的本發明製劑以攪拌造粒法進行製造。懸浮劑係使用羥丙基甲基纖維素(TC-5，信越化學工業)、羥丙基纖維素(HPC-L，日本曹達)、甲基纖維素(SM-4，信越化學工業)。
Figure 111145705-A0101-12-0048-33
(製劑的製造法)
將示於第25表的式(I)表示的化合物、D-甘露醇、還原麥芽糖水飴(麥芽糖醇)、氯化鈉及聚乙烯吡咯啶酮K25以立式造粒機(vertical granulator)(VG-50型，Powrex)混合，添加水，進行攪拌造粒。其後，將造粒物以破碎型造粒機(P-3S型，昭和化學機械工作所)進行整粒，以流動層造粒機(GPGC-15&30 fluid bed dryer granulator，Powrex)在65至70℃進行乾 燥。乾燥後，以破碎型造粒機(P-3S型，昭和化學機械工作所)進行整粒。經整粒的造粒物及蔗糖素及懸浮劑(羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素中的任一者)、輕質無水矽酸及草莓風味劑以V型混合機(130L V type blender，德壽工作所公司製)混合，製成顆粒劑。
(造粒條件)
‧造粒機：立式造粒機VG-50型
‧攪拌機轉數：200轉/分鐘
‧切碎機轉數：2500轉/分鐘
‧液注加速度：105±3g/分鐘
‧水分量：4.5至7.5重量%
‧成塊時間：1至3分鐘±5秒
(製劑的水中懸浮性試驗)
將本發明製劑1g投入至已裝有9.5mL的水的附栓容器中，將附栓容器往返翻轉40次後，立即從容器的上部及下部採取液。此外，容器翻轉終了後，在室溫放置10分鐘，從容器中央部採取液。測定所採取的液中的式(I)表示的化合物濃度。
(式(I)表示的化合物的測定法)
依照下述的方法、條件，以液體層析儀測定式(I)表示的化合物的量。
‧檢測器：紫外吸光光度計(測定波長260nm)
‧管柱：ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm，2.1×50mm(Waters)
‧管柱溫度：35℃附近的一定溫度
‧移動相A：0.1%三氟乙酸/0.2mM EDTA溶液，移動相B：乙腈
‧移動相的送液：將移動相A及移動相B的混合比依照如第26表所示而改變以控制濃度梯度。
Figure 111145705-A0101-12-0050-34
‧流量：約0.6mL/分鐘
‧注入量：4μL
‧試樣冷卻器溫度：約5℃
‧自動注射器清洗液：乙腈
‧面積測定範圍：試料溶液注入後8分鐘
‧式(I)表示的化合物的量的計算式
式(I)表示的化合物的量(%)=MS/C×AT/AS×100
MS：秤取量(mg)
C：製劑中表示量(mg/mL)
AS：由標準溶液所得的尖峰面積
AT：由試料溶液所得的尖峰面積
(水中懸浮性的評定)
依據下述式來評定製劑的懸浮性。
容器翻轉10分鐘後的容器的位於中央的懸浮液中的式(I)表示的化合物量的比率(%)=(容器翻轉10分鐘後的容器的位於中央的懸浮液中的式(I)表示的化合物濃度/容器剛翻轉後的容器的位於中央的懸浮液中的式(I)表示的化合物濃度)×100(%)
(結果)
將實施例19、參考例7、8及比較例9製劑的水中懸浮性示於第27表。結果，相較於不含懸浮劑的比較例9，實施例19及參考例7、8的懸浮液中的式(I)表示的化合物量的比率較高。尤其是含有羥丙基甲基纖維素的實施例19製劑的懸浮液中的式(I)表示的化合物量的比率高，水中懸浮性良好。
Figure 111145705-A0101-12-0051-35
(7)潤滑劑的檢討
為了檢討潤滑劑，而評定作為製劑的流動性的指標之安息角。將第28表所示的處方的製劑以攪拌造粒法進行製造。潤滑劑是使用滑石(Merck，LUB)。
Figure 111145705-A0101-12-0052-36
(製劑的製造法)
將示於第28表的式(I)表示的化合物、D-甘露醇、還原麥芽糖水飴(麥芽糖醇)、氯化鈉、聚乙烯吡咯啶酮K25及羥丙基甲基纖維素以立式造粒機(FM-VG50型，Powrex)混合，添加水，進行攪拌造粒。其後，將造粒物以破碎型造粒機(P-3S型，昭和化學機械工作所)進行整粒，以流動層造粒機(GPGC-15&30 fluid bed dryer granulator，Powrex)在65至70℃進行乾燥。乾燥後，以破碎型造粒機(P-3S型，昭和化學機械工作所)進行整粒。 經整粒的造粒物及滑石、蔗糖素、輕質無水矽酸及草莓風味劑以V型混合機(130L V type blender，德壽工作所)混合，成為顆粒劑。
(造粒條件)
‧造粒機：立式造粒機VG-50型
‧攪拌機轉數：200轉/分鐘
‧切碎機轉數：2500轉/分鐘
‧液注加速度：105±3g/分鐘
‧水分量：4.5至7.5重量%
‧成塊時間：1至3分鐘±5秒
(製劑的安息角的測定)
將所製造的製劑以粉末測試器(細川Micron)依照下述條件測定安息角。
動作時間：170秒，slow down：10秒，振幅：1.5mm
(結果)
將實施例20、比較例10製劑的安息角示於第29表。結果，相較於不含滑石的比較例10製劑比較，含有滑石的實施例20製劑的安息角較小，可知含有滑石時可提高製劑的流動性。
Figure 111145705-A0101-12-0053-37
(8)溶出率的測定
將示於第28表的實施例20製劑進行SP(鋁)包裝，在25℃於相對濕度60%下保存3、6、9及12個月，測定式(I)表示的化合物的溶出率。
(製劑的溶出性試驗)
將所製造的製劑在25℃於相對濕度60%下保存一定時期後，依照日本藥局方的溶出試驗法(第2法，攪棒法)測定式(I)表示的化合物的溶出率。溶出試驗法中所使用的液係使用溶出第2液(含有溴化鯨蠟基三甲基銨)，攪棒的轉數是設定為50rpm。
(結果)
如第2圖所示，關於實施例20製劑的溶出率，剛調製後的製劑的溶出率與在25℃於相對濕度60%下保存3、6、9及12個月後的製劑係幾乎沒有差異。
(9)含有不同化合物量的製劑
調製第29表所示的實施例21的製劑作為另一態樣。實施例21係與實施例20同樣地以攪拌造粒法進行製造。
Figure 111145705-A0101-12-0055-38
[產業上的利用可能性]
含有式(I)表示的化合物的本發明製劑係經由各種檢討而提高穩定性、水中懸浮性、流動性等。藉此，可將本發明製劑在水中懸浮，並使小兒也可容易服用本發明製劑。
Figure 111145705-A0101-11-0001-1

Claims (11)

  1. 一種固態製劑，其含有式(I)表示的化合物或其在製藥上可容許的鹽，以及穩定劑，該穩定劑為氯化鹼金屬、有機酸及/或多元醇酯；該氯化鹼金屬是氯化鈉；該有機酸為抗壞血酸及/或反丁烯二酸；該多元醇酯係選自三中鏈脂肪酸甘油酯、檸檬酸三乙酯及聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯所成之群組中的1種以上；
    Figure 111145705-A0101-13-0001-39
  2. 如申請專利範圍第1項所述的固態製劑，其中，穩定劑為氯化鹼金屬，該氯化鹼金屬是氯化鈉。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的固態製劑，其中，穩定劑為有機酸，該有機酸為抗壞血酸及/或反丁烯二酸。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的固態製劑，其中，穩定劑為多元醇酯，該多元醇酯係選自美克沃爾(miglyol)、檸檬酸三乙酯及聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯所成之群組中的1種以上。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的固態製劑，其更含有糖醇及/或糖類。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的固態製劑，其中，糖醇及/或糖類係選自由異麥芽酮糖醇(isomalt)、還原麥芽糖水飴、甘露醇、木醣醇、 赤藻糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、果糖、麥芽糖、精製白糖及海藻糖所成之群組中的1種以上。
  7. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的固態製劑，其更含有水溶性高分子，該水溶性高分子為纖維素系高分子。
  8. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的固態製劑，其更含有無機物，該無機物係含有選自由含水二氧化矽、輕質無水矽酸及滑石所成之群組中的1種以上，惟固態製劑的覆蓋層中不含無機物。
  9. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的固態製劑，其中，依照第17改正日本藥局方所規定的溶出試驗法(攪棒法)中的溶出試驗開始15分鐘後的式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽的溶出率係在80%以上。
  10. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的固態製劑，其中，式(I)表示的化合物的含量為1至80mg，
    Figure 111145705-A0101-13-0002-40
  11. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的固態製劑，其為顆粒劑或乾糖漿劑。
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