JP6853828B2 - メマンチンまたはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物 - Google Patents
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Description
アルツハイマー型認知症の患者は高齢者や嚥下困難な人が多いことから、服薬アドヒアランスの向上、服薬を管理する介護者の負担軽減のために、服用しやすい製剤であることが望ましい。また、メマンチンは特有の苦味を有するため、口中で苦味が残ると服薬コンプライアンスが低下するおそれがある。そこで、メマンチン塩酸塩を含有する製剤を開発するうえでは、服用しやすいことに加えて、服薬時の苦味が低減されていることが求められる。
一方、錠剤以外の医薬品の剤形として、顆粒剤、散剤やドライシロップ剤が知られている。特にドライシロップ剤は、用時に水へ溶解または懸濁させることによって、高齢者、小児や嚥下困難な患者にも服用しやすいというメリットがある。しかしながら、これまで苦味のあるメマンチン塩酸塩の顆粒剤、散剤やドライシロップ剤は開発されていなかった。
本発明の他の課題は、苦味が低減された顆粒剤、散剤またはドライシロップ剤を簡便に製造する方法を提供することにある。
(1)メマンチンまたはその薬学上許容される塩および腸溶性ポリマーを含み、剤形が顆粒剤、散剤またはシロップ用剤である医薬組成物。
(2)剤形が顆粒剤または顆粒状のシロップ用剤であって、顆粒内にメマンチンまたはその薬学上許容される塩と腸溶性ポリマーが混在している(1)に記載の医薬組成物。
(3)メマンチンまたはその薬学上許容される塩と腸溶性ポリマーが実質的に均質に混在している(1)または(2)に記載の医薬組成物。
(4)メマンチンまたはその薬学上許容される塩が、メマンチン塩酸塩である(1)〜(3)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(5)腸溶性ポリマーが、乾燥メタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーLおよびメタクリル酸コポリマーSからなる群から選ばれる1種または2種以上である(1)〜(4)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(6)腸溶性ポリマーが、乾燥メタクリル酸コポリマーLDである(1)〜(4)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(7)腸溶性ポリマーの配合量が、メマンチンまたはその薬学上許容される塩1重量部に対して0.5〜15重量部である(1)〜(6)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(8)腸溶性ポリマーの配合量が、メマンチンまたはその薬学上許容される塩1重量部に対して2〜10重量部である(1)〜(6)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(9)さらに、アスパルテーム、サッカリンナトリウム水和物、グリセリン、バニリン、デキストリンおよびスクラロースからなる群から選ばれる1種または2種以上の矯味剤が配合されている(1)〜(8)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(10)矯味剤がアスパルテームである(9)に記載の医薬組成物。
(11)矯味剤の配合量が、腸溶性ポリマー1重量部に対して0.05〜5重量部である(9)または(10)に記載の医薬組成物。
(12)矯味剤の配合量が、メマンチンまたはその薬学上許容される塩1重量部に対して1〜3重量部である(9)または(10)に記載の医薬組成物。
(13)さらに、糖アルコール、崩壊剤、結合剤および流動化剤から選ばれる1種以上の添加剤を含有する(1)〜(12)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(14)糖アルコールが、D−マンニトールである(13)に記載の医薬組成物。
(15)崩壊剤が、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選ばれる1種または2種以上である(13)または(14)に記載の医薬組成物。
(16)結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる1種または2種以上である(13)〜(15)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(17)流動化剤が、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、酸化チタン、ステアリン酸およびタルクからなる群から選ばれる1種または2種以上である(13)〜(16)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(18)日本薬局方の溶出試験パドル法(試験液:水、パドル回転数:50rpm、試験液量:900mL)において、メマンチンまたはその薬学上許容される塩の溶出率が15分で85%以上である(1)〜(17)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(19)下記の試験において、30分後の試験液上層に含まれる主薬であるメマンチンまたはその薬学上許容される塩の含量が理論含量の80%以上である(1)〜(18)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
水に懸濁した後の試験液中の主薬含量の均一性試験:
直径3cmの50mLの自立型遠沈管を用いて、医薬組成物4gを37mLの水に加えて1分間振とうして懸濁させた後、静置させる。規定時間経過後の試験液上層20mLを採取して主薬の含量を測定する。懸濁直後の均一な試験液上層20mL中に含まれる主薬の理論含量を100%とする。
(20)(1)〜(19)のいずれか1項に記載の医薬組成物の製造方法であって、メマンチンまたはその薬学上許容される塩を腸溶性ポリマーと均質に混合する工程を含む、方法。
(21)(1)〜(19)のいずれか1項に記載の医薬組成物の製造方法であって、剤形が顆粒剤または顆粒状のシロップ用剤であり、以下の工程1〜3の工程を含む方法:
工程1:メマンチンまたはその薬学上許容される塩、腸溶性ポリマー、および所望により矯味剤および/または他の添加剤を均質に混合する工程;
工程2:得られた混合物を造粒する工程;および、
工程3:得られた造粒物に所望により矯味剤および/または他の添加剤を混合する工程。
(1a)メマンチン塩酸塩および乾燥メタクリル酸コポリマーLDを含有する医薬組成物。
(2a)メマンチン塩酸塩および乾燥メタクリル酸コポリマーLDを含有する医薬組成物であって、メマンチン塩酸塩が乾燥メタクリル酸コポリマーLDと実質的に均質に混合されている(1a)に記載の医薬組成物。
(3a)メマンチン塩酸塩および乾燥メタクリル酸コポリマーLDを含有する医薬組成物であって、メマンチン塩酸塩と乾燥メタクリル酸コポリマーLDが医薬組成物中に均質に存在する(1a)または(2a)に記載の医薬組成物。
(4a)乾燥メタクリル酸コポリマーLDの配合量が、メマンチン塩酸塩1重量部に対して0.5〜15重量部である(1a)〜(3a)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(5a)乾燥メタクリル酸コポリマーLDの配合量が、メマンチン塩酸塩1重量部に対して2〜10重量部である(1a)〜(3a)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(6a)さらに、アスパルテーム、サッカリンナトリウム水和物、グリセリン、バニリン、デキストリンおよびスクラロースからなる群から選ばれる1種または2種以上の矯味剤が配合されている(1a)〜(5a)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(7a)矯味剤がアスパルテームである(6a)に記載の医薬組成物。
(8a)矯味剤の配合量が、乾燥メタクリル酸コポリマーLD1重量部に対して0.05〜5重量部(好ましくは、0.1〜1.5重量部)である(6a)または(7a)に記載の医薬組成物。
(9a)さらに、糖アルコール、崩壊剤、結合剤および流動化剤から選ばれる1種以上を含有する(1a)〜(8a)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(10a)糖アルコールが、D−マンニトールである(9a)に記載の医薬組成物。
(11a)崩壊剤が、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選ばれる1種または2種以上である(9a)または(10a)に記載の医薬組成物。
(12a)結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる1種または2種以上である(9a)〜(11a)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(13a)流動化剤が、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、酸化チタン、ステアリン酸およびタルクからなる群から選ばれる1種または2種以上である(9a)〜(12a)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(14a)医薬組成物が、顆粒剤、散剤またはシロップ用剤である(1a)〜(13a)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(15a)日本薬局方の溶出試験において、水を用いた場合のメマンチン塩酸塩の溶出率が15分で85%以上である(1a)〜(14a)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(16a)(1a)〜(15a)のいずれか1項に記載の医薬組成物の製造方法であって、乾燥メマンチン塩酸塩をメタクリル酸コポリマーLDと均質に混合する工程を含む、方法。
(17a)メマンチン塩酸塩を乾燥メタクリル酸コポリマーLDと均質に混合する工程を含む、メマンチン塩酸塩の苦味の低減方法。
(18a)メマンチン塩酸塩および乾燥メタクリル酸コポリマーLDを含有する顆粒。
(19a)メマンチン塩酸塩および乾燥メタクリル酸コポリマーLDを含有する顆粒であって、メマンチン塩酸塩が乾燥メタクリル酸コポリマーLDと均質に混合されている顆粒。
(20a)メマンチン塩酸塩および乾燥メタクリル酸コポリマーLDを含有する顆粒であって、メマンチン塩酸塩と乾燥メタクリル酸コポリマーLDが顆粒中に均質に存在する顆粒。
また、本発明の医薬組成物の製造方法は、メマンチンまたはその薬学上許容される塩を腸溶性ポリマーと混合する工程を含むものであればよいため、複雑な装置、手順を必要とせず、製剤製造上の利点を有する。
主薬であるメマンチンは、その化学名を3,5-Dimethyltricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylamineという。薬学上許容される塩としては、無機酸塩、有機酸塩のいずれでもよく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、または、フマル酸、マレイン酸、クエン酸またはリン酸との酸付加塩が挙げられる。中でも、下記式
で示されるメマンチン塩酸塩(化学名:3,5-Dimethyltricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylamine monohydrochloride)が好ましい。以下、本明細書において、「メマンチンまたはその薬学上許容される塩」を「主薬」と称することがある。
本発明の医薬組成物において、腸溶性ポリマーの配合量は、好ましくは、主薬1重量部に対して0.5〜15重量部であり、更に好ましくは、2〜10重量部である。腸溶性ポリマーは、主薬と混合し、そのまま散剤または散剤状のドライシロップ剤として用いるか、あるいは、主薬と混合した物を造粒して、顆粒剤または顆粒状のドライシロップ剤とすることができる。
着香剤としては、例えば、オレンジ、レモン、ストロベリー、ハッカ、メントール、メントールミクロン及び各種香料から選択される1つ又は2つ以上の組み合わせを挙げることができる。
矯味剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、イノシン酸二ナトリウム、L−グルタミン酸ナトリウム及びハチミツから選択される1つ又は2つ以上の組み合わせを挙げることができる。
流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸及びタルクから選択される1つ又は2つ以上の組み合わせを挙げることができる。
乾燥メタクリル酸コポリマーLDは、30%水分散液である「メタクリル酸コポリマーLD」を乾燥して粉末としたものであり、固形分としては両者は全く同一である。顆粒のコーティングを実施した比較例では、コーティング液の調製が容易なメタクリル酸コポリマーLDを使用し、顆粒のコーティングを実施しない実施例では、乾燥メタクリル酸コポリマーLDを使用した。
メマンチン塩酸塩30g、D-マンニトール(ロケット製)1122g、カルメロースカルシウム(五徳薬品製)102g、アスパルテーム(味の素ヘルシーサプライ製)15gを混合し、サンプルミル(KIIWG-1)にて篩過後、さらに混合することで、混合物を得た。得られた混合物846gを流動層造粒機(フロイント製、FLO-2型)に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達)40gを精製水666.7gに分散した液を噴霧後、乾燥することで造粒顆粒を得た。得られた造粒顆粒708.8gを整粒機(パウレック製、QC U-5)に投入した後、流動層造粒機(フロイント製、FLO-2型)にて、コーティング液257.3g(組成:メタクリル酸コポリマーLD(エボニック製、オイドラギットL30D-55)51.8%、クエン酸トリエチル(森村商事製、シトロフレックス)1.6%、タルク(松村産業製)7.8%、精製水(38.8%))を噴霧し、乾燥することでコーティング顆粒を得た。得られたコーティング顆粒193.2gを18号篩を通した後、軽質無水ケイ酸(ワイ・ケイ・エフ製)0.8g、アスパルテーム(味の素ヘルシーサプライ製)6gと混合することで顆粒状の医薬組成物を得た。
メマンチン塩酸塩40g、D-マンニトール(ロケット製)1016g、カルメロースカルシウム(五徳薬品製)136g、アスパルテーム(味の素ヘルシーサプライ製)20gを混合し、サンプルミル(KIIWG-1)にて篩過後、さらに混合することで、混合物を得た。得られた混合物727.2gを流動層造粒機(パウレック製、GPCG-1型)に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達)40gを精製水666.7gに分散した液を噴霧後、乾燥することで造粒顆粒を得た。得られた造粒顆粒775.2gを整粒機(パウレック製、QC U-5)に投入した後、流動層造粒機(パウレック製、GPCG-1型)にて、コーティング液1158g(組成:メタクリル酸コポリマーLD(エボニック製、オイドラギットL30D-55)51.8%、クエン酸トリエチル(森村商事製、シトロフレックス)1.6%、タルク(松村産業製)7.8%、精製水(38.8%))を噴霧し、乾燥することでコーティング顆粒を得た。得られたコーティング顆粒193.2gを18号篩を通した後、軽質無水ケイ酸(ワイ・ケイ・エフ製)0.8g、アスパルテーム(味の素ヘルシーサプライ製)6gと混合することで顆粒状の医薬組成物を得た。
メマンチン塩酸塩40g、D-マンニトール(ロケット製)1556g、カルメロースカルシウム(五徳薬品製)136g、アスパルテーム(味の素ヘルシーサプライ製)20g、乾燥メタクリル酸コポリマーLD(エボニック製、オイドラギットL100-55)100gを混合し、サンプルミル(KIIWG-1)にて篩過後、さらに混合することで、混合物を得た。得られた混合物926gを流動層造粒機(パウレック製、GPCG-1)に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製)40gを精製水666.7gに分散した液を噴霧後、乾燥することで造粒顆粒を得た。得られた造粒顆粒193.2gを整粒機(パウレック製、QC U-5)に投入し、その後、軽質無水ケイ酸(ワイ・ケイ・エフ製)0.8g、アスパルテーム(味の素ヘルシーサプライ製)6gと混合することで顆粒状の医薬組成物を得た。
メマンチン塩酸塩30g、D-マンニトール(ロケット製)1092g、カルメロースカルシウム(五徳薬品製)102g、アスパルテーム(味の素ヘルシーサプライ製)15g、乾燥メタクリル酸コポリマーLD(エボニック製、オイドラギットL100-55)150gを混合し、サンプルミル(KIIWG-1)にて篩過後、さらに混合することで、混合物を得た。得られた混合物926gを流動層造粒機(パウレック製、GPCG-1)に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製)40gを精製水666.7gに分散した液を噴霧後、乾燥することで造粒顆粒を得た。得られた造粒顆粒193.2gを整粒機(パウレック製、QC U-5)に投入し、その後、軽質無水ケイ酸(ワイ・ケイ・エフ製)0.8g、アスパルテーム(味の素ヘルシーサプライ製)6gと混合することで顆粒状の医薬組成物を得た。
メマンチン塩酸塩30g、D-マンニトール(ロケット製)942g、カルメロースカルシウム(五徳薬品製)102g、アスパルテーム(味の素ヘルシーサプライ製)15g、乾燥メタクリル酸コポリマーLD(エボニック製、オイドラギットL100-55)300gを混合し、サンプルミル(KIIWG-1)にて篩過後、さらに混合することで、混合物を得た。得られた混合物926gを流動層造粒機(パウレック製、GPCG-1)に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製)40gを精製水666.7gに分散した液を噴霧後、乾燥することで造粒顆粒を得た。得られた造粒顆粒193.2gを整粒機(パウレック製、QC U-5)に投入し、その後、軽質無水ケイ酸(ワイ・ケイ・エフ製)0.8g、アスパルテーム(味の素ヘルシーサプライ製)6gと混合することで顆粒状の医薬組成物を得た。
実施例1〜3の処方を表2に示す。
比較例1、比較例2、実施例1、実施例2、実施例3の顆粒状の医薬組成物をサンプルとして、凝集性の評価を行った。40℃75%RH開放条件下で2日間保存した時の凝集の程度を3段階で評価した。その結果を表3に示す。
++:重度の凝集、+:軽度の凝集、−:凝集していない
比較例1、比較例2、実施例1、実施例2、実施例3の顆粒状の医薬組成物をサンプルとして、懸濁安定性の評価を行った。直径3cmの50mLの自立型遠沈管を用いて、顆粒6gに30mLの水を加えて1分間振とうして懸濁させた後、30分間静置させた。懸濁安定性は、懸濁前の顆粒状の医薬組成物6gの体積を1とした時、懸濁30分後の沈殿物の体積の比率より評価した。その結果を表4に示す。
比較例1、比較例2、実施例1、実施例2、実施例3の顆粒状の医薬組成物をサンプルとして、溶出試験を行った。溶出試験の条件は、日本薬局方溶出試験法パドル法にて、試験液:水、回転数:50rpm、試験液量:900mLを用いた。その結果を表5に示す。
実施例1の処方の顆粒状の医薬組成物をサンプルとして、22名を対象に官能試験を行った。官能試験の評価項目は、苦味とし、その程度を3段階で評価した。また、服用方法は水とともに服用する方法、水へ懸濁させて服用する方法の2通りで評価を行った。結果を表6に示す。
++:苦味が強く、できればもう服用したくない
+:多少の苦味はあるが、服薬に問題なし
−:苦味は気にならない
比較例1、比較例2、実施例1、実施例3の顆粒状の医薬組成物をサンプルとして、水に懸濁した後の試験液中の主薬含量の均一性の評価を行った。直径3cmの50mLの自立型遠沈管を用いて、顆粒4gを37mLの水に加えて1分間振とうして懸濁させた後、静置させた。試験液中の主薬含量の均一性は、規定時間経過後の試験液上層20mLを採取してメマンチン塩酸塩の含量を測定し評価した。懸濁直後の均一な試験液上層20mL中に含まれるメマンチン塩酸塩の理論含量(即ち、試験液の体積は40mLであるため、20mL中に顆粒2g、メマンチン塩酸塩として40mg存在している時の含量)を100%とした。その結果を表7に示す。
Claims (11)
- メマンチンまたはその薬学上許容される塩および腸溶性ポリマーを含み、剤形が顆粒剤または顆粒状のシロップ用剤であって、顆粒内にメマンチンまたはその薬学上許容される塩と腸溶性ポリマーが混在している医薬組成物であって、
腸溶性ポリマーがメタクリル酸とアクリル酸エチルの共重合体であり、
組成物中にアスパルテーム、マンニトール、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロースおよび軽質無水ケイ酸を含み、
下記の試験において、30分後の試験液上層に含まれる主薬であるメマンチンまたはその薬学上許容される塩の含量が理論含量の80%以上である医薬組成物。
水に懸濁した後の試験液中の主薬含量の均一性試験:
直径3cmの50mLの自立型遠沈管を用いて、医薬組成物4gを37mLの水に加えて1分間振とうして懸濁させた後、静置させる。規定時間経過後の試験液上層20mLを採取して主薬の含量を測定する。懸濁直後の均一な試験液上層20mL中に含まれる主薬の理論含量を100%とする。 - メマンチンまたはその薬学上許容される塩と腸溶性ポリマーが実質的に均質に混在している請求項1に記載の医薬組成物。
- メマンチンまたはその薬学上許容される塩が、メマンチン塩酸塩である請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 腸溶性ポリマーの配合量が、メマンチンまたはその薬学上許容される塩1重量部に対して0.5〜15重量部である請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 腸溶性ポリマーの配合量が、メマンチンまたはその薬学上許容される塩1重量部に対して2〜10重量部である請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- アスパルテームの配合量が、腸溶性ポリマー1重量部に対して0.05〜5重量部である請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- アスパルテームの配合量が、メマンチンまたはその薬学上許容される塩1重量部に対して1〜3重量部である請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- さらに、糖アルコール、崩壊剤、結合剤および流動化剤から選ばれる1種以上の添加剤を含有する請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 日本薬局方の溶出試験パドル法(試験液:水、パドル回転数:50rpm、試験液量:900mL)において、メマンチンまたはその薬学上許容される塩の溶出率が15分で85%以上である請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物の製造方法であって、メマンチンまたはその薬学上許容される塩を腸溶性ポリマーと均質に混合する工程を含む、方法。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物の製造方法であって、剤形が顆粒剤または顆粒状のシロップ用剤であり、以下の工程1〜3の工程を含む方法。
工程1:メマンチンまたはその薬学上許容される塩、腸溶性ポリマー、および所望により矯味剤および/または他の添加剤を均質に混合する工程;
工程2:得られた混合物を造粒する工程;
工程3:得られた造粒物に所望により矯味剤および/または他の添加剤を混合する工程。
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