BR112020021059A2 - formulação sólida tendo excelente estabilidade - Google Patents

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Abstract

"FORMULAÇÃO SÓLIDA TENDO EXCELENTE ESTABILIDADE". A presente invenção refere-se a uma formulação sólida contendo um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um estabilizante, um álcool de açúcar e/ou um sacarídeo, um polímero solúvel em água e uma matéria-prima inorgânica, e a formulação sólida apresenta uma boa estabilidade, capacidade de suspensão em água e fluidez.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FOR- MULAÇÃO SÓLIDA TENDO EXCELENTE ESTABILIDADE".
CAMPO TÉCNICO
[001] A presente invenção refere-se a uma preparação contendo um composto de piridona policíclica que é excelente em estabilidade e capacidade de suspensão em água. Especificamente, a presente in- venção se refere a uma forma de dosagem sólida contendo um estabi- lizante, um álcool de açúcar e/ou um açúcar, um polímero solúvel em água e uma substância inorgânica, mais especificamente, uma prepa- ração contendo um composto de piridona policíclica que contém clore- to de sódio como um estabilizante, maltitol e manitol como um álcool de açúcar e/ou um açúcar, hipromelose como um polímero solúvel em água e ácido silícico anidro leve e talco como uma substância inorgâ- nica e é melhorada na estabilidade do composto de piridona policícli- ca, na capacidade de suspensão da preparação em água e na fluidez da preparação.
TÉCNICA ANTECEDENTE
[002] A gripe é uma doença infecciosa respiratória aguda provo- cada pela infecção com o vírus influenza. No Japão, há milhões de re- latos de pacientes com doenças semelhantes à gripe a cada inverno, e a influenza apresenta alta morbidez e alta mortalidade.
[003] Como fármacos anti-influenza, Symmetrel (nome comercial: Amantadine) e Flumadine (nome comercial: Rimantadine) inibem o processo de remoção do revestimento do vírus, e inibidores da neura- minidase que suprimem o brotamento/liberação do vírus de uma célula tal como Oseltamivir (nome comercial: Tamiflu) e Zanamivir (nome comercial: Relenza) são conhecidos. Existem, no entanto, problemas de aparecimento de cepas resistentes e reações adversas, e existe a possibilidade de uma epidemia mundial de novas cepas de influenza altamente patogênicas e altamente mortais e, portanto, há uma de-
manda com relação ao desenvolvimento de um medicamento anti- influenza de um novo mecanismo.
[004] Visto que uma endonuclease cap-dependente que é uma enzima derivada do vírus influenza é essencial para a proliferação do vírus e possui a atividade enzimática específica do vírus que não é possuída por um hospedeiro, acredita-se que a endonuclease é ade- quada para direcionar um fármaco anti-influenza.
[005] Como um composto que inibe a endonuclease cap- dependente, um composto representado pela fórmula (II): Fórmula 1 é descrito na Literatura de Patente 1, e este composto é útil como um composto tendo atividade antiviral, particularmente, tendo atividade inibidora para a proliferação do vírus influenza.
[006] Quando o composto representado pela fórmula (II) é admi- nistrado (por exemplo, administração oral) a um corpo vivo, é necessá- rio fornecer um composto que seja mais eficientemente absorvido pelo corpo para mostrar um alto efeito farmacológico e para encurtar a du- ração da doença da gripe, e para estes propósitos, um composto re- presentado pela fórmula (I), isto é, um pró-fármaco do composto re- presentado pela fórmula (II), é fornecido. O composto representado pela fórmula (I):
Fórmula 2 também é divulgado na Literatura de Patente 1.
[007] A Literatura de Patente 1 não divulga, no entanto, uma pre- paração específica do composto representado pela fórmula (I).
[008] A gripe é uma doença particularmente significativa em po- pulações de alto risco tais como crianças e idosos. Particularmente, entre os fármacos anti-influenza atualmente disponíveis no mercado, uma preparação pediátrica para uso interno é somente o Oseltamivir (nome comercial: Tamiflu), e há uma demanda com relação ao desen- volvimento de uma preparação pediátrica para uso interno de um fár- maco anti-influenza.
[009] Uma preparação para uso interno inclui um xarope seco, um grânulo fino, um comprimido, um xarope, e semelhantes. Como uma concentração do fármaco na preparação é mais baixa, a quanti- dade de substâncias relacionadas pode aumentar, dependendo do fármaco, quando um teste de estabilidade temporal é conduzido. Da mesma forma, uma preparação pediátrica para uso interno pode ser colocada em suspensão em água para receber a preparação por uma criança, e um fármaco pode se acumular na parte inferior de um reci- piente se a capacidade de suspensão em água for deficiente. Além disso, se a fluidez de um xarope seco ou de um grânulo fino for fraca, a sua produção pode ser prejudicada. Consequentemente, é necessá- rio desenvolver uma preparação pediátrica para uso interno que con- tenha uma pequena quantidade de substâncias relacionadas após um teste de estabilidade temporal e que ainda tenha boa capacidade de suspensão em água e fluidez.
[0010] As Literaturas de Patente 2 a 4 divulgam um grânulo com amargor suprimido ou capacidade de absorção melhorada do fármaco contendo cloreto de sódio. Um composto utilizado em cada uma das Literaturas de Patente 2 a 4 é, no entanto, muito diferente do compos- to representado pela fórmula (I) na estrutura química, e não está claro se a formulação descrita em cada uma das Literaturas de Patente 2 a 4 pode melhorar a estabilidade do composto representado pela fórmu- la (I), que nem é divulgada nem sugerida.
[0011] Além disso, a Literatura de Patente 5 divulga um pó con- tendo um composto específico, hipromelose e manitol. Um composto utilizado na Literatura de Patente 5 é, no entanto, muito diferente do composto representado pela fórmula (I) na estrutura química, e não fica claro se a formulação descrita na Literatura de Patente 5 resulta em excelente capacidade de suspensão em água de uma forma de dosagem sólida contendo o composto representado pela fórmula (I), que não é divulgada nem sugerida.
DOCUMENTO DA TÉCNICA ANTERIOR LITERATURA DE PATENTE
[0012] Literatura de Patente 1 – Publicação Internacional No. WO2016/175224
[0013] Literatura de Patente 2 – Patente Japonesa Aberta à Inspe- ção Pública No. 2008-07420
[0014] Literatura de Patente 3 – Patente Japonesa Aberta à Inspe- ção Pública No. 2016-79102
[0015] Literatura de Patente 4 – Publicação Nacional do Pedido de Patente Internacional No. 2001-512433
[0016] Literatura de Patente 5 – Publicação Nacional do Pedido de Patente Internacional No. 2014-534215
SUMÁRIO DA INVENÇÃO PROBLEMA TÉCNICO
[0017] Um objetivo da presente invenção é encontrar uma forma de dosagem sólida que tenha excelente estabilidade de um composto representado pela fórmula (I) e ainda excelente capacidade de sus- pensão em água.
PROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO
[0018] A fim de resolver os problemas acima descritos, os presen- tes inventores fizeram estudos sérios resultando na descoberta de que a estabilidade de um composto de piridona policíclica, a capacidade de suspensão de uma preparação em água e a fluidez da preparação são melhoradas por conter uma ou mais substâncias selecionadas do gru- po que consiste em um cloreto de metal alcalino, um ácido orgânico, um éster de álcool poli-hídrico e um éster de ácido graxo como um es- tabilizante, um álcool de açúcar e/ou um açúcar, um polímero solúvel em água e uma substância inorgânica e, assim, a presente invenção foi consumada. Daqui em diante, uma preparação assim executada pela presente invenção é às vezes referida como a "presente prepara- ção".
[0019] Especificamente, a presente invenção se refere ao seguin- te:
[0020] (1) Uma forma de dosagem sólida compreendendo um composto representado pela fórmula (I): Fórmula 3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma ou mais substâncias selecionadas do grupo que consiste em um cloreto de me- tal alcalino, um ácido orgânico, um éster de álcool poli-hídrico e um éster de ácido graxo;
[0021] (2) a forma de dosagem sólida de acordo com (1) acima, que compreende um cloreto de metal alcalino, e o cloreto de metal al- calino é cloreto de sódio e/ou cloreto de potássio;
[0022] (3) a forma de dosagem sólida de acordo com (1) acima, que compreende um ácido orgânico, e o ácido orgânico é ácido ascór- bico e/ou ácido fumárico;
[0023] (4) a forma de dosagem sólida de acordo com (1) acima, que compreende um éster de álcool poli-hídrico, e o éster de álcool poli-hídrico é uma ou mais substâncias selecionadas do grupo que consiste em Miglyol, citrato de trietila e mono-oleato de polioxietileno sorbitano;
[0024] (5) a forma de dosagem sólida de acordo com (1) acima, que compreende um éster de ácido graxo, e o éster de ácido graxo é triacetina;
[0025] (6) a forma de dosagem sólida de acordo com qualquer um de (1) a (5) acima, que ainda compreende um álcool de açúcar e/ou um açúcar;
[0026] (7) a forma de dosagem sólida de acordo com (6) acima, em que o álcool de açúcar e/ou o açúcar é uma ou mais substâncias selecionadas do grupo que consiste em isomalte, xarope de amido maltose hidrogenado (maltitol), manitol, xilitol, eritritol, sorbitol, lactose, sacarose, frutose, maltose, açúcar branco purificado e trealose;
[0027] (8) a forma de dosagem sólida de acordo com qualquer um de (1) a (7) acima, compreendendo, além disso, um polímero solúvel em água;
[0028] (9) a forma de dosagem sólida de acordo com (8) acima,
em que o polímero solúvel em água é um polímero à base de celulose;
[0029] (10) uma forma de dosagem sólida compreendendo um composto representado pela fórmula (I): Fórmula 4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um polímero à base de celulose, contanto que a forma de dosagem sólida não conte- nha nenhum polímero à base de celulose em uma camada de revesti- mento;
[0030] (11) a forma de dosagem sólida de acordo com (9) ou (10) acima, em que o polímero à base de celulose é uma ou mais substân- cias selecionadas do grupo que consiste em hipromelose, hidroxipropil celulose, metil celulose, carboximetil celulose, carboximetil etil celulo- se, ftalato de hipromelose e succinato de acetato de hidroxipropil metil celulose;
[0031] (12) a forma de dosagem sólida de acordo com (11) acima, em que o polímero à base de celulose é hipromelose;
[0032] (13) a forma de dosagem sólida de acordo com qualquer um de (1) a (12) acima, compreendendo, além disso, uma substância inorgânica, contanto que a forma de dosagem sólida não contenha ne- nhuma substância inorgânica em uma camada de revestimento;
[0033] (14) a forma de dosagem sólida de acordo com (13) acima, em que a substância inorgânica é uma ou mais substâncias seleciona- das do grupo que consiste em dióxido de silício hidratado, ácido silíci- co anidro leve e talco; e
[0034] (15) a forma de dosagem sólida de acordo com qualquer um de (1) a (14) acima, em que a taxa de liberação do composto re- presentado pela fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é de 80% ou mais após 15 minutos de início do teste de dissolução no método do Dissolution Test (método de pás) estipulado pela Japanese Pharmacopoeia 17th edition.
[0035] (16) A forma de dosagem sólida de acordo com qualquer um de (1) a (15) acima, contendo de 1 mg a 80 mg do composto re- presentado pela fórmula (I): Fórmula 5 ;
[0036] (17) A forma de dosagem sólida de acordo com qualquer um de (1) a (16) acima, que é um grânulo ou um xarope seco.
EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO
[0037] Uma preparação contendo um ou mais estabilizantes sele- cionados do grupo que consiste em um cloreto de metal alcalino, um ácido orgânico, um éster de álcool poli-hídrico e um éster de ácido graxo, um álcool de açúcar e/ou um açúcar, um polímero solúvel em água e uma substância inorgânica foi capaz de reduzir a quantidade de substâncias relacionadas de um composto de piridona policíclica e de melhorar a fluidez da preparação e a capacidade de suspensão da preparação em água.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0038] Figura 1: A Figura 1 mostra um padrão de raios X por difra- ção de pó do cristal do composto representado pela fórmula (I).
[0039] Figura 2: A Figura 2 mostra o perfil de dissolução do com- posto representado pela fórmula (I) no início de um teste de armaze- namento temporal e após um lapso de um período prescrito do início do teste de armazenamento temporal.
DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES
[0040] Como um ingrediente ativo da presente preparação, um composto representado pela fórmula (I): Fórmula 6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é utilizado.
[0041] Um método para a produção do composto representado pela fórmula (I) ou o seu sal farmaceuticamente aceitável é divulgado na Literatura de Patente 1.
[0042] O composto representado pela fórmula (I) ou o seu sal far- maceuticamente aceitável é convertido em um composto representado pela fórmula (II) em um corpo vivo, e possui uma atividade inibidora de endonuclease cap-dependente. Consequentemente, o composto re- presentado pela fórmula (I) ou o seu sal farmaceuticamente aceitável é útil como um agente para tratar e/ou prevenir a gripe.
[0043] O composto representado pela fórmula (I) ou o seu sal far- maceuticamente aceitável é útil para sintomas e/ou doenças induzidas pelo vírus influenza. É útil para o tratamento e/ou prevenção e melhora dos sintomas, por exemplo, de sintomas semelhantes aos do resfriado acompanhados de febre, calafrios no corpo, dor de cabeça, dor mus- cular e mal-estar geral, sintomas de inflamação das vias aéreas tais como dor de garganta, secreção nasal, congestão nasal, tosse e mu- co, sintomas gastrointestinais tais como dor de estômago, vômitos e diarréia, e complicações que acompanham a infecção secundária tais como encefalopatia aguda e pneumonia. Em outras palavras, o com- posto utilizado na presente invenção é útil para o tratamento e/ou pre- venção de doenças infecciosas pelo vírus influenza.
[0044] O composto representado pela fórmula (I) ou o seu sal far- maceuticamente aceitável é útil para encurtar a duração da doença da gripe. A duração da doença da gripe pode ser encurtada, por exemplo, em cerca de 20 a 40 horas ou cerca de 25 a 30 horas. Especificamen- te, o tempo necessário para melhorar a "tosse", "dor de garganta", "dor de cabeça", "congestão nasal", "febre ou calafrios no corpo", "dores musculares ou nas articulações" e "fadiga" pode ser reduzido. É útil particularmente para encurtar o tempo necessário para melhorar a "congestão nasal", "dores musculares ou articulares", "fadiga", "febre ou calafrios no corpo" e "dor de cabeça". Além disso, é útil para dimi- nuir o tempo necessário para melhorar a "congestão nasal" e as "dores musculares ou articulares".
[0045] O composto representado pela fórmula (I) ou seu sal far- maceuticamente aceitável tem utilidade como um fármaco médico. O composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é um pró-fármaco que possui vantagens de ter alta absorção oral, boa biodisponibilidade e depuração e alta distribui- ção no pulmão e, portanto, pode ser um excelente fármaco médico.
[0046] O composto representado pela fórmula (I) ou o seu sal far- maceuticamente aceitável apresenta elevada estabilidade metabólica e absorção oral e boa biodisponibilidade e desobstrução. Ademais, o composto representado pela fórmula (I) ou o seu sal farmaceuticamen- te aceitável é altamente distribuído no pulmão e possui uma meia-vida longa. Além disso, o composto representado pela fórmula (I) ou o seu sal farmaceuticamente aceitável possui vantagens de ter uma alta taxa de ligação não protéica e baixa inibição do canal hERG ou inibição de CYP, apresenta uma atividade inibidora de CPE (efeito citopático), e/ou é negativo no teste de fototoxicidade, teste de Ames e teste de genotoxicidade, ou não possui toxicidade que provoca dano ao fígado ou semelhante. Consequentemente, uma composição farmacêutica do composto utilizado na presente invenção pode ser um excelente fár- maco médico.
[0047] Uma dose do composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é variada dependendo do método de administração, a idade, o peso e o estado de um paciente e o tipo de doença, e no emprego de administração oral, uma dose ge- ralmente de cerca de 0,05 mg a 3000 mg, de preferência ao redor de 0,1 mg a 1000 mg, e ainda preferivelmente ao redor de 10 mg a 80 mg é administrada a um adulto por dia de forma dividida se necessário. No emprego da administração parenteral, uma dose de cerca de 0,01 mg a 1000 mg, de preferência de cerca de 0,05 mg a 500 mg, ou mais preferivelmente de cerca de 1 mg a 80 mg é administrada a um adulto por dia. Essa dose pode ser administrada uma vez ou dividida várias vezes ao dia. Especificamente, o teor do composto representado pela fórmula (I) ou o seu sal farmaceuticamente aceitável é de 10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg. Neste caso, 10 mg representa a faixa de 9,0 a 11,0 mg, de preferência de 9,5 a 10,5 mg, 20 mg representa a faixa de 18,0 a 22,0 mg, de preferência de 19,0 a 21,0 mg, 40 mg representa a faixa de 36,0 a 44,0 mg, de preferência de 38,0 a 42,0 mg, 80 mg re- presenta a faixa de 72,0 a 88,0 mg, de preferência de 76,0 a 84,0 mg.
[0048] O composto representado pela fórmula (I) ou o sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo pode ser utilizado em combinação com outro fármaco ou semelhante (doravante referido como o fármaco concomitante) para propósitos de aumentar a ação do composto ou reduzir a dose do composto. Para uma doença da gripe, por exemplo, pode ser utilizado em combinação com um inibidor da neuraminidase (tal como Oseltamivir, Zanamivir, Peramivir ou Inavir), um inibidor da RNA polimerase dependente de RNA (tal como Favipiravir), um inibi- dor de proteína M2 (tal como Amantadine), um inibidor da cap-ligação de PB2 (tal como VX-787), um anticorpo anti-HA (tal como MHAA4549A) ou um agonista imunológico (tal como nitazoxanida). Neste caso, os períodos de administração do composto e do fármaco concomitante empregados na presente invenção não são limitados e podem ser administrados simultaneamente a um objeto de administra- ção ou podem ser administrados com um intervalo de tempo. Além disso, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo e o fármaco concomitante podem ser administrados na forma de duas ou mais preparações contendo ingre- dientes ativos, respectivamente, ou podem ser administrados na forma de uma única preparação contendo todos os ingredientes ativos.
[0049] A dose do fármaco concomitante pode ser selecionada apropriadamente com base em uma dose clinicamente empregada. Ademais, uma relação de mistura entre o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o fárma- co concomitante pode ser selecionada de forma apropriada depen- dendo do objeto de administração, da via de administração, da doença alvo, dos sintomas, uma combinação entre eles e semelhantes. Quan- do o objeto de administração é, por exemplo, um ser humano, o fár- maco contaminante pode ser utilizado em uma quantidade de 0,01 a 100 partes em peso com base em 1 parte em peso do composto re- presentado pela fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0050] O composto representado pela fórmula (I) ou o sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo pode ser um produto farmacêutico menos provável de provocar reações adversas porque é uma enzima específica do vírus tendo alta atividade inibidora contra a endonu- clease dependente da estrutura cap e, portanto, possui efeitos de alta seletividade e similares.
[0051] Agora, um método para especificar um composto represen- tado pela fórmula (I) ou um cristal do mesmo, ou um composto repre- sentado pela fórmula (II) será descrito.
[0052] Os valores numéricos mencionados para as faixas nessa invenção e nas reivindicações anexas são valores aproximados, a me- nos que especificado de outra forma. A variação dos valores numéri- cos é provocada por fatores tais como calibração do dispositivo, erro do dispositivo, uma impureza de uma substância, tamanho do cristal e tamanho da amostra.
[0053] O termo "cristal" conforme aqui utilizado significa uma es- trutura cíclica e anisotrópica resultante de uma estrutura na qual os átomos, íons, moléculas ou semelhantes que constituem um sólido estão regularmente alinhados. Uma forma de cristal e um grau de cris- talinidade podem ser medidos com qualquer uma das várias técnicas, incluindo, por exemplo, análise de raios X por difração de pó, análise de adsorção/dessorção de umidade, calorimetria de varredura diferen- cial, análise termogravimétrica simultânea, análise colorimétrica da so- lução e características de solubilidade.
[0054] A análise de RMN de um composto foi executada em 300 MHz utilizando DMSO-d6 e CDCl3. Medição do padrão de raios X por difração de pó
[0055] De acordo com o Método de Raios X por Difração de Pó descrito em General Tests of The Japanese Pharmacopoeia, o cristal obtido em cada exemplo foi submetido à análise de raios X por difra- ção de pó. As condições de análise são as seguintes: Aparelho MiniFlex 600 fabricado pela Rigaku Corporation
Método de Operação Detector: detector unidimensional de alta velocidade (D/Tec Ultra 2) e borda cortante variável Método de medição: método de reflexão Tipo de fonte de luz: Cu Comprimento de onda: radiação CuKα Corrente do tubo: 15 mA Voltagem do tubo: 40 kV Placa de amostra: suporte de silício de base zero Ângulo de incidência (θ) de raios X: 4 a 40°, largura de amostragem: 0,02°
[0056] Em geral, um erro ocorre em uma faixa de ± 0,2° em um ângulo de difração (2θ) nos raios X por difração de pó e, portanto, o valor do ângulo de difração abrange valores que caem na faixa de cer- ca de ± 0,2°. Consequentemente, também é utilizado não apenas um cristal completamente igual no ângulo de difração em um pico nos rai- os X por difração de pó, mas também um cristal igual no ângulo de di- fração em um pico com um erro de cerca de ± 0,2° também é utilizado na presente invenção.
[0057] Um teor do composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na presente preparação é de 0,1 a 80% em peso, de preferência de 0,5 a 8% em peso, e mais pre- ferivelmente de 1 a 4% em peso com base na quantidade total da pre- paração.
[0058] A presente preparação pode conter um estabilizante. Aqui, como o estabilizante, aqueles descritos em The Japanese Pharmaco- poeia, The Japanese Pharmaceutical Codex, The Japanese Pharma- ceutical Excipients e The Japan's Specifications and Standards for Fo- od Additives podem ser utilizados, e particularmente, aqueles capazes de estabilizar o composto representado pela fórmula (I) ou o sal far-
maceuticamente aceitável do mesmo durante o armazenamento tem- poral podem ser utilizados.
[0059] O estabilizante pode ser qualquer substância que reduza a quantidade de substâncias relacionadas, particularmente, o composto representado pela fórmula (II), e exemplos específicos incluem um clo- reto de metal alcalino, um ácido orgânico, um éster de álcool poli- hídrico e um éster de ácido graxo.
[0060] O cloreto de metal alcalino é um composto inorgânico re- presentado pela fórmula química MX em que M é um metal alcalino e X é cloro. Exemplos específicos incluem cloreto de sódio e cloreto de potássio, entre os quais o cloreto de sódio é o preferido.
[0061] O ácido orgânico é um composto orgânico tendo um grupo carboxila (ácido carboxílico), um composto orgânico tendo um grupo sulfo (ácido sulfônico) ou um composto orgânico com um grupo hidró- xi, um grupo tiol ou enol como grupo característico. Exemplos específi- cos incluem ácido fórmico, ácido oxálico, ácido acético, ácido cítrico, ácido ascórbico e ácido fumárico, entre os quais o ácido ascórbico e o ácido fumárico são preferidos e o ácido fumárico é mais preferido.
[0062] O éster de álcool poli-hídrico refere-se a uma forma de és- ter de um álcool tendo dois ou mais grupos hidróxi na molécula, e os grupos hidróxi estão ligados a átomos de carbono separados no álcool poli-hídrico. Os exemplos específicos incluem Miglyol (triglicerídeo de ácido gordo de cadeia média), citrato de trietila e mono-oleato de poli- oxietileno sorbitano, entre os quais o Miglyol é o preferível.
[0063] O éster de ácido graxo é um composto no qual um grupo carboxila de ácido graxo está ligado por um éster a um álcool. Exem- plos específicos incluem triacetina (triacetato de glicerila), éster de áci- do graxo de glicerina, acil glicerol, um derivado de monoglicerídeo e éster de ácido graxo de poliglicerina, entre os quais a triacetina é pre- ferível.
[0064] O estabilizante da presente preparação pode ser misturado na preparação ou pode ser revestido sobre uma superfície da prepara- ção e, de preferência, o estabilizante é misturado na preparação. Quando o estabilizante é misturado na preparação, melhora a estabili- dade do composto representado pela fórmula (I) contido na prepara- ção e pode reduzir a quantidade de substâncias relacionadas, particu- larmente, o composto representado pela fórmula (II).
[0065] Um teor do estabilizante na presente preparação é de 0,01 a 10% em peso, de preferência de 0,05 a 7,5% em peso, e mais prefe- rivelmente de 0,1 a 5% em peso com base na quantidade total da pre- paração. Quando o teor for menor, existe a possibilidade de que a quantidade de substâncias relacionadas aumente.
[0066] A presente preparação pode conter um excipiente. Aqui, quaisquer excipientes descritos em The Japanese Pharmacopoeia, The Japanese Pharmaceutical Codex, The Japanese Pharmaceutical Excipients e The Japan's Specifications and Standards for Food Additi- ves podem ser utilizados como o excipiente. Qualquer excipiente que ofereça boa capacidade de suspensão da preparação em água, tam- bém pequena aderência da preparação a um recipiente, além disso, um alto rendimento de grânulos finos da preparação e uma pequena densidade aparente são preferíveis. Exemplos específicos incluem um álcool de açúcar e um açúcar.
[0067] O álcool de açúcar corresponde a um carboidrato dos pa- drões de marcação de alimentos notificados pela Consumer Affairs Agency, Government of Japan, e é um tipo de açúcar gerado pela re- dução de um grupo carbonila da aldose ou cetose. Exemplos específi- cos incluem isomalte, eritritol, D-manitol, xilitol, sorbitol, xarope de amido maltose hidrogenado (maltitol), lactitol e álcool de oligossacarí- deo, entre os quais D-manitol e xarope de amido maltose hidrogenado (maltitol) são preferidos.
[0068] O açúcar corresponde a um açúcar dos padrões de marca- ção de alimentos notificados pela Consumer Affairs Agency, Govern- ment of Japan, e exemplos específicos incluem monossacarídeo e dis- sacarídeo, mais especificamente, xilose, glicose, frutose, maltose, lac- tose, sacarose, frutose, trealose, açúcar isomerizado, xarope, açúcar branco purificado, açúcar branco, grânulo esférico de sacarose purifi- cada, lactose anidra e grânulo esférico de sacarose/amido, entre os quais o açúcar branco purificado e açúcar branco são preferidos.
[0069] Como o excipiente na presente preparação, um álcool de açúcar e um açúcar podem ser misturados e utilizados. Neste caso, um álcool de açúcar e um açúcar podem ser combinados, um álcool de açúcar e outro álcool de açúcar podem ser combinados, ou um açúcar e outro açúcar podem ser combinados. O tipo e a relação de mistura do álcool de açúcar ou do açúcar a ser combinado podem ser qualquer tipo e relação de mistura que melhora a capacidade de sus- pensão da preparação em água e a aderência da preparação a um recipiente e oferece um alto rendimento de grânulos finos da prepara- ção e uma pequena densidade aparente. Exemplos específicos da combinação incluem açúcar branco purificado e xarope de amido mal- tose hidrogenado (maltitol), açúcar branco purificado e D-manitol e xa- rope de amido maltose hidrogenado (maltitol) e D-manitol, entre os quais o xarope de amido maltose hidrogenado (maltitol) e D-manitol são preferíveis. A relação de mistura é de 99:1 a 1:99, de preferência de 90:10 a 10:90, mais preferivelmente de 80:20 a 20:80, e particular- mente preferível de 75:25 a 25:75 em termos de relação de peso. Mais especificamente, a relação entre o xarope de amido maltose hidroge- nado (maltitol) e o D-manitol é de 30:70 a 50:50.
[0070] A presente preparação pode conter um excipiente diferente de um álcool de açúcar ou um açúcar. Exemplos específicos incluem polissacarídeos tais como oligossacarídeo, dextrina e amido, amido semidigerido, hidrato de glicose, celulose cristalina, celulose microcris- talina, pululana, β-ciclodextrina, ácido aminoetil sulfônico, doce em pó, cloreto de sódio, ácido cítrico, citrato de sódio, glicina, gluconato de cálcio, L-glutamina, ácido tartárico, hidrogênio tartarato de potássio, carbonato de amônio, dextrano 40, dextrina, lactato de cálcio, povido- na, macrogol (polietileno glicol) 1500, macrogol 1540, macrogol 4000, macrogol 6000, ácido cítrico anidro, ácido DL-málico, hidrogênio fosfa- to de sódio, diidrogênio fosfato de potássio, diidrogênio fosfato de só- dio, ácido L-aspártico, ácido algínico, carmelose sódica, dióxido de si- lício hidratado, crospovidona, glicerofosfato de cálcio, aluminossilicato de magnésio, silicato de cálcio, silicato de magnésio, ácido silícico ani- dro leve, silicato de alumínio sintético, farinha, amido de trigo, farinha de gérmen de trigo, farinha de arroz, amido de arroz, acetato ftalato de celulose, óxido de titânio, óxido de magnésio, aminoacetato de diidro- xialumínio, fosfato de cálcio tribásico, talco, carbonato de cálcio, car- bonato de magnésio, carbonato de cálcio precipitado, silicato de alu- mínio natural, amido de milho, amido de milho granulado, amido de batata, hidroxipropil celulose, amido de hidroxipropila, hidrogênio fosfa- to de cálcio anidro, hidrogênio fosfato de cálcio anidro granulado e dii- drogênio fosfato de cálcio, que correspondem a um carboidrato dos padrões de marcação de alimentos notificados pela Consumer Affairs Agency, Government of Japan.
[0071] Um teor do excipiente na presente preparação é de 1 a 99,5% em peso, de preferência 5 a 99% em peso, e mais preferivel- mente de 10 a 98,5% em peso com base na quantidade total da prepa- ração. Quando o teor for maior, existe a possibilidade de que outros componentes não possam ser combinados. Quando o teor for menor, existe a possibilidade de que a aparência da preparação seja influen- ciada.
[0072] A presente preparação é colocada em suspensão em água e a suspensão pode ser tomada.
Particularmente, no caso de adminis- tração a uma criança, esse método de medicação pode ser executado.
É, no entanto, difícil colocar em suspensão a presente preparação sem um agente de suspensão.
Assim, um agente de suspensão pode ser misturado na presente preparação.
Quaisquer agentes de suspensão descritos em The Japanese Pharmacopoeia, The Japanese Pharma- ceutical Codex, The Japanese Pharmaceutical Excipients e The Ja- pan's Specifications and Standards for Food Additives podem ser utili- zados como o agente de suspensão.
Exemplos específicos incluem polímeros à base de celulose tais como carmelose, carmelose sódica, celulose cristalina/carmelose sódica, hidroxipropil celulose, hipromelo- se (hidroxipropil metilcelulose), metil celulose, carboximetil etil celulo- se, hidroxietil celulose, hidroxietil metil celulose, acetato succinato de hidroxipropil metil celulose, ftalato de hidroxipropil metil celulose, e uma mistura de ácido fumárico/ácido esteárico/acetato de polivinil ace- tal dietilamino/hidroxipropil metil celulose; polímeros à base de acrílico tais como uma dispersão de copolímero de acrilato de etila/metacrilato de metila, um copolímero de metacrilato de aminoalquila, um copolí- mero de ácido metacrílico, um copolímero de acrilato de 2-metil-5- vinilpiridina metila/ácido metacrílico, um copolímero de ácido metacríli- co seco e um copolímero de metacrilato de dimetil aminoeti- la/metacrilato de metila; polímeros à base de vinil tais como polivinil pirrolidona, crospovidona, um polímero de carboxivinila, acetato de po- livinil acetal dietilamino, álcool polivinílico, um polímero de álcool poli- vinílico/metacrilato de metila/ácido acrílico e um copolímero de álcool polivinílico; alginato de sódio, carragenina, um polímero de carboxivini- la, um gel de hidróxido de alumínio seco, goma xantana, silicato de magnésio alumínio, polifosfato de sódio, macrogol 4000 e macrogol 6000, entre os quais carmelose, carmelose sódica, celulose cristali- na/carmelose sódica, hidroxipropil celulose, hipromelose e polivinil pir-
rolidona são preferidos, e hipromelose é mais preferível. O agente de suspensão também desempenha um papel como um dispersante que dispersa a presente preparação em água. No entanto, no caso de for- mar uma camada de revestimento na forma de dosagem sólida, a for- ma de dosagem sólida não contém nenhum polímero à base de celu- lose na camada de revestimento.
[0073] Um teor do agente de suspensão na presente preparação é de 0,01 a 10% em peso, de preferência de 0,05 a 7,5% em peso e mais preferivelmente de 0,1 a 5% em peso com base na quantidade total da preparação. Quando o teor for maior, existe uma possibilidade de que a preparação forme espuma na água. Quando o teor for menor, existe a possibilidade de que a preparação não possa ser colocada em suspensão na água.
[0074] Um agente de fluidificação pode ser misturado na presente preparação a fim de melhorar a fluidez da preparação. Uma vez que existe a possibilidade de que a quantidade de impurezas ou substân- cias relacionadas aumente dependendo de um agente de fluidificação, é necessário selecionar um agente de fluidificação de tal modo que a quantidade de impurezas ou substâncias relacionadas não aumente. Quaisquer agentes de fluidificação descritos em The Japanese Phar- macopoeia, The Japanese Pharmaceutical Codex, The Japanese Pharmaceutical Excipients e The Japan's Specifications and Standards for Food Additives podem ser utilizados como o agente de fluidificação e, tipicamente, uma substância inorgânica, um ácido graxo ou um sal do mesmo é muitas vezes selecionado. Exemplos específicos incluem ácido silícico anidro leve, dióxido de silício hidratado, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio e talco, entre os quais, o ácido silícico anidro leve e o dióxido de silício hidratado são preferí- veis, e o ácido silícico anidro leve é o mais preferível. No entanto, no caso em que o agente de fluidificação é uma substância inorgânica e no caso de formar uma camada de revestimento na forma de dosagem sólida, a forma de dosagem sólida não contém nenhuma substância inorgânica na camada de revestimento.
[0075] Um teor do agente de fluidificação na presente preparação é de 0,01 a 10% em peso, de preferência de 0,05 a 7,5% em peso e mais preferivelmente de 0,1 a 5% em peso com base na quantidade total da preparação. Quando o teor for maior, existe a possibilidade de que a quantidade de substâncias relacionadas aumente. Quando o teor for menor, existe a possibilidade de que a preparação não se flui- difique e se torne um obstáculo no momento do preparo.
[0076] Um lubrificante pode ser misturado na presente preparação a fim de melhorar a lubricidade da preparação. Um índice para a sele- ção do lubrificante é um ângulo de repouso, e um ângulo menor de repouso significa melhor fluidez. Quaisquer lubrificantes descritos em The Japanese Pharmacopoeia, The Japanese Pharmaceutical Codex, The Japanese Pharmaceutical Excipients e The Japan's Specifications and Standards for Food Additives podem ser utilizados como o lubrifi- cante e, tipicamente, uma substância inorgânica, um ácido graxo ou um sal do mesmo é frequentemente selecionado. Exemplos específi- cos incluem ácido silícico anidro leve, dióxido de silício hidratado, éster de ácido graxo de sacarose, álcool estearílico, ácido esteárico, estea- rato de magnésio, estearato de cálcio, estearil fumarato de sódio e tal- co, entre os quais o ácido silícico anidro leve, o dióxido de silício hidra- tado e o talco são preferidos, e o talco é o mais preferido. No entanto, no caso em que o lubrificante é uma substância inorgânica e no caso de formar uma camada de revestimento na forma de dosagem sólida, a forma de dosagem sólida não contém nenhuma substância inorgâni- ca na camada de revestimento.
[0077] Um teor de lubrificante na presente preparação é de 0,001 a 1% em peso, de preferência de 0,005 a 0,75% em peso e mais pre-
ferivelmente de 0,01 a 0,5% em peso com base na quantidade total da preparação. Quando o teor for maior, existe uma possibilidade de que a quantidade de substâncias relacionadas aumente. Quando o teor for menor, a preparação não se fluidifica e se torna um obstáculo no mo- mento da produção.
[0078] Um agente aromatizante pode ser misturado na presente preparação a fim de corrigir o sabor de um fármaco desagradável (por exemplo, amargo) como aditivos. Quaisquer agentes aromatizantes descritos em The Japanese Pharmacopoeia, The Japanese Pharma- ceutical Codex, The Japanese Pharmaceutical Excipients e The Ja- pan's Specifications and Standards for Food Additives podem ser utili- zados como o agente aromatizante. Exemplos específicos incluem ácido ascórbico, ácido aspártico, aspartame, sucralose, glicina, cloreto de sódio, cloreto de magnésio, ácido clorídrico, ácido clorídrico diluído, ácido cítrico e um sal deste, ácido cítrico anidro, ácido L-glutâmico e um sal do mesmo, ácido succínico e um sal do mesmo, ácido acético, ácido tartárico e um sal deste, hidrogênio carbonato de sódio, ácido fumárico e um sal do mesmo, ácido málico e um sal desteo, ácido acé- tico glacial, inosinato de dissódio, mel, xarope de amido maltose hidro- genado (maltitol) e glicirriza em pó, entre os quais o cloreto de sódio é preferível.
[0079] Um teor do agente aromatizante na presente preparação é de 0,01 a 10% em peso, de preferência de 0,05 a 7,5% em peso e mais preferivelmente de 0,1 a 5% em peso com base na quantidade total da preparação. Quando a quantidade for maior ou menor, existe a possibilidade de que um gosto desagradável possa ocorrer quando a preparação for tomada.
[0080] A presente preparação pode conter um aglutinante. Quais- quer aglutinantes descritos em The Japanese Pharmacopoeia, The Japanese Pharmaceutical Codex, The Japanese Pharmaceutical Exci-
pients e The Japan's Specifications and Standards for Food Additives podem ser utilizados como o aglutinante. Exemplos específicos inclu- em hidroxipropil celulose, amido de milho, amido pré-gelatinizado, amido parcialmente pré-gelatinizado, goma arábica, goma arábica em pó, gelatina, ágar, dextrina, pululana, polivinil pirrolidona, álcool polivi- nílico, celulose cristalina, metil celulose, etil celulose, carboximetil etil celulose, carmelose, carmelose sódica, hidroxietil celulose, hidroxietil metil celulose, hidroxipropil celulose e hipromelose, entre as quais a polivinil pirrolidona é preferida.
[0081] Um teor do aglutinante na presente preparação é de 0,1 a 20% em peso, de preferência de 0,25 a 15% em peso, e mais preferi- velmente de 0,5 a 10% em peso com base na quantidade total da pre- paração. Quando o teor for maior, existe a possibilidade de que o ta- manho das partículas da preparação se torne muito grande. Quando o teor for menor, existe a possibilidade de que o tamanho das partículas da preparação se torne muito pequeno.
[0082] A presente preparação pode conter um agente desintegran- te. Quaisquer agentes desintegrantes descritos em The Japanese Pharmacopoeia, The Japanese Pharmaceutical Codex, The Japanese Pharmaceutical Excipients e The Japan's Specifications and Standards for Food Additives podem ser utilizados como o agente de desintegra- ção. Os exemplos específicos incluem croscarmelose sódica, crospo- vidona, carmelose cálcica, carboximetil amido de sódio e hidroxipropil celulose de baixa substituição.
[0083] Um teor do agente desintegrante na presente preparação é de 0,5 a 20% em peso, de preferência de 0,75 a 15% em peso, e mais preferivelmente de 1 a 10% em peso com base na quantidade total da preparação.
[0084] A presente preparação pode conter um polímero. Quais- quer polímeros descritos em The Japanese Pharmacopoeia, The Ja-
panese Pharmaceutical Codex, The Japanese Pharmaceutical Excipi- ents e The Japan's Specifications and Standards for Food Additives podem ser utilizados como o polímero. Exemplos específicos incluem polímeros à base de celulose tais como hipromelose (hidroxipropil me- tilcelulose), álcool polivinílico, etil celulose, carboximetil etil celulose, carmelose, carmelose sódica, hidroxietil celulose, hidroxietil metil celu- lose, hidroxipropil celulose, acetato succinato de hidroxipropil metil ce- lulose, ftalato de hidroxipropil metil celulose e uma mistura de ácido fumárico/ácido esteárico/acetato de polivinil acetal dietilami- no/hidroxipropil metil celulose; polímeros à base de acrílico tal como uma dispersão de copolímero de acrilato de etila/metacrilato de metila, um copolímero de metacrilato de aminoalquila, um copolímero de áci- do metacrílico, um copolímero de acrilato de 2-metil-5-vinilpiridina me- tila/ácido metacrílico, um copolímero de ácido metacrílico seco e um copolímero de metacrilato de dimetil amino etle/metacrilato de metila; polímeros à base de vinila tais como polivinil pirrolidona, crospovidona, um polímero de carboxivinila, acetato de polivinil acetal dietilamino, álcool polivinílico, um polímero de álcool polivinílico/metacrilato de me- tila/ácido acrílico e um copolímero de álcool polivinílico; e cera de car- naúba, álcool estearílico, goma-laca e cetanol, entre os quais a hipro- melose (hidroxipropil metil celulose) é preferida.
[0085] A presente preparação pode conter um corante. Quaisquer corantes descritos em The Japanese Pharmacopoeia, The Japanese Pharmaceutical Codex, The Japanese Pharmaceutical Excipients e The Japan's Specifications and Standards for Food Additives podem ser utilizados como o corante. Exemplos específicos incluem óxido de ferro, um corante de alcatrão e um corante natural. Exemplos de óxido de ferro incluem óxido férrico, óxido de ferro amarelo, óxido férrico amarelo e óxido de ferro maleável. Exemplos do corante de alcatrão incluem laca de alumínio Food Yellow No. 4, laca de alumínio Food
Blue No. 1, laca de alumínio Food Red No. 3, Food Blue No. 1, Food Blue No. 2, Food Yellow No. 4, Food Yellow No. 5, Food Red No. 102, Food Red No. 2 e Food Red No. 3. Exemplos do corante natural inclu- em um extrato de cúrcuma, β-caroteno, uma solução de caroteno, clo- rofilina de cobre sódica, clorofila de cobre, um pó de extrato de folha verde de cevada nua, um pó seco de suco verde de folhas verdes de cevada nua, um extrato de folha verde de cevada nua, óxido de titânio e talco. Exemplos do corante incluem aqueles utilizados como estabili- zante de luminosidade.
[0086] A presente preparação pode conter outro aditivo, se neces- sário, além daqueles descritos acima, e quaisquer aditivos descritos em The Japanese Pharmacopoeia, The Japanese Pharmaceutical Co- dex, The Japanese Pharmaceutical Excipients e The Japan's Specifi- cations and Standards for Food Additives podem ser utilizados. Além disso, um teor de um tal aditivo pode ser uma taxa arbitrária. Exemplos específicos do aditivo utilizado além daqueles descritos acima incluem um perfume e um adoçante.
[0087] Exemplos específicos do perfume incluem um extrato de laranja, óleo de laranja, caramelo, cânfora, óleo de canela, óleo de hortelã, um extrato de morango, um extrato de chocolate, sabor cereja, óleo de abeto, óleo de pinho, óleo de hortelã-pimenta, sabor de bauni- lha, sabor de morango, um extrato amargo, sabor de frutas, extrato de hortelã-pimenta, sabor misturado, sabor de menta, mentol, limão em pó, óleo de limão e óleo de rosa, entre os quais o sabor de morango é preferido.
[0088] Exemplos específicos do adoçante incluem aspartame, xa- rope de amido maltose hidrogenado (maltitol), glicirriza, xilitol, gliceri- na, sacarina, sucralose, D-sorbitol, acessulfame de potássio, estévia, taumatina e advantame, entre os quais a sucralose é preferida.
[0089] A presente preparação pode ser uma forma de dosagem sólida. Especificamente, pode ser um grânulo, um xarope seco, um grânulo fino, um comprimido, um pó, uma cápsula, uma pílula ou se- melhante, e é de preferência um grânulo, um xarope seco ou um grâ- nulo fino e mais preferivelmente um grânulo.
[0090] Um método para a fabricação de um grânulo da presente preparação não é especialmente limitado e, especificamente, é um método no qual os ingredientes ativos e aditivos, tais como um agluti- nante e um excipiente, são misturados para produzir um pó misturado, e o pó misturado é granulado, e é de preferência um método de granu- lação úmida em que a granulação é preparada com água, água con- tendo um aglutinante, um solvente ou semelhante adicionado, um mé- todo de granulação seca em que a moldagem por compressão é exe- cutada sem utilizar água, ou um método de granulação por fusão. Co- mo uma máquina a ser utilizada para misturar os ingredientes ativos, aditivos e semelhantes, um moinho motorizado, um misturador em forma de V, um misturador de recipientes ou semelhante pode ser uti- lizado. Além disso, como uma máquina a ser utilizada para granula- ção, uma pelotizadora úmida, um granulador de leito fluidizado, um granulador de agitação, um granulador de trituração a seco, um granu- lador de extrusão por fusão ou semelhantes podem ser utilizados.
[0091] Quando a presente preparação for um grânulo, o tamanho médio de partícula do grânulo está na faixa de 1 a 1000 μm.
[0092] Os aspectos preferíveis serão agora descritos.
[0093] Um aspecto fornece uma forma de dosagem sólida conten- do (1) um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, e (2) uma ou mais substâncias seleci- onadas do grupo que consiste em um cloreto de metal alcalino, um ácido orgânico, um éster de álcool poli-hídrico e um éster de ácido graxo. Exemplos específicos de cloreto de metal alcalino incluem clo- reto de sódio e/ou cloreto de potássio e, de preferência, cloreto de só-
dio. Exemplos específicos do ácido orgânico incluem ácido ascórbico e/ou ácido fumárico e, de preferência, ácido fumárico. Exemplos espe- cíficos do éster de álcool poli-hídrico incluem Miglyol, citrato de trietila e mono-oleato de polioxietileno sorbitano. Exemplos específicos do éster de ácido graxo incluem triacetina.
[0094] Outro aspecto fornece uma forma de dosagem sólida con- tendo (1) um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, (2) uma ou mais substâncias sele- cionadas do grupo que consiste em um cloreto de metal alcalino, um ácido orgânico, um éster de álcool poli-hídrico e um éster de ácido graxo, e (3) um álcool de açúcar e/ou um açúcar. Exemplos específi- cos do cloreto de metal alcalino incluem cloreto de sódio e/ou cloreto de potássio e, de preferência, cloreto de sódio. Exemplos específicos do ácido orgânico incluem ácido ascórbico e/ou ácido fumárico e, pre- ferivelmente, ácido fumárico. Exemplos específicos do éster de álcool poli-hídrico incluem Miglyol, citrato de trietila e mono-oleato de polioxi- etileno sorbitano. Exemplos específicos do éster de ácido graxo inclu- em triacetina. Exemplos específicos do álcool de açúcar e/ou do açú- car incluem uma ou mais substâncias selecionadas do grupo que con- siste em isomalte, xarope de amido maltose hidrogenado (maltitol), manitol, xilitol, eritritol, sorbitol, lactose, sacarose, frutose, maltose, açúcar branco purificado e trealose, de preferência uma ou mais subs- tâncias selecionadas do grupo que consiste em açúcar branco purifi- cado, xarope de amido maltose hidrogenado (maltitol) e D-manitol, e mais preferivelmente xarope de amido maltose hidrogenado (maltitol) e D-manitol, e particularmente, uma mistura de xarope de amido maltose hidrogenado (maltitol) e D-manitol é preferível.
[0095] Ainda outro aspecto fornece uma forma de dosagem sólida contendo (1) um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (2) uma ou mais substâncias selecionadas do grupo que consiste em um cloreto de metal alcalino, um ácido orgânico, um éster de álcool poli-hídrico e um éster de ácido graxo, (3) um álcool de açúcar e/ou um açúcar, e (4) um polímero so- lúvel em água.
Exemplos específicos de cloreto de metal alcalino in- cluem cloreto de sódio e/ou cloreto de potássio e, de preferência, clo- reto de sódio.
Exemplos específicos do ácido orgânico incluem ácido ascórbico e/ou ácido fumárico e, de preferência, ácido fumárico.
Exemplos específicos do éster de álcool poli-hídrico incluem Miglyol, citrato de trietila e mono-oleato de polioxietileno sorbitano.
Exemplos específicos do éster de ácido graxo incluem triacetina.
Exemplos es- pecíficos do álcool de açúcar e/ou do açúcar incluem uma ou mais substâncias selecionadas do grupo que consiste em isomalte, xarope de amido maltose hidrogenado (maltitol), manitol, xilitol, eritritol, sorbi- tol, lactose, sacarose, frutose, maltose, açúcar branco purificado e tre- alose, de preferência uma ou mais substâncias selecionadas do grupo que consiste em açúcar branco purificado, xarope de amido maltose hidrogenado (maltitol) e D-manitol, e mais preferivelmente xarope de amido maltose hidrogenado (maltitol) e D-manitol, e particularmente, uma mistura de xarope de amido maltose hidrogenado (maltitol) e D- manitol é preferível.
Exemplos específicos do polímero solúvel em água incluem um polímero à base de celulose, um polímero à base de acrílico e um polímero à base de polivinila e, de preferência, um polí- mero à base de celulose.
Exemplos mais específicos do polímero à base de celulose incluem carmelose, carmelose sódica, celulose cris- talina/carmelose sódica, hidroxipropil celulose, hipromelose (hidroxi- propil metilcelulose), metil celulose, carboximetil etil celulose, hidroxie- til celulose, hidroxietil metil celulose, acetato succinato de hidroxipropil metil celulose, ftalato de hidroxipropil metil celulose e uma mistura de ácido fumárico/ácido esteárico/acetato de polivinil acetal dietilami- no/hidroxipropil metil celulose e, de preferência, hipromelose.
[0096] Ainda outro aspecto fornece uma forma de dosagem sólida contendo (1) um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (2) uma ou mais substâncias selecionadas do grupo que consiste em um cloreto de metal alcalino, um ácido orgânico, um éster de álcool poli-hídrico e um éster de ácido graxo, (3) um álcool de açúcar e/ou um açúcar, (4) um polímero solú- vel em água e (5) uma substância inorgânica.
Exemplos específicos de cloreto de metal alcalino incluem cloreto de sódio e/ou cloreto de po- tássio, e de preferência cloreto de sódio.
Exemplos específicos do áci- do orgânico incluem ácido ascórbico e/ou ácido fumárico e, preferivel- mente, ácido fumárico.
Exemplos preferíveis do éster de álcool poli- hídrico incluem Miglyol, citrato de trietila e mono-oleato de polioxietile- no sorbitano.
Exemplos específicos do éster de ácido graxo incluem triacetina.
Exemplos específicos do álcool de açúcar e/ou do açúcar incluem uma ou mais substâncias selecionadas do grupo que consiste em isomalte, xarope de amido maltose hidrogenado (maltitol), manitol, xilitol, eritritol, sorbitol, lactose, sacarose, frutose, maltose, açúcar branco purificado e trealose, de preferência uma ou mais substâncias selecionadas do grupo que consiste em açúcar branco purificado, xa- rope de amido maltose hidrogenado (maltitol) e D-manitol, e mais pre- ferivelmente xarope de amido maltose hidrogenado (maltitol) e D- manitol, e particularmente, uma mistura de xarope de amido maltose hidrogenado (maltitol) e D-manitol é preferida.
Exemplos específicos do polímero solúvel em água incluem um polímero à base de celulose, um polímero à base de acrílico e um polímero à base de polivinila e, de preferência, um polímero à base de celulose.
Exemplos mais espe- cíficos do polímero à base de celulose incluem carmelose, carmelose sódica, celulose cristalina/carmelose sódica, hidroxipropil celulose, hi- promelose (hidroxipropil metilcelulose), metil celulose, carboximetil etil celulose, hidroxietil celulose, hidroxietil metil celulose, acetato succina-
to de hidroxipropil metil celulose, ftalato de hidroxipropil metil celulose e uma mistura de ácido fumárico/ácido esteárico/acetato de polivinil acetal dietilamino/hidroxipropil metil celulose, e preferivelmente hipro- melose. Os exemplos específicos da substância inorgânica incluem ácido silícico anidro leve, dióxido de silício hidratado, estearil fumarato de sódio e talco, e preferivelmente ácido silícico anidro leve e talco.
[0097] Ainda outro aspecto fornece uma forma de dosagem sólida contendo (1) um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (2) um polímero à base de celulose. No entanto, no caso de formar uma camada de revestimento na forma de dosagem sólida, nenhum polímero à base de celulose es- tá contido na camada de revestimento. Exemplos específicos do polí- mero à base de celulose incluem carmelose, carmelose sódica, celulo- se cristalina/carmelose sódica, hidroxipropil celulose, hipromelose (hi- droxipropil metilcelulose), metil celulose, carboximetil etil celulose, hi- droxietil celulose, hidroxietil metil celulose, acetato succinato de hidro- xipropil metil celulose, ftalato de hidroxipropil metil celulose e uma mis- tura de ácido fumárico/ácido esteárico/acetato de polivinil acetal dieti- lamino/hidroxipropil metil celulose, e preferivelmente hipromelose.
[0098] Ainda outro aspecto fornece uma forma de dosagem sólida contendo (1) um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (2) um polímero à base de celulose e (3) uma substância inorgânica. No entanto, no caso de se formar uma camada de revestimento na forma de dosagem sólida, nem o polímero à base de celulose nem a substância inorgânica estão contidos na camada de revestimento. Exemplos específicos do políme- ro à base de celulose incluem carmelose, carmelose sódica, celulose cristalina/carmelose sódica, hidroxipropil celulose, hipromelose (hidro- xipropil metilcelulose), metil celulose, carboximetil etil celulose, hidro- xietil celulose, hidroxietil metil celulose, acetato succinato de hidroxi-
propil metil celulose, ftalato de hidroxipropil metil celulose e uma mistu- ra de ácido fumárico/ácido esteárico/acetato de polivinil acetal dietila- mino/hidroxipropil metil celulose, e de preferência hipromelose. Os exemplos específicos da substância inorgânica incluem ácido silícico anidro leve, dióxido de silício hidratado, estearil fumarato de sódio e talco, e de preferência ácido silícico anidro leve e talco.
[0099] A presente preparação mantém a capacidade de suspen- são em água mesmo quando suplementada com água antes do uso e deixada por muito tempo. Por exemplo, a suspensão pode ser prepa- rada através da mistura da presente preparação com água. Em outra modalidade, a suspensão pode ser preparada pela adição de 20 ml de água a 2 g da presente preparação e mistura. Da mesma forma, em outra modalidade, a suspensão pode ser preparada através da medi- ção de 20 ml de água e despejando-os no frasco, sobre a presente preparação. Depois, agitar suavemente os conteúdos para evitar o ex- cesso de espuma e para garantir a mistura correta da presente prepa- ração e da água.
[00100] A capacidade de suspensão em água significa que uma suspensão visualmente uniforme é formada quando 9,5 ml de água são adicionados a cerca de 1 g da presente preparação. Aqui, essas propriedades físicas são às vezes referidas coletivamente como "dis- persibilidade uniforme".
[00101] A presente preparação dificilmente adere à superfície do recipiente quando adicionada ao recipiente.
[00102] A presente preparação pode prevenir a aderência entre as preparações após o armazenamento. Como um índice quanto à ade- rência da preparação, a preparação é carregada em um recipiente e a fluidez da preparação após a inversão pode ser confirmada.
[00103] A presente preparação pode aumentar a eficiência operaci- onal da produção através da melhora da fluidez. Como um índice de fluidez da preparação, pode-se utilizar um ângulo de repouso.
[00104] A taxa de liberação do composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente prepa- ração é de 75% ou mais, de preferência 80% ou mais, e mais preferi- velmente 85% ou mais após 15 minutos do início do teste de dissolu- ção no método de Dissolution Test (método de pás) estipulado pela Japanese Pharmacopoeia 17th edition.
[00105] A presente preparação pode ser tomada diretamente por via oral, ou a presente preparação é colocada em suspensão em água ou água morna e, em seguida, a suspensão da presente preparação pode ser tomada. A presente preparação pode ser tomada não apenas por um adulto, mas também por uma criança, e particularmente, para uma criança, a presente preparação é colocada em suspensão em água ou água morna, e depois, a suspensão da presente preparação pode ser tomada.
EXEMPLOS
[00106] Agora, a presente invenção será descrita em detalhes com referência aos exemplos, exemplos comparativos e exemplos de refe- rência, e observa-se que a presente invenção não está limitada a es- tes exemplos. Um composto II pode ser produzido por um método di- vulgado na Publicação Internacional No. WO2016/175224. Exemplo A. Método de Fabricação para o Composto I Fórmula 7
[00107] Carbonato de potássio (1483,4 mg, 10,7 mmol), iodeto de potássio (549,5 mg, 3,3 mmol), tetraidrofurano (33,1 g), N,N- dimetilacetamida (3,8 g) e água (80,3 mg) foram adicionados ao com- posto II (4,0 g, 8,3 mmol), seguido de agitação.
A mistura resultante foi aquecida para 60 °C, à qual carbonato de clorometil metila (1758,9 mg, 14,2 mmol) foi adicionado.
O resultante foi agitado a 60 °C durante 9 horas e depois esfriado para 20 °C.
Ácido acético (822,0 mg), 2- propanol (3,1 g) e água (20,0 g) foram adicionados e o resultante foi extraído duas vezes com tetraidrofurano (1,8 g, 8,9 g). O solvente foi extraído por destilação através de concentração à vácuo até um peso líquido de cerca de 32 g.
O resultante foi aquecido para 45 °C, 2- propanol (1,6 g) foi adicionado e o resultante foi esfriado para 20 °C.
Uma solução aquosa de acetato de sódio preparada de acetato de só- dio (339,0 mg) e água (46,0 g) foi adicionada a isso, seguida de esfri- amento para 5 °C.
Após o resultante ter sido agitado a 5 °C durante 3 horas, um precipitado amarelado foi extraído por filtração.
O sólido as- sim obtido foi lavado com uma mistura de 2-propanol (4,7 g) e água (6,0 g), e o sólido foi então lavado novamente com 2-propanol (6,3 g). Ao sólido amarelado assim obtido, dimetilsulfóxido (30,9 g) foi adicio- nado, seguido por agitação.
O resultante foi aquecido para 60 °C, ao qual uma mistura de sulfóxido de dimetila (2,2 g) e água (4,8 g) foi adi- cionada.
Uma mistura de sulfóxido de dimetila (19,9 g) e água (28,4 g) foi ainda adicionada, seguido pelo esfriamento para 20 °C.
Após o re- sultante ser agitado a 20 °C durante 3 horas, um precipitado branco gerado foi extraído por filtração.
O sólido assim obtido foi lavado com uma mistura de sulfóxido de dimetila (8,0 g) e água (4,8 g), e o sólido foi lavado novamente com água (12,0 g). O sólido assim obtido foi se- co para fornecer um composto I (4,21 g) como cristal branco. 1 H-RMN (DMSO-D6) δ: 2,91 - 2,98 (1H, m), 3,24 - 3,31 (1H, m), 3,44 (1H, t, J = 10,4 Hz), 3,69 (1H, dd, J = 11,5, 2,8 Hz), 3,73 (3H, s), 4,00
(1H, dd, J = 10,8, 2,9 Hz), 4,06 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,40 (1H, d, J = 11,8 Hz), 4,45 (1H, dd, J = 9,9, 2,9 Hz), 5,42 (1H, dd, J = 14,4, 1,8 Hz), 5,67 (1H, d, J = 6,5 Hz), 5,72 - 5,75 (3H, m), 6,83 - 6,87 (1H, m), 7,01 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,0, 1,1 Hz), 7,14 - 7,18 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,37 - 7,44 (2H, m) Raios X por difração de pó: 2θ (°): Picos característicos estão presen- tes em 8,6° ± 0,2°, 14,1° ± 0,2°, 17,4° ± 0,2°, 20,0° ± 0,2°, 24,0° ± 0,2°, 26,3° ± 0,2°, 29,6° ± 0,2° e 35,4° ± 0,2°.
[00108] O padrão de raios X por difração de pó do cristal de com- posto I é mostrado na Figura 1. (1) Estudo sobre Estabilizante
[00109] A fim de estudar um estabilizante, um estabilizante mostra- do em cada uma das Tabelas 2 a 4 e um composto representado pela fórmula (I) foram granulados a úmido, e a quantidade de aumento no composto representado pela fórmula (II), que é uma substância relaci- onada, foram avaliados após um teste de estabilidade temporal do grânulo produzido. Uma preparação tendo uma formulação mostrada na Tabela 1 foi produzida pelo método de granulação por agitação. Tabela 1 Teor (mg) Composto representado pela Fórmula (I) 2,0 Açúcar Branco Purificado 488,0 Xarope de Amido Maltose Hidrogenado (Maltitol) 500,0 Estabilizante 30,0 Hidroxipropil Celulose 10,0 Total 1030,0 Método para a Manufatura da Preparação
[00110] Um composto representado pela fórmula (I), açúcar branco purificado, xarope de amido maltose hidrogenado em pó (maltitol), um estabilizante e hidroxipropil celulose mostrado na Tabela 1 foram mis- turados utilizando um misturador de alta velocidade (misturador de alta velocidade FS-GS SJT 10, Fukae Powtec Co., Ltd.), e a água foi adici- onada na mistura, seguido por granulação sob agitação. Em seguida, o produto de granulação foi submetido à seleção de tamanho em um moinho mecânico (modelo P-3S, Showa Kagakukikai Co., Ltd.), e o resultante foi secado em 65 a 70 °C em um granulador de leito fluidi- zado (granulador secador de leito fluidizado WSG2&5, Okawara Mfg. Co., Ltd.). Após secagem, um grânulo foi obtido através da seleção por tamanho em um moinho mecânico (modelo P-3S, Showa Kagakukikai Co., Ltd.). As condições de granulação no misturador de alta velocida- de foram como se segue: Condições de Granulação - Granulador: misturador de alta velocidade FS-GS SJT 10 - Velocidade de rotação do agitador: 250 rpm - Velocidade de rotação do cortador: 2500 rpm - Aceleração na injeção da solução: 21 ± 2 g/min - Umidade: 4 a 6,5% em peso - Duração da brassagem: 1 min ± 5 seg Teste de Estabilidade Temporal da Preparação
[00111] A preparação produzida foi armazenada a 60 °C durante 2 semanas, e a quantidade de aumento no composto representado pela fórmula (II), que é uma substância relacionada, foi medida. Estabilizante
[00112] Conforme mostrado nas Tabelas 2 a 4, cloreto de sódio (Kanto Chemical Co., Inc.), cloreto de potássio (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), ácido ascórbico (Nacalai Tesque, Inc.), ácido fumárico (Merck KGaA), triglicerídeo de ácido graxo de cadeia média Miglyol (Mitsuba Trading Co., Ltd.), citrato de trietila (Merck KGaA), nitrito de sódio (Nacalai Tesque, Inc.), glicerina (Kanto Chemical Co., Inc.) e vi- tamina E (Merck KGaA ) foram utilizados como o estabilizante.
Tabela 2 Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 3 Exemplo 4 Estabilizante Cloreto de Cloreto de Ácido ascór- Ácido fumári- sódio potássio bico co Tabela 3 Exemplo 5 Exemplo 6 Exemplo Exemplo com- comparativo 1 parativo 2 Estabili- Triglicerídeo de Citrato de Nitrito de só- Glicerina zante ácido graxo de ca- trietila dio deia média Miglyol Tabela 4 Exemplo comparativo 3 Exemplo comparativo 4 Estabilizante Vitamina E Nenhum Método para Medir o Composto representado pela Fórmula (II)
[00113] A quantidade do composto representado pela fórmula (II) foi medida pela cromatografia em fase líquida, mediante o emprego do seguinte método e condições: - Detector: medidor de absorção ultravioleta (comprimento de onda de medição: 260 nm) - Coluna: XBridge C18, 3,5 μm, 3,0 x 150 mm - Temperatura da coluna: temperatura constante em torno de 35 °C - Fase móvel A: ácido trifluoroacético 0,1%/solução de EDTA 0,2 mM, Fase móvel B: acetonitrila - Liberação da fase móvel: controlada por um gradiente de concentra- ção com uma relação de mistura entre a fase móvel A e a fase móvel B alterada conforme mostrado na Tabela 5.
Tabela 5 Tempo após a injeção Fase Móvel A (% em Fase Móvel B (% em (min) vol) vol) 0–5 70 30 5 - 40 70 → 20 30 → 80 40 – 40,1 20 → 70 80 → 30 - Taxa de fluxo: ao redor de 0,6 ml/min - Quantidade de injeção: 5 μl - Temperatura do refrigerador de amostra: ao redor de 5 °C - Solução de lavagem para autoinjetor: mistura de acetonitrila/metanol (1:3) - Faixa de medição da área: 50 minutos após a injeção da solução de amostra - Equação para calcular a quantidade de composto representado pela fórmula (II): Quantidade de composto representado pela fórmula (II) (%) = (ATII / ΣAT) × 100 ATII: área máxima do composto representado pela fórmula (II) na so- lução de amostra ΣAT: Soma das áreas máximas da solução de amostra (excluindo branco e picos do sistema) Resultados
[00114] A quantidade de aumento (%) no composto representado pela fórmula (II) no teste de estabilidade temporal das preparações dos Exemplos de 1 a 6 e Exemplos Comparativos de 1 a 4 é mostrada nas Tabelas 6 a 8. Como um resultado, a quantidade do aumento (%) no composto representado pela fórmula (II) nos grânulos dos Exem- plos 1 a 6 foi menor do que aquela no grânulo sem estabilizante do Exemplo Comparativo 4. Particularmente, a quantidade de aumento no composto representado pela fórmula (II) nos grânulos contendo cloreto de sódio do Exemplo 1, ácido ascórbico do Exemplo 3, ácido fumárico do Exemplo 4 e triglicerídeo de ácido graxo de cadeia média Miglyol do Exemplo 5 era muito menor do que aquela no grânulo sem estabili- zante do Exemplo Comparativo 4. Tabela 6 Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 3 Exemplo 4 Estabilizante Cloreto de Cloreto de Ácido as- Ácido fu- sódio potássio córbico márico Quantidade de aumento 0,70 1,31 0,28 0,30 (%) no composto repre- sentado pela Fórmula (II) Tabela 7 Exemplo 5 Exemplo 6 Exemplo Exemplo comparati- comparati- vo 1 vo 2 Estabilizante Triglicerídeo de Citrato de Nitrito de Glicerina ácido graxo de ca- trietila sódio deia média Miglyol Quantidade de 0,34 1,24 6,63 9,95 aumento (%) no composto repre- sentado pela Fórmula (II) Tabela 8 Exemplo comparativo Exemplo comparativo 3 4 Estabilizante Vitamina E Nenhum Quantidade de aumento 3,56 1,35 (%) no composto repre- sentado pela Fórmula (II) (2) Estudo sobre Excipiente
[00115] A fim de estudar um excipiente, um excipiente mostrado em cada uma das Tabelas de 9 a 11 e um composto representado pela fórmula (I) foram granulados a úmido, e a quantidade de aumento no composto representado pela fórmula (II), que é uma substância relaci- onada, foi avaliada após um teste de estabilidade temporal do grânulo produzido. Método para a Produção da Preparação
[00116] Um excipiente mostrado em cada uma das Tabelas de 9 a 11 e um composto representado pela fórmula (I) foram misturados em um saco na relação de 1:1 e, em seguida, a mistura foi peneirada atra- vés de uma peneira de malha 30 (diâmetro do fio: 0,22 mm). O pó mis- turado peneirado foi misturado em um almofariz e, em seguida, água purificada foi gradualmente adicionada de tal modo que a umidade na granulação fosse ao redor de 5% em peso com base na quantidade carregada dos materiais, e o resultante foi amassado usando um pilão. O produto amassado foi submetido à seleção por tamanho a úmido enquanto pressionado manualmente através dos fios de malha 16 (di- âmetro do fio: 0,55 mm). O produto de granulação após a seleção por tamanho foi secado em um secador ventilado, e um grânulo foi prepa- rado enquanto pressionado manualmente através de fios de malha 20 (diâmetro do fio: 0,40 mm). Teste de Estabilidade Temporal da Preparação
[00117] A preparação produzida foi armazenada a 60 °C durante 2 semanas, e a quantidade de aumento no composto representado pela fórmula (II), que é uma substância relacionada, foi medida. Excipiente
[00118] Como mostrado nas Tabelas 9 a 11, açúcar branco purifi- cado (Merck KGaA), xarope de amido maltose hidrogenado (maltitol, ROQUETTE), D-manitol (ROQUETTE), hidrato de lactose (DMV- Fonterra Excipients GmbH & Co. KG), sorbitol (Merck KGaA), eritritol (ROQUETTE), xilitol (ROQUETTE) e isomalte (Beneo-Palatinit GmbH) foram utilizados como o excipiente.
Tabela 9 Exemplo 7 Exemplo 8 Exemplo 9 Excipiente Açúcar branco puri- Xarope de amido D-Manitol ficado maltose hidrogena- do (Maltitol) Tabela 10 Exemplo de refe- Exemplo de refe- Exemplo de refe- rência 1 rência 2 rência 3 Excipiente Hidrato de lactose Sorbitol Eritritol Tabela 11 Exemplo de referência 4 Exemplo de referência 5 Excipiente Xilitol Isomalte Resultados
[00119] A quantidade de aumento (%) no composto representado pela fórmula (II) no teste de estabilidade temporal das preparações dos Exemplos 7 a 9 e Exemplos de Referência 1 a 5, e o ponto de fu- são de cada excipiente são mostrados nas Tabelas de 12 a 14. Como um resultado, a quantidade de aumento (%) no composto representa- do pela fórmula (II) nos grânulos dos Exemplos 7 a 9 foi ligeiramente menor do que nos grânulos dos Exemplos de Referência 1, 2 e 5. A quantidade de aumento (%) no composto representado pela fórmula (II) nos grânulos dos Exemplos de Referência 3 e 4 era quase a mes- ma que nos grânulos dos Exemplos 7 a 9, enquanto que o ponto de fusão era menor em comparação com os Exemplos 7 a 9 e assim, ha- via uma possibilidade de aderência. Consequentemente, considerou- se que o açúcar branco purificado, o xarope de amido maltose hidro- genado (maltitol) e o D-manitol são preferidos como o excipiente.
Tabela 12 Exemplo 7 Exemplo 8 Exemplo 9 Excipiente Açúcar bran- Xarope de amido D-Manitol co purificado maltose hidrogenado (Maltitol) Ponto de fusão (°C) 160 - 186 145 166 – 168 Quantidade de au- 0,08 0,06 0,11 mento (%) no com- posto representado pela Fórmula (II) Tabela 13 Exemplo de Exemplo de referên- Exemplo de referência 1 cia 2 referência 3 Excipiente Hidrato de Sorbitol Eritritol lactose Ponto de fusão (°C) 160 - 186 145 166 - 168 Quantidade de au- 0,17 0,15 0,08 mento (%) no com- posto representado pela Fórmula (II) Tabela 14 Exemplo de refe- Exemplo de refe- rência 4 rência 5 Excipiente Xilitol Isomalte Ponto de fusão (°C) 92 - 96 141 - 161 Quantidade de aumento (%) 0,04 0,38 no composto representado pela Fórmula (II) (3) Estudo sobre Combinação de Excipientes
[00120] Embora o açúcar branco purificado, o xarope de amido mal- tose hidrogenado (maltitol) e o D-manitol tenham sido selecionados como um excipiente preferível, a fim de estudar uma combinação des- ses excipientes, uma combinação de excipientes mostrada em cada uma das Tabelas 15 e 16 e um composto representado pela fórmula (I) foram granulados a úmido, e o grânulo produzido foi avaliado quanto (a) a quantidade de aumento no composto representado pela fórmula (II), que é uma substância relacionada, (b) a capacidade de suspensão em água, (c) a aderência no recipiente, (d) a um rendimento de grânu- los finos, e (e) a uma densidade aparente.
Uma preparação tendo uma formulação mostrada em cada uma das Tabelas 15 e 16 foi produzida pelo método de granulação por agitação.
Tabela 15 Exemplo 10 Exemplo 11 Exemplo 12 (mg em peso) (mg em peso) (mg em peso) Composto representado 10,0 20,0 10,0 pela Fórmula (I) Maltitol 300,0 350,0 490,0 D-Manitol 614,0 554,0 490,0 Açúcar branco purificado - - - Cloreto de sódio 30,0 30,0 - Polivinil pirrolidona k25 10,0 10,0 10,0 Total 964,0 964,0 1000,0 Relação de peso de açú- Maltitol: Maltitol: Maltitol: car ou álcool de açúcar D-Manitol = D-Manitol = D-Manitol = 32,8:67,2 38,7:61,3 50,0:50,0
Tabela 16 Exemplo Comparativo Exemplo Comparativo 5 (mg em peso) 6 (mg em peso) Composto representado 10,0 10,0 pela Fórmula (I) Maltitol 500,0 - D-Manitol - 500,0
Exemplo Comparativo Exemplo Comparativo 5 (mg em peso) 6 (mg em peso) Açúcar branco purificado 480,0 480,0 Cloreto de sódio - - Polivinil pirrolidona k25 10,0 10,0 Total 1000,0 1000,0 Relação de peso de açú- Maltitol: Açúcar bran- D-Manitol: Açúcar car ou álcool de açúcar co purificado = branco purificado = 51,0:49,0 51,0:49,0 Método para a Produção da Preparação
[00121] Um composto representado pela fórmula (I), um excipiente e polivinil pirrolidona mostrados em cada uma das Tabelas 15 e 16 fo- ram misturados utilizando um misturador de alta velocidade (mistura- dor de alta velocidade LFS-GS-2J, Fukae Powtec Co., Ltd.), e água foi adicionada à mistura, seguido de granulação sob agitação. Depois, o produto de granulação foi submetido à seleção por tamanho em um moinho mecânico (modelo P-3S, Showa Kagakukikai Co., Ltd.), e o resultante foi secado em 65 a 70 °C em um granulador de leito fluidi- zado (granulador de secador de leito MP-01 Fluid, Powrex Corp.). Após a secagem, um grânulo foi obtido através da seleção por tama- nho em um moinho mecânico (modelo P-3S, Showa Kagakukikai Co., Ltd.). As condições de granulação no misturador de alta velocidade foram como se segue: Condições de Granulação - Granulador: misturador de alta velocidade LFS-GS-2J - Velocidade de rotação do agitador: 333 rpm - Velocidade de rotação do cortador: 2500 rpm - Aceleração na injeção da solução: 20 ± 3,5 g/min - Umidade: 3 a 7,5% em peso - Duração da brassagem: 1 min ± 5 seg
Teste da Capacidade de Suspensão da Preparação em Água
[00122] O número de vezes da mistura por inversão requerida para a preparação de uma suspensão visualmente uniforme quando 9,5 ml de água foram adicionados em cerca de 1 g da presente preparação foi registrado. Aderência no Recipiente da Preparação
[00123] Na produção da presente preparação, a quantidade de um produto de granulação que adere na parede interna de um granulador sob agitação após a granulação foi visualmente confirmada. A presen- ça ou ausência de aderência após a raspagem foi avaliada como um índice de aderência do recipiente. Medição do Rendimento de Grânulos Finos da Preparação
[00124] 100 g da presente preparação foram peneirados através das peneiras Nos. 30 e 140, e a relação da quantidade de um grânulo que passa pela peneira No. 30 e que permanece na peneira No. 40 para a quantidade total do grânulo peneirado foi calculada. Medição de Densidade Aparente da Preparação
[00125] A presente preparação foi injetada em um recipiente (capa- cidade: 100 ml) até transbordar, e a preparação foi cuidadosamente nivelada para remover o excesso da superfície superior do recipiente. O valor de um peso de preparação no contêiner foi obtido a partir de um peso de recipiente tarado com antecedência, e uma densidade aparente foi determinada de acordo com a seguinte equação: Densidade aparente = peso da preparação no recipiente / 100 Excipiente
[00126] Como mostrado nas Tabelas 15 e 16, o açúcar branco puri- ficado (Merck KGaA), o xarope de amido maltose hidrogenado (malti- tol, ROQUETTE) e o D-manitol (ROQUETTE) foram utilizados em combinação como o excipiente. Resultados
[00127] A capacidade de suspensão em água, a aderência ao reci- piente, o rendimento de grânulos finos e a densidade aparente das preparações dos Exemplos 10 a 12 e Exemplos Comparativos 5 e 6 são mostrados nas Tabelas 17 e 18. Como um resultado, as prepara- ções dos Exemplos 10 a 12 contendo uma mistura de xarope de amido maltose hidrogenado (maltitol) e D-manitol como excipiente tinha exce- lente capacidade de suspensão em água, pequena aderência a um recipiente e uma densidade aparente de 0,5 g/ml ou maior.
Particular- mente, nos Exemplos 10 e 11, o rendimento de grânulos finos também foi tão elevado quanto 90% ou mais.
Por outro lado, as preparações dos Exemplos Comparativos 5 e 6 contendo uma mistura de açúcar branco purificado e xarope de amido maltose hidrogenado (maltitol) ou açúcar branco purificado e D-manitol como excipiente eram inferiores na capacidade de suspensão em água nos Exemplos e também ti- nham grande aderência ao recipiente.
Particularmente, no Exemplo Comparativo 6, o rendimento de grânulos finos também foi baixo.
Tabela 17 Exemplo 10 Exemplo 11 Exemplo 12 Capacidade de Colocada em Colocada em Colocada em Suspensão em suspensão uni- suspensão uni- suspensão uni- Água formemente por formemente por formemente por 15 vezes 10 vezes 10 vezes Aderência ao Pequena Pequena Pequena Recipiente Rendimento de 92 90 72 Grânulos Finos (%) Densidade Apa- 0,67 0,67 0,59 rente (g/ml)
Tabela 18 Exemplo Comparativo 5 Exemplo Comparativo 6 Capacidade de Colocada em suspensão Colocada em suspensão Suspensão em uniformemente por 25 uniformemente por 30 Água vezes vezes Aderência ao Re- Grande Grande cipiente Rendimento de 89 66 Grânulos Finos (%) Densidade Apa- 0,76 0,65 rente (g/ml) (4) Estudo sobre Aglutinante
[00128] A fim de estudar um aglutinante, um aglutinante mostrado na Tabela 19 e um composto representado pela fórmula (I) foram gra- nulados a úmido, e a preparação produzida foi avaliada quanto (a) a quantidade de aumento no composto representado pela fórmula (II) , que é uma substância relacionada, após um teste de estabilidade tem- poral e (b) a uma densidade aparente. Uma preparação tendo uma formulação mostrada na Tabela 19 foi produzida pelo método de gra- nulação por agitação. Polivinil pirrolidona K25 (BASF) e hidroxipropil celulose SL (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) foram utilizados como o aglutinante. Tabela 19 Exemplo 13 Exemplo 14 Exemplo de (mg em peso) (mg em peso) referência 6 (mg em peso) Composto representado 10,0 10,0 10,0 pela Fórmula (I) Açúcar branco purificado 480,0 460,0 480,0 Xarope de amido maltose 500,0 500,0 500,0 hidrogenado (Maltitol)
Exemplo 13 Exemplo 14 Exemplo de (mg em peso) (mg em peso) referência 6 (mg em peso) Polivinil pirrolidona K25 10,0 30,0 - Hidroxipropil Celulose SL - - 10,0 Total 1000,0 1000,0 1000,0 Método para a Produção da Preparação
[00129] Um composto representado pela fórmula (I), açúcar branco purificado, xarope de amido maltose hidrogenado (maltitol) e hidroxi- propil celulose SL (Nippon Soda Co., Ltd.) ou polivinil pirrolidona K25 como um aglutinante mostrado na Tabela 19 foram misturados utili- zando um misturador de alta velocidade (misturador de alta velocidade LFS-GS-2J, Fukae Powtec Co., Ltd.), e água foi adicionada à mistura, seguido por granulação sob agitação. Em seguida, o produto de granu- lação foi submetido à seleção por tamanho em um moinho mecânico (modelo P-3S, Showa Kagakukikai Co., Ltd.), e o resultante foi secado em 65 a 70 °C em um granulador de leito fluidizado (granulador seca- dor de leito MP-01 Fluid, Powrex Corp.). Após secagem, um grânulo foi obtido através da seleção por tamanho em um moinho mecânico (modelo P-3S, Showa Kagakukikai Co., Ltd.). As condições de granu- lação no misturador de alta velocidade foram como se segue: Condições de Granulação - Granulador: misturador de alta velocidade LFS-GS-2J - Velocidade de rotação do agitador: 333 rpm - Velocidade de rotação do cortador: 2500 rpm - Aceleração na injeção da solução: 20 ± 3,5 g/min - Umidade: 3 a 7,5% em peso - Duração da brassagem: 1 a 2 min ± 5 seg Teste de Estabilidade Temporal da Preparação
[00130] A preparação produzida foi armazenada a 60 °C durante 2 semanas, e a quantidade de aumento no composto representado pela fórmula (II), que é uma substância relacionada, foi medida. Medição de Densidade Aparente da Preparação
[00131] A presente preparação foi injetada em um recipiente (capa- cidade: 100 ml) até transbordar, e a preparação foi cuidadosamente nivelada para remover o excesso da superfície superior do recipiente. O valor de um peso de preparação no recipiente foi obtido a partir de um peso de recipiente tarado com antecedência, e uma densidade aparente foi determinada de acordo com a seguinte equação: Densidade aparente = peso de preparação no recipiente / 100 Resultados
[00132] A quantidade de aumento (%) no composto representado pela fórmula (II) no teste de estabilidade temporal das preparações dos Exemplos 13 e 14 e do Exemplo de Referência 6 e a densidade aparente são mostradas na Tabela 20. Como um resultado, a quanti- dade de aumento (%) no composto representado pela fórmula (II) nas preparações dos Exemplos 12 e 13 contendo polivinil pirrolidona foi menor do que aquela da preparação do Exemplo de Referência 6 con- tendo hidroxipropil celulose. A quantidade de aumento (%) no compos- to representado pela fórmula (II) no teste de estabilidade temporal e a densidade aparente na preparação do Exemplo 12 em que a quanti- dade de polivinil pirrolidona foi de 1% em peso foram menores do que aquelas na preparação do Exemplo 13 em que a quantidade de polivi- nil pirrolidona era de 3% em peso. Tabela 20 Exemplo 13 Exemplo 14 Exemplo de referência 6 Quantidade de Aumento (%) 0,12 0,15 0,20 no Composto representado pela Fórmula (II) Densidade Aparente (g/ml) 0,72 0,77 -
(5) Estudo sobre Agente de Fluidificação
[00133] A fim de estudar um agente de fluidificação, (a) a quantida- de de substâncias relacionadas após o armazenamento temporal de uma preparação e (b) a viscosidade entre as preparações foi avaliada. Uma preparação tendo uma formulação mostrada em cada uma das Tabelas 21 e 22 foi produzida pelo método de granulação sob agita- ção. Ácido silícico anidro leve 1% e 3% (Cab-o-sil, CABOT Corp.), dió- xido de silício hidratado 1% e 3% (RxCIPIENTS) e estearil fumarato de sódio 1% e 3% (PRUV, JRS Pharma) foram utilizados como o agente de fluidificação. Tabela 21 Exemplo 15 Exemplo 16 Exemplo 17 (mg em peso) (mg em peso) (mg em peso) Composto representado 10,0 10,0 10,0 pela Fórmula (I) Xarope de amido maltose 490,0 490,0 490,0 hidrogenado (Maltitol) D-Manitol 490,0 490,0 490,0 Polivinil pirrolidona k25 10,0 10,0 10,0 Sucralose 5,0 5,0 5,0 Ácido Silícico Anidro Leve 10,0 30,0 - Dióxido de Silício Hidrata- - - 10,0 do Estearil Fumarato de Só- - - - dio Sabor de Morango 1,0 1,0 1,0 Total 1016,0 1036,0 1016,0
Tabela 22 Exemplo 18 Exemplo com- Exemplo com- (mg em peso) parativo 7 (mg parativo 8 (mg em peso) em peso) Composto representado 10,0 10,0 10,0 pela Fórmula (I) Xarope de amido maltose 490,0 490,0 490,0 hidrogenado (Maltitol) D-Manitol 490,0 490,0 490,0 Polivinil pirrolidona k25 10,0 10,0 10,0 Sucralose 5,0 5,0 5,0 Ácido Silícico Anidro Le- - - 10,0 ve Dióxido de Silício Hidra- 30,0 - - tado Estearil Fumarato de Só- - 10,0 30,0 dio Sabor de Morango 1,0 1,0 1,0 Total 1036,0 1016,0 1036,0 Método para a Produção da Preparação
[00134] Um composto representado pela fórmula (I), xarope de amido maltose hidrogenado (maltitol), D-manitol, polivinil pirrolidona K25, sucralose, um agente de fluidificação (qualquer um de ácido silí- cico anidro leve, dióxido de silício hidratado e estearil fumarato de só- dio) e sabor de morango mostrados em cada uma das Tabelas 21 e 22 foram misturados utilizando um misturador de alta velocidade (mistu- rador de alta velocidade LFS-GS-2J, Fukae Powtec Co., Ltd.), e a água foi adicionada à mistura, seguida por granulação sob agitação. Então, o produto de granulação foi submetido à seleção por tamanho em um moinho mecânico (modelo P-3S, Showa Kagakukikai Co., Ltd.), e o resultante foi secado em 65 a 70 °C em um granulador de leito flui- dizado (granulador secador de leito MP-01 Fluid, Powrex Corp.). Após secagem, um grânulo foi obtido através da seleção por tamanho em um moinho mecânico (modelo P-3S, Showa Kagakukikai Co., Ltd.). As condições de granulação no misturador de alta velocidade foram como se segue: Condições de Granulação - Granulador: misturador de alta velocidade LFS-GS-2J - Velocidade de rotação do agitador: 333 rpm - Velocidade de rotação do cortador: 2500 rpm - Aceleração na injeção da solução: 20 ± 3,5 g/min - Umidade: 3 a 7,5% em peso - Duração da brassagem: 1 a 2 min ± 5 seg Teste de Estabilidade Temporal da Preparação
[00135] A presente preparação produzida foi armazenada a 60 °C durante 2 semanas e a quantidade de aumento no composto represen- tado pela fórmula (II), que é uma substância relacionada, foi medida. Teste de Aderência da Preparação
[00136] 1 g da preparação foi carregado em um frasco marrom de 4 ml, e a avaliação foi feita como segue: bom (indicado por um círculo), a preparação presente na parte inferior fluidificou quando o frasco foi invertido três vezes; moderado (indicado por triângulo), a preparação presente em uma parte superior fluidificou quando o frasco foi invertido três vezes; e insatisfatório (indicado pela marca x), a preparação não fluidificou quando o frasco foi invertido três vezes. Resultados
[00137] A quantidade de aumento (%) no composto representado pela fórmula (II) no teste de estabilidade temporal das preparações dos Exemplos 15 a 18 e Exemplos Comparativos 7 e 8 e a aderência entre as preparações são mostradas nas Tabelas 23 e 24. Como um resultado, a quantidade de aumento (%) no composto representado pela fórmula (II) nas preparações dos Exemplos 15 a 18 foi quase a mesma como aquela nas preparações dos Exemplos Comparativos 7 e 8 contendo estearil fumarato de sódio, e foi quase igual, mesmo quando a quantidade do agente de fluidificação foi alterada.
[00138] Enquanto isso, como um resultado do estudo da aderência das preparações dos Exemplos 15 a 18 e Exemplos Comparativos 7 e 8, as preparações dos Exemplos 15 a 18 tinham menor aderência do que as preparações dos Exemplos Comparativos 7 e 8. Tabela 23 Exemplo 15 Exemplo 16 Exemplo 17 Quantidade de Aumento 0,64 0,51 0,34 (%) no Composto repre- sentado pela Fórmula (II) Aderência   Tabela 24 Exemplo 18 Exemplo com- Exemplo com- parativo 7 parativo 8 Quantidade de Aumento 0,58 0,51 0,45 (%) no Composto repre- sentado pela Fórmula (II) Aderência  × × (6) Estudo sobre o Agente de Suspensão
[00139] A fim de estudar um agente de suspensão, a capacidade de suspensão de uma preparação em água foi avaliada. A presente pre- paração tendo uma formulação apresentada na Tabela 25 foi produzi- da pelo método de granulação sob agitação. Hipromelose (TC-5, Shin- Etsu Chemical Co., Ltd.), hidroxipropil celulose (HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd.) e metil celulose (SM-4, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. ) foram utilizadas como o agente de suspensão.
Tabela 25 Exemplo 19 Exemplo de Exemplo de Exemplo (mg em pe- referência 7 referência 8 comparativo so) (mg em pe- (mg em pe- 9 (mg em so) so) peso) Composto repre- 20,0 20,0 20,0 20,0 sentado pela Fórmula (I) D-Manitol 564,0 564,0 564,0 564,0 Xarope de amido 350,0 350,0 350,0 353,0 maltose hidroge- nado (Maltitol) Cloreto de sódio 30,0 30,0 30,0 30,0 Polivinil pirrolido- 10,0 10,0 10,0 10,0 na Hipromelose 3,0 - - - Hidroxipropil Ce- - 3,0 - - lulose Metil Celulose - 3,0 - Sucralose 5,0 5,0 5,0 5,0 Ácido Silícico 20,0 20,0 20,0 20,0 Anidro Leve Sabor de Moran- 1,0 1,0 1,0 1,0 go Total 1003,0 1003,0 1003,0 1003,0 Método para a Produção da Preparação
[00140] Um composto representado pela fórmula (I), D-manitol, xa- rope de amido maltose hidrogenado (maltitol), cloreto de sódio e poli- vinil pirrolidona K25 mostrados na Tabela 25 foram misturados utili- zando um granulador vertical (modelo VG-50, Powrex Corp.), e a água foi adicionada à mistura, seguida de granulação sob agitação. Depois, o produto de granulação foi submetido à seleção por tamanho em um moinho mecânico (modelo P-3S, Showa Kagakukikai Co., Ltd.), e o resultante foi secado em 65 a 70 °C em um granulador de leito fluidi- zado (granulador secador de leito fluido GPGC-15&30, Powrex Corp.). Após a secagem, a seleção por tamanho foi executada em um moinho mecânico (modelo P-3S, Showa Kagakukikai Co., Ltd.). O produto de granulação após a seleção por tamanho foi misturado com sucralose, um agente de suspensão (qualquer um de hipromelose, hidroxipropil celulose e metil celulose), ácido silícico anidro leve e sabor de moran- go utilizando um misturador em forma de V (misturador tipo 130 LV, fabricado pela Tokuju Corp.) para obter um grânulo. Condições de Granulação - Granulador: granulador vertical VG-50 - Velocidade de rotação do agitador: 200 rpm - Velocidade de rotação do cortador: 2500 rpm - Aceleração na injeção da solução: 105 ± 3 g/min - Umidade: 4,5 a 7,5% em peso - Duração da brassagem: 1 a 3 min ± 5 seg Teste de Capacidade de Suspensão da Preparação em Água
[00141] 1 g da presente preparação foi adicionado a um recipiente tampado contendo 9,5 ml de água, e o recipiente tampado foi invertido reciprocamente 40 vezes e, imediatamente a seguir, um líquido foi re- colhido das partes superior e inferior do recipiente. Após a conclusão da inversão do recipiente, o recipiente foi deixado na temperatura am- biente durante 10 minutos, e um líquido foi coletado de uma parte cen- tral do recipiente. A concentração do composto representado pela fór- mula (I) nos líquidos coletados foi medida. Método para Medir o Composto representado pela Fórmula (I)
[00142] A quantidade do composto representado pela fórmula (I) foi medida por cromatografia em fase líquida através do emprego do se- guinte método e condições: - Detector: medidor de absorção ultravioleta (comprimento de onda de medição: 260 nm) - Coluna: ACQUITY UPLC BEH C18 1,7 μm, 2,1 × 50 mm (Waters Corp.) - Temperatura da coluna: temperatura constante em torno de 35 °C - Fase Móvel A: ácido trifluoroacético 0,1%/solução de EDTA 0,2 mM, Fase móvel B: acetonitrila - Liberação da fase móvel: controlada por um gradiente de concentra- ção com uma relação de mistura entre a fase móvel A e a fase móvel B alterada conforme mostrado na Tabela 26. Tabela 26 Tempo após a injeção Fase Móvel A (% em Fase Móvel B (% em (min) vol) vol) 0 – 2,3 62 38 2,3 - 3 62 → 20 38 → 80 3-4 20 80 - Taxa de fluxo: ao redor de 0,6 ml/min - Quantidade de injeção: 4 μl - Temperatura do refrigerador de amostra: ao redor de 5 °C - Solução de lavagem para autoinjetor: acetonitrila - Faixa de medição da área: 8 minutos após a injeção da solução de amostra - Equação para o cálculo da quantidade de composto representado pela fórmula (I): Quantidade de composto representado pela fórmula (I) (%) = MS / C × AT / AS × 100 MS: quantidade pesada (mg) C: quantidade marcada na preparação (mg/ml) AS: área máxima obtida da solução padrão AT: área máxima obtida da solução de amostra Avaliação da Capacidade de Suspensão em Água
[00143] A capacidade de suspensão da preparação foi avaliada de acordo com a seguinte equação: Relação (%) da quantidade de composto representado pela fórmula (I) em suspensão na posição central do recipiente após 10 minutos da inversão do recipiente = (Concentração do composto representado pe- la fórmula (I) em suspensão na posição central do recipiente após 10 minutos de inversão do recipiente / Concentração do composto repre- sentado pela fórmula (I) em suspensão na posição central do recipien- te imediatamente após a inversão do recipiente) × 100 (%) Resultados
[00144] A capacidade de suspensão em água das preparações do Exemplo 19, Exemplos de Referência 7 e 8 e Exemplo Comparativo 9 é mostrada na Tabela 27. Como um resultado, a relação da quantida- de do composto representado pela fórmula (I) nas suspensões do Exemplo 19 e Exemplos de Referência 7 e 8 foi superior àquela na suspensão do Exemplo Comparativo 9 não contendo nenhum agente de suspensão. Particularmente, a preparação do Exemplo 19 contendo hipromelose tinha uma relação elevada da quantidade do composto representado pela fórmula (I) na suspensão e tinha uma boa capaci- dade de suspensão em água. Tabela 27 Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo 19 de refe- de refe- comparati- rência 7 rência 8 vo 9 Relação (%) da quantida- 95,1 93,0 92,9 65,8 de de composto repre- sentado pela fórmula (I) em suspensão na posi- ção central do recipiente após 10 minutos de in- versão do recipiente (7) Estudo sobre Lubrificante
[00145] A fim de estudar um lubrificante, um ângulo de repouso foi avaliado como um índice de fluidez de uma preparação. Uma prepara- ção tendo uma formulação mostrada na Tabela 28 foi produzida pelo método de granulação sob agitação. Talco (Merck KGaA, LUB) foi usado como o lubrificante. Tabela 28 Exemplo 20 (mg em Exemplo comparativo peso) 10 (mg em peso) Composto representado 20,0 20,0 pela Fórmula (I) D-Manitol 560,0 561,0 Xarope de amido maltose 350,0 350,0 hidrogenado em pó (Mal- titol) Cloreto de sódio 30,0 30,0 Polivinil pirrolidona 10,0 10,0 Hipromelose 3,0 3,0 Sucralose 5,0 5,0 Ácido Silícico Anidro Le- 20,0 20,0 ve Talco 1,0 - Sabor de Morango 1,0 1,0 Total 1000,0 1000,0 Método para a Produção da Preparação
[00146] Um composto representado pela fórmula (I), D-manitol, xa- rope de amido maltose hidrogenado (maltitol), cloreto de sódio, polivinil pirrolidona K25 e hipromelose mostrados na Tabela 28 foram mistura- dos utilizando um granulador vertical (modelo FM-VG50, Powrex Corp.), e água foi adicionada à mistura, seguida de granulação sob agitação. Em seguida, o produto de granulação foi submetido à sele- ção por tamanho em um moinho mecânico (modelo P-3S, Showa Kagakukikai Co., Ltd.), e o resultante foi secado em 65 a 70 °C em um granulador de leito fluidizado (granulador secador de leito fluido GPGC-15&30, Powrex Corp.). Após a secagem, a seleção por tama- nho foi executada em um moinho mecânico (modelo P-3S, Showa Kagakukikai Co., Ltd.). O produto de granulação após a seleção por tamanho foi misturado com talco, sucralose, ácido silícico anidro leve e sabor de morango utilizando um misturador em forma de V (misturador tipo V de 130 L, Tokuju Corp.) para obter um grânulo. Condições de Granulação - Granulador: granulador vertical VG-50 - Velocidade de rotação do agitador: 200 rpm - Velocidade de rotação do cortador: 2500 rpm - Aceleração na injeção da solução: 105 ± 3 g/min - Umidade: 4,5 a 7,5% em peso - Duração da brassagem: 1 a 3 min ± 5 seg Medição do Ângulo de Repouso da Preparação
[00147] O ângulo de repouso da preparação produzida foi medido utilizando um testador de pó (Hosokawa Micron Group) nas seguintes condições: Tempo de operação: 170 segundos, desaceleração: 10 segundos, amplitude: 1,5 mm Resultados
[00148] O ângulo de repouso das preparações do Exemplo 20 e do Exemplo Comparativo 10 é mostrado na Tabela 29. Como um resulta- do, a preparação do Exemplo 20 contendo talco teve um ângulo de repouso menor do que aquele da preparação do Exemplo Comparativo 10 não contendo nenhum talco, demonstrando que a fluidez da prepa- ração pode ser intensificada ao conter talco. Tabela 29 Exemplo 20 Exemplo comparativo 10 Ângulo de Repouso (°) 33,7 36,2
(8) Medição da Taxa de Liberação
[00149] A preparação do Exemplo 20 mostrado na Tabela 28 foi acondicionada com SP (alumínio) e armazenada a 25 °C e 60% de umidade relativa durante 3, 6, 9 e 12 meses, e a taxa de liberação do composto representado pela fórmula (I) foi medida. Teste de Propriedade de Dissolução da Preparação
[00150] A preparação produzida foi acondicionada com SP (alumí- nio) e armazenada a 25 °C e 60% de umidade relativa, e a taxa de li- beração do composto representado pela fórmula (I) foi medida pelo segundo método do Dissolution Test descrito na Japanese Pharmaco- poeia (método de pás). O fluido utilizado no método do Teste de Dis- solução foi o segundo fluido do teste de dissolução (contendo Brometo de Cetiltrimetilamônio), e a velocidade de rotação das pás foi ajustada para 50 rpm. Resultados
[00151] Como mostrado na Figura 2, a taxa de liberação da prepa- ração do Exemplo 20 após o armazenamento a 25 °C e 60% de umi- dade relativa durante 3, 6, 9 e 12 meses quase não diferiu da taxa de liberação da preparação imediatamente após a preparação. (9) Preparação tendo diferentes teores de composto
[00152] O Exemplo 21 mostrado na Tabela 29 foi preparado da mesma maneira do Exemplo 20 pelo método de granulação sob agita- ção. Tabela 30 Exemplo 21 (mg em peso) Composto representado pela Fór- 40,0 mula (I) D-Manitol 540,0 Xarope de amido maltose hidroge- 350,0 nado em pó (Maltitol) Cloreto de sódio 30,0
Exemplo 21 (mg em peso) Polivinil pirrolidona 10,0 Hipromelose 3,0 Sucralose 5,0 Ácido Silícico Anidro Leve 20,0 Talco 1,0 Sabor de Morango 1,0 Total 1000,0
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
[00153] A presente preparação contendo o composto representado pela fórmula (I) foi melhorada em estabilidade, capacidade de suspen- são em água, fluidez, etc. por vários estudos. Essa pode colocar em suspensão a presente preparação em água, e a presente preparação pode ser facilmente tomada até mesmo por uma criança.

Claims (17)

REIVINDICAÇÕES
1. Forma de dosagem sólida, caracterizada pelo fato de que compreende um composto representado pela fórmula (I): Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma ou mais substâncias selecionadas do grupo que consiste em um cloreto de me- tal alcalino, um ácido orgânico, um éster de álcool poli-hídrico e um éster de ácido graxo.
2. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende um cloreto de metal al- calino, e o cloreto de metal alcalino é cloreto de sódio e/ou cloreto de potássio.
3. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende um ácido orgânico, e o ácido orgânico é ácido ascórbico e/ou ácido fumárico.
4. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende um éster de álcool poli- hídrico, e o éster de álcool poli-hídrico é uma ou mais substâncias se- lecionadas do grupo que consiste em Miglyol, citrato de trietila e sorbi- tano mono-oleato de polioxietileno.
5. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende um éster de ácido gra- xo, e o éster de ácido graxo é a triacetina.
6. Forma de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um álcool de açúcar e/ou um açúcar.
7. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o álcool de açúcar e/ou o açúcar é uma ou mais substâncias selecionadas do grupo que consiste em iso- malte, xarope de amido maltose hidrogenado, manitol, xilitol, eritritol, sorbitol, lactose, sacarose, frutose, maltose, açúcar branco purificado e trealose.
8. Forma de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um polímero solúvel em água.
9. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o polímero solúvel em água é um po- límero à base de celulose.
10. Forma de dosagem sólida, caracterizada pelo fato de que compreende um composto representado pela fórmula (I): Fórmula 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um polímero à base de celulose, contanto que a forma de dosagem sólida não conte- nha nenhum polímero à base de celulose em uma camada de revesti- mento.
11. Forma de dosagem sólida, de acordo com a reivindica- ção 9 ou 10, caracterizada pelo fato de que o polímero à base de celu- lose é uma ou mais substâncias selecionadas do grupo que consiste em hipromelose, hidroxipropil celulose, metil celulose, carboximetil ce- lulose, carboximetil etil celulose, ftalato de hipromelose e acetato suc- cinato de hidroxipropil metil celulose.
12. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindica- ção 11, caracterizada pelo fato de que o polímero à base de celulose é hipromelose.
13. Forma de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que compreende ainda uma substância inorgânica, contanto que a forma de dosagem sólida não contenha nenhuma substância inorgânica em uma camada de revestimento.
14. Forma de dosagem sólida, de acordo com a reivindica- ção 13, caracterizada pelo fato de que a substância inorgânica é uma ou mais substâncias selecionadas do grupo que consiste em dióxido de silício hidratado, ácido silícico anidro leve e talco.
15. Forma de dosagem sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que a taxa de liberação do composto representado pela fórmula (I) ou o sal far- maceuticamente aceitável do mesmo é de 80% ou mais após 15 minu- tos de início do teste de dissolução no método do Dissolution Test (método de pás) estipulado pela Japanese Pharmacopoeia 17th edi- tion.
16. Forma de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que contém 1 mg a 80 mg do composto representado pela fórmula (I): Fórmula 3
17. Forma de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada pelo fato de que é um grânulo ou um xarope seco.
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