JP6339089B2 - 非晶質トルバプタンを含有する経口投与懸濁剤 - Google Patents
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Description
(b)ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC):0.1〜25重量%(好ましくは0.1〜10重量%、より好ましくは0.1〜5重量%、更に好ましくは0.1〜4重量%、特に好ましくは0.1〜3重量%)、
(c)溶媒:20〜99重量%(好ましくは20〜80重量%、より好ましくは30〜70重量%、更に好ましくは40〜65重量%、一層好ましくは40〜60重量%、特に好ましくは45〜60重量%)、
(d)懸濁化剤:0〜5重量%(好ましくは0.05〜2重量%、より好ましくは0.1〜2重量%、さらに好ましくは0.1〜1重量%、特に好ましくは0.3〜0.8重量%)、
(e)甘味剤:0〜70重量%(好ましくは10〜60重量%、より好ましくは20〜60重量%、特に好ましくは30〜50重量%)、
(f)薬学的に許容される他の各成分:0〜5重量%(好ましくは0.01〜5重量%、より好ましくは0.02〜1重量%、特に好ましくは0.02〜0.5重量%)
を含む、前記項1〜13のいずれか一項に記載の経口投与懸濁剤。
(b)ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC):0.1〜25重量%(好ましくは0.2〜10重量%、より好ましくは0.3〜5重量%、更に好ましくは0.5〜5重量%、特に好ましくは0.5〜4重量%)、
(c)溶媒:20〜99重量%(好ましくは20〜80重量%、より好ましくは30〜70重量%、更に好ましくは40〜65重量%、一層好ましくは40〜60重量%、特に好ましくは45〜60重量%)、
(d)懸濁化剤:0〜5重量%(好ましくは0.05〜2重量%、より好ましくは0.1〜2重量%、更に好ましくは0.1〜1重量%、特に好ましくは0.3〜0.8重量%)、
(e)甘味剤:0〜70重量%(好ましくは10〜60重量%、より好ましくは20〜60重量%、特に好ましくは30〜50重量%)、
(f)薬学的に許容される他の各成分:0〜5重量%(好ましくは0.01〜5重量%、より好ましくは0.02〜1重量%、特に好ましくは0.02〜0.5重量%)
を含む、前記項1〜13のいずれか一項に記載の経口投与懸濁剤。
本発明の経口投与懸濁剤は、(a)非晶質トルバプタンを含む粒子、(b)ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、及び(c)溶媒を含有することを特徴とする。具体的には、溶媒中に、(b)HPMCを溶解又は懸濁し、かつ非晶質トルバプタンを含む粒子を懸濁した液状製剤であり、(b)HPMCの配合量を、経口投与懸濁剤の総重量に基づいて、0.1〜25重量%とすることにより、非晶質トルバプタンの結晶化を抑制又は遅延することができる。
トルバプタンは、上記式(I)で表される化合物であり、1個の不斉炭素原子(水酸基が結合する炭素原子)を有している。トルバプタンは、ラセミ体、光学活性体(R−(+)体又はS−(−)体)、及びそれらの混合物のいずれも含むものである。好ましくは、ラセミ体のトルバプタンである。トルバプタンは、公知の方法により製造することができ、例えば、特開平4−154765号公報(特許文献1)に開示された方法に従って製造することができる。
HPMCは、食品添加物公定書に収載されているメチルセルロース(MC)に2−ヒドロキシプロピル基を導入した水溶性セルロースエーテルであり、日本薬局方のヒプロメロースに相当する。HPMCは、置換度タイプが2910、2906及び2208等が挙げられ、好ましくは2910である。また、20℃における2%水溶液粘度が、通常、1〜4000mPa・sであり、好ましくは1〜500mPa・sであり、より好ましくは1〜100mPa・sであり、更に好ましくは2〜50mPa・sであり、特に好ましくは2〜20mPa・sである。
本発明の経口投与懸濁剤に用いる溶媒(又は液状媒体)は、薬学的に許容される溶媒であればよく、通常、水(精製水)である。
本発明の経口投与懸濁剤には、さらに(d)懸濁化剤を配合することができる。
本発明の経口投与懸濁剤には、さらに(e)甘味剤を配合することができる。
本発明の経口投与懸濁剤には、必要に応じて、さらにpH調節剤、保存剤、安定化剤、着香剤等の(f)薬学的に許容される他の成分を配合することができる。
本発明の経口投与懸濁剤として好ましい態様としては、経口投与懸濁剤の総重量に基づいて、
(a)非晶質トルバプタンを含む粒子:0.01〜5重量%(好ましくは0.02〜2重量%、より好ましくは0.05〜1重量%、特に好ましくは0.05〜0.5重量%)、
(b)HPMC:0.1〜25重量%(好ましくは0.1〜10重量%、より好ましくは0.1〜5重量%、より好ましくは0.1〜4重量%、特に好ましくは0.1〜3重量%;別の態様としては、0.1〜25重量%、好ましくは0.2〜10重量%、より好ましくは0.3〜5重量%、更に好ましくは0.5〜5重量%、特に好ましくは0.5〜4重量%)、
(c)溶媒:20〜99重量%(好ましくは20〜80重量%、より好ましくは30〜70重量%、更に好ましくは40〜65重量%、一層好ましくは40〜60重量%、特に好ましくは45〜60重量%)、
(d)懸濁化剤:0〜5重量%(好ましくは0.05〜2重量%、より好ましくは0.1〜2重量%、更に好ましくは0.1〜1重量%、特に好ましくは0.3〜0.8重量%)、
(e)甘味剤:0〜70重量%(好ましくは10〜60重量%、より好ましくは20〜60重量%、特に好ましくは30〜50重量%)、
(f)薬学的に許容される他の各成分:0〜5重量%(好ましくは0.01〜5重量%、より好ましくは0.02〜1重量%、特に好ましくは0.02〜0.5重量%)
を含む経口投与懸濁剤が挙げられる。
(b)HPMC: 0.1〜30重量部(好ましくは0.1〜25重量部、より好ましくは0.5〜10重量部)、
(c)溶媒: 100〜1000重量部(好ましくは100〜600重量部、より好ましくは200〜500重量部)、
(d)懸濁化剤:0〜50重量部(好ましくは0〜10重量部、より好ましくは1〜5重量部)、
(e)甘味剤:0〜500重量部(好ましくは100〜400重量部)、及び
(f)薬学的に許容される他の各成分:0〜40重量部(好ましくは0〜10重量部、より好ましくは0.1〜3重量部)
を含む製剤が挙げられる。
本発明の経口投与懸濁剤は、上記で示した、(a)非晶質トルバプタンを含む粒子、(b)HPMC、(c)溶媒、並びに、必要に応じ(d)懸濁化剤、(e)甘味剤、及び/又は(f)薬学的に許容される他の成分を混合して調製することができる。各成分を配合した後、攪拌、振とう、超音波照射等の公知の混合方法を用いて均質な懸濁液を調製することができる。
(1)精製水に甘味剤及び懸濁化剤を分散させ、79〜85℃で0.5〜3時間攪拌し、均一溶液を得た後、27〜33℃まで冷却させる段階;
(2)精製水に保存剤及び安定化剤をそれぞれ添加して溶解させる段階;
(3)精製水にヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)及びpH調節剤をそれぞれ添加して溶解させる段階;
(4)(1)の溶液に(2)の溶液、(3)の溶液及び着香剤を加え、0.5〜3時間攪拌しながら4〜10℃まで冷却させる段階; 並びに
(5)(4)で得た水性懸濁液又は水溶液に非晶質トルバプタンを含む粒子を加え、4〜10℃で0.5〜3時間攪拌し、均一に分散させる段階を含有する方法が挙げられる。
本発明の製剤は、経口投与懸濁剤(特に、シロップ剤)及び経口投与固形製剤(特に、ドライシロップ剤等)に関する。当該経口投与懸濁剤はヒトに経口投与することができ、或いは、溶媒(例えば水)を用いて用時懸濁させて本発明の経口投与懸濁剤に調製し、これをヒトに経口投与することができる。
調製例1A(懸濁液:精製水のみ)
精製水100gに、トルバプタンとヒドロキシプロピルセルロース(HPC;HPC−SL、日本曹達(株)製)、以下同じ)の重量比が2:1の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品;トルバプタンSD(スプレードライ)粉末)0.15gを加えてよくかき混ぜて分散した。
キシリトール20gを精製水80gに添加してよくかき混ぜて溶かし、トルバプタンとヒドロキシプロピルセルロース(HPC;HPC−SL)の重量比が2:1の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品;トルバプタンSD粉末)0.15gを加えてよくかき混ぜて分散した。
ヒドロキシプロピルセルロース(HPC;HPC−SL)5gを精製水95gに添加してよくかき混ぜて溶かし、トルバプタンとヒドロキシプロピルセルロース(HPC;HPC−SL)の重量比が2:1の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品;トルバプタンSD粉末)0.15gを加えてよくかき混ぜて分散した。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910、信越化学工業(株)製)5gを水95gに添加してよくかき混ぜて溶かし、トルバプタンとヒドロキシプロピルセルロース(HPC;HPC−SL)の重量比が2:1の非晶質トルバプタン(噴霧乾燥品;トルバプタンSD粉末)0.15gを加えてよくかき混ぜて分散した。
溶出液:0.22%ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)水溶液、900ml
測定方法:波長268nmにおける吸光度と波長350nmにおける吸光度の差
パドル回転数:50rpm
サンプル数:n=1
調製例2A(懸濁液:HPMC添加なし)
キシリトール80g及びジェランガム0.2gを精製水79.5gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液A)。別に、安息香酸ナトリウム0.4g及びエデト酸ナトリウム(EDTA-Na)0.02gを水9.58gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液B)。別に、クエン酸水和物0.6gを水29.4gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液C)。溶液Aに溶液B及び溶液Cを加えてよくかき混ぜた後、トルバプタンとヒドロキシプロピルセルロース(HPC;HPC−SL)の重量比が2:1の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品;トルバプタンSD粉末)0.3gを加えてよくかき混ぜて分散した。
キシリトール80g及びジェランガム0.2gを精製水79.5gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液A)。別に、安息香酸ナトリウム0.4g及びエデト酸ナトリウム(EDTA-Na)0.02gを水9.58gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液B)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910)0.2g及びクエン酸水和物0.6gを水29.2gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液C)。溶液Aに溶液B及び溶液Cを加えてよくかき混ぜた後、トルバプタンとヒドロキシプロピルセルロース(HPC;HPC−SL)の重量比が2:1の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品;トルバプタンSD粉末)0.3gを加えてよくかき混ぜて分散した。
キシリトール80g及びジェランガム0.2gを精製水79.5gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液A)。別に、安息香酸ナトリウム0.4g及びエデト酸ナトリウム(EDTA-Na)0.02gを水9.58gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液B)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910)0.6g及びクエン酸水和物0.6gを水28.8gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液C)。溶液Aに溶液B及び溶液Cを加えてよくかき混ぜた後、トルバプタンとヒドロキシプロピルセルロース(HPC;HPC−SL)の重量比が2:1の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品;トルバプタンSD粉末)0.3gを加えてよくかき混ぜて分散した。
キシリトール80g及びジェランガム0.2gを精製水79.5gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液A)。別に、安息香酸ナトリウム0.4g及びエデト酸ナトリウム(EDTA-Na)0.02gを水9.58gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液B)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910)2g及びクエン酸水和物0.6gを水27.4gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液C)。溶液Aに溶液B及び溶液Cを加えてよくかき混ぜた後、トルバプタンとヒドロキシプロピルセルロース(HPC;HPC−SL)の重量比が2:1の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品;トルバプタンSD粉末)0.3gを加えてよくかき混ぜて分散した。
調製例3A(懸濁液:0.5%キサンタンガム)
キシリトール80g及びキサンタンガム1gを精製水78.7gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液A)。別に、安息香酸ナトリウム0.4g及びエデト酸ナトリウム(EDTA-Na)0.1gを水9.5gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液B)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910)0.6g及びクエン酸水和物0.6gを水28.8gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液C)。溶液Aに溶液B及び溶液Cを加えてよくかき混ぜた後、トルバプタンとヒドロキシプロピルセルロース(HPC;HPC−SL)の重量比が2:1の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品;トルバプタンSD粉末)を0.3g加えてよくかき混ぜて分散した。
調製例4A(懸濁液:HPC−SD)
キシリトール80g、スクラロース0.4g及びキサンタンガム1gを精製水78.3gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液A)。別に、安息香酸ナトリウム0.4g及びエデト酸ナトリウム(EDTA-Na)0.04gを水9.56gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液B)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910)1g及びクエン酸水和物1gを水28.0gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液C)。溶液Aに溶液B及び溶液Cを加えてよくかき混ぜた後、トルバプタンとヒドロキシプロピルセルロース(HPC;HPC−SL)の重量比が2:1の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品;トルバプタンSD粉末)を0.3g加えてよくかき混ぜて分散した。
キシリトール80g、スクラロース0.4g及びキサンタンガム1gを精製水78.2gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液A)。別に、安息香酸ナトリウム0.4g及びエデト酸ナトリウム(EDTA-Na)0.04gを水9.56gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液B)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910)1g及びクエン酸水和物1gを水28.0gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液C)。溶液Aに溶液B及び溶液Cを加えてよくかき混ぜた後、トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910)の重量比が1:1の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品;トルバプタンSD粉末)を0.4g加えてよくかき混ぜて分散した。
調製例5A(3.75mg錠剤)
トルバプタンとヒドロキシプロピルセルロース(HPC;HPC−SL)の重量比が2:1の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品;トルバプタンSD粉末)28.2g、乳糖291.9g、トウモロコシデンプン50.0g、及び結晶セルロース50.0gを混合し、得られた混合物を攪拌流動造粒乾燥機((株)パウレック製、マルチプレックスMP−01)に投入した。ヒドロキシプロピルセルロース(HPC;HPC−L)5w/w%水溶液200gを用いて流動層造粒及び乾燥を行い、造粒物を得た。得られた造粒物に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH−11)22.5g及びステアリン酸マグネシウム5.0gを混合し、打錠用顆粒とした。これをロータリー式連続打錠機((株)菊水製作所製、12HUK−AWC)を用いて打錠圧1,000kg、回転数40rpmの条件でトルバプタンを3.75mg含有する重量約91.5mg、直径6mmの平面錠を得た。
キシリトール80g及びジェランガム0.2gを精製水79.5gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液A)。別に、安息香酸ナトリウム0.4g及びエデト酸ナトリウム(EDTA-Na)0.02gを水9.58gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液B)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910)0.6g及びクエン酸水和物0.6gを水28.8gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液C)。溶液Aに溶液B及び溶液Cを加えてよくかき混ぜた後、トルバプタンとヒドロキシプロピルセルロース(HPC;HPC−SL)の重量比が2:1の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品;トルバプタンSD粉末)0.3gを加えてよくかき混ぜて分散した。
キシリトール80g、スクラロース0.4g及びキサンタンガム1gを精製水78.3gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液A)。別に、安息香酸ナトリウム0.4g及びエデト酸ナトリウム(EDTA-Na)0.04gを水9.56gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液B)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910)1g及びクエン酸水和物1gを水28.0gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液C)。溶液Aに溶液B及び溶液Cを加えてよくかき混ぜた後、トルバプタンとヒドロキシプロピルセルロース(HPC;HPC−SL)の重量比が2:1の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品;トルバプタンSD粉末)を0.3g加えてよくかき混ぜて分散した。
キシリトール80g、スクラロース0.4g及びキサンタンガム1gを精製水78.2gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液A)。別に、安息香酸ナトリウム0.4g及びエデト酸ナトリウム(EDTA-Na)0.04gを水9.56gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液B)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910)1g及びクエン酸水和物1gを水28.0gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液C)。溶液Aに溶液B及び溶液Cを加えてよくかき混ぜた後、トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910)の重量比が1:1の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品;トルバプタンSD粉末)を0.4g加えてよくかき混ぜて分散した。
上記調製した調製例5Aの製剤を室温下で2年間保存、また5B〜5Dの製剤を2〜8℃で2週間保存した後、日本薬局方溶出試験方法第二法(パドル法)に従い溶出試験を行った。溶出試験の条件は、試験例1と同じである。その結果を図9に示す。
上記調製した調製例5A〜5Dの製剤をゼラチンカプセルに充填し、絶食雄性ビーグル犬に強制的に経口投与した後、直ちに0.1N HCl水溶液を強制的に経口投与した。投与後、0.5、1、2、3、4、6、8、12時間後に、前肢静脈より血液を約0.5mL採血した。採取した血液は各々セパラピットチューブに取り、室温下で約30分間放置後1800×gで10分間遠心分離し血清を得た。得られた血清は測定まで−20℃以下で保存した。LC−MS/MS法により得られた血清中のトルバプタン濃度の測定を行った。
調製例6A(懸濁液:トルバプタン単独のSD粉末、0%HPMC)
スクラロース0.6g及びクエン酸水和物1.5gを精製水282.6gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液A)。別に、安息香酸ナトリウム0.6g及びエデト酸ナトリウム0.06gを水14.34gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液B)。溶液Aに溶液Bを加えてよくかき混ぜた液79.92gを別の容器に秤取し、非晶質トルバプタン粒子(噴霧乾燥品;トルバプタン単独のSD粉末)0.08gを加えてよくかき混ぜて分散した。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910:TC−5E)3g、スクラロース0.6g及びクエン酸水和物1.5gを精製水279.6gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液A)。別に、安息香酸ナトリウム0.6g及びエデト酸ナトリウム0.06gを水14.34gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液B)。溶液Aに溶液Bを加えてよくかき混ぜた液79.92gを別の容器に秤取し、非晶質トルバプタン粒子(噴霧乾燥品;トルバプタン単独のSD粉末)0.08gを加えてよくかき混ぜて分散した。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910:TC−5E)9g、スクラロース0.6g及びクエン酸水和物1.5gを精製水273.6gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液A)。別に、安息香酸ナトリウム0.6g及びエデト酸ナトリウム0.06gを水14.34gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液B)。溶液Aに溶液Bを加えてよくかき混ぜた液79.92gを別の容器に秤取し、非晶質トルバプタン粒子(噴霧乾燥品;トルバプタン単独のSD粉末)0.08gを加えてよくかき混ぜて分散した。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910:TC−5E)3g、スクラロース0.6g及びクエン酸水和物1.5gを精製水279.3gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液A)。別に、安息香酸ナトリウム0.6g及びエデト酸ナトリウム0.06gを水14.34gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液B)。溶液Aに溶液Bを加えてよくかき混ぜた液79.84gを別の容器に秤取し、トルバプタンとヒドロキシプロピルセルロース(HPC;HPC−SL)の重量比が1:1の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品;トルバプタン/HPC−SLのSD粉末)0.16g(トルバプタンとして0.08g)を加えてよくかき混ぜて分散した。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910:TC−5E)2.7g、スクラロース0.6g及びクエン酸水和物1.5gを精製水279.6gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液A)。別に、安息香酸ナトリウム0.6g及びエデト酸ナトリウム0.06gを水14.34gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液B)。溶液Aに溶液Bを加えてよくかき混ぜた液79.84gを別の容器に秤取し、トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910:TC−5E)の重量比が1:1の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品;トルバプタン/TC−5EのSD粉末)0.16g(トルバプタンとして0.08g)を加えてよくかき混ぜて分散した。
ソルビトール180g及びスクラロース1.2gを精製水297.6gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液A)。別に、安息香酸ナトリウム1.2g及びエデト酸ナトリウム0.12gを水28.68gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液B)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910:TC−5E)6g及びクエン酸水和物3gを水81gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液C)。溶液Aに溶液B及び溶液Cを加えてよくかき混ぜた液249.5gを別の容器に秤取し、トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910:TC−5E)の重量比が1:1の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品;トルバプタン/TC−5EのSD粉末)0.5g(トルバプタンとして0.25g)を加えてよくかき混ぜて分散した。
ソルビトール270g及びスクラロース1.2gを精製水207.6gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液A)。別に、安息香酸ナトリウム1.2g及びエデト酸ナトリウム0.12gを水28.68gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液B)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910:TC−5E)6g及びクエン酸水和物3gを水81gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液C)。溶液Aに溶液B及び溶液Cを加えてよくかき混ぜた液249.5gを別の容器に秤取し、トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910:TC−5E)の重量比が1:1の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品;トルバプタン/TC−5EのSD粉末)0.5g(トルバプタンとして0.25g)を加えてよくかき混ぜて分散した。
ソルビトール360g及びスクラロース1.2gを精製水117.6gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液A)。別に、安息香酸ナトリウム1.2g及びエデト酸ナトリウム0.12gを水28.68gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液B)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910:TC−5E)6g及びクエン酸水和物3gを水81gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液C)。溶液Aに溶液B及び溶液Cを加えてよくかき混ぜた液249.5gを別の容器に秤取し、トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910:TC−5E)の重量比が1:1の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品;トルバプタン/TC−5EのSD粉末)0.5g(トルバプタンとして0.25g)を加えてよくかき混ぜて分散した。
ソルビトール270g及びスクラロース1.2gを精製水207.48gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液A)。別に、安息香酸ナトリウム1.2g及びエデト酸ナトリウム0.12gを水28.68gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液B)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910:TC−5E)6g及びクエン酸水和物3gを水81gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液C)。溶液Aに溶液B、溶液C及びチェリーフレーバー0.12gを加えてよくかき混ぜた液249.5gを別の容器に秤取し、トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910:TC−5E)の重量比が1:1の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品;トルバプタン/TC−5EのSD粉末)0.5g(トルバプタンとして0.25g)を加えてよくかき混ぜて分散した。
ジェランガム0.6g及びスクラロース1.2gを精製水476.88gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液A)。別に、安息香酸ナトリウム1.2g及びエデト酸ナトリウム0.12gを水28.68gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液B)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910:TC−5E)6g及びクエン酸水和物3gを水81gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液C)。溶液Aに溶液B、溶液C及びチェリーフレーバー0.12gを加えてよくかき混ぜた液249.5gを別の容器に秤取し、トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910:TC−5E)の重量比が1:1の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品;トルバプタン/TC−5EのSD粉末)0.5g(トルバプタンとして0.25g)を加えてよくかき混ぜて分散した。
カラギーナン3g及びスクラロース1.2gを精製水474.48gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液A)。別に、安息香酸ナトリウム1.2g及びエデト酸ナトリウム0.12gを水28.68gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液B)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910:TC−5E)6g及びクエン酸水和物3gを水81gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液C)。溶液Aに溶液B、溶液C及びチェリーフレーバー0.12gを加えてよくかき混ぜた液249.5gを別の容器に秤取し、トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910:TC−5E)の重量比が1:1の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品;トルバプタン/TC−5EのSD粉末)0.5g(トルバプタンとして0.25g)を加えてよくかき混ぜて分散した。
カルボキシビニルポリマー3g及びスクラロース1.2gを精製水474.48gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液A)。別に、安息香酸ナトリウム1.2g及びエデト酸ナトリウム0.12gを水28.68gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液B)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910:TC−5E)6g及びクエン酸水和物3gを水81gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液C)。溶液Aに溶液B、溶液C及びチェリーフレーバー0.12gを加えてよくかき混ぜた液249.5gを別の容器に秤取し、トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910:TC−5E)の重量比が1:1の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品;トルバプタン/TC−5EのSD粉末)0.5g(トルバプタンとして0.25g)を加えてよくかき混ぜて分散した。
キサンタンガム3g及びスクラロース1.2gを精製水474.48gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液A)。別に、安息香酸ナトリウム1.2g及びエデト酸ナトリウム0.12gを水28.68gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液B)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910:TC−5E)6g及びクエン酸水和物3gを水81gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液C)。溶液Aに溶液B、溶液C及びチェリーフレーバー0.12gを加えてよくかき混ぜた液249.5gを別の容器に秤取し、トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910:TC−5E)の重量比が1:1の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品;トルバプタン/TC−5EのSD粉末)0.5g(トルバプタンとして0.25g)を加えてよくかき混ぜて分散した。
ソルビトール90g、キサンタンガム1.8g及びスクラロース1.2gを精製水385.68gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液A)。別に、安息香酸ナトリウム1.2g及びエデト酸ナトリウム0.12gを水28.68gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液B)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910:TC−5E)6g及びクエン酸水和物3gを水81gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液C)。溶液Aに溶液B、溶液C及びチェリーフレーバー0.12gを加えてよくかき混ぜた液249.5gを別の容器に秤取し、トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910:TC−5E)の重量比が1:1の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品;トルバプタン/TC−5EのSD粉末)0.5g(トルバプタンとして0.25g)を加えてよくかき混ぜて分散した。
ソルビトール90g、キサンタンガム3g及びスクラロース1.2gを精製水384.48gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液A)。別に、安息香酸ナトリウム1.2g及びエデト酸ナトリウム0.12gを水28.68gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液B)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910:TC−5E)6g及びクエン酸水和物3gを水81gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液C)。溶液Aに溶液B、溶液C及びチェリーフレーバー0.12gを加えてよくかき混ぜた液249.5gを別の容器に秤取し、トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910:TC−5E)の重量比が1:1の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品;トルバプタン/TC−5EのSD粉末)0.5g(トルバプタンとして0.25g)を加えてよくかき混ぜて分散した。
ソルビトール180g、キサンタンガム1.8g及びスクラロース1.2gを精製水295.68gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液A)。別に、安息香酸ナトリウム1.2g及びエデト酸ナトリウム0.12gを水28.68gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液B)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910:TC−5E)6g及びクエン酸水和物3gを水81gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液C)。溶液Aに溶液B、溶液C及びチェリーフレーバー0.12gを加えてよくかき混ぜた液249.5gを別の容器に秤取し、トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910:TC−5E)の重量比が1:1の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品;トルバプタン/TC−5EのSD粉末)0.5g(トルバプタンとして0.25g)を加えてよくかき混ぜて分散した。
ソルビトール180g、キサンタンガム3g及びスクラロース1.2gを精製水294.48gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液A)。別に、安息香酸ナトリウム1.2g及びエデト酸ナトリウム0.12gを水28.68gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液B)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910:TC−5E)6g及びクエン酸水和物3gを水81gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液C)。溶液Aに溶液B、溶液C及びチェリーフレーバー0.12gを加えてよくかき混ぜた液249.5gを別の容器に秤取し、トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910:TC−5E)の重量比が1:1の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品;トルバプタン/TC−5EのSD粉末)0.5g(トルバプタンとして0.25g)を加えてよくかき混ぜて分散した。
ソルビトール270g、キサンタンガム3g及びスクラロース1.2gを精製水204.48gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液A)。別に、安息香酸ナトリウム1.2g及びエデト酸ナトリウム0.12gを水28.68gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液B)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910:TC−5E)6g及びクエン酸水和物3gを水81gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液C)。溶液Aに溶液B、溶液C及びチェリーフレーバー0.12gを加えてよくかき混ぜた液249.5gを別の容器に秤取し、トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910:TC−5E)の重量比が1:1の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品;トルバプタン/TC−5EのSD粉末)0.5g(トルバプタンとして0.25g)を加えてよくかき混ぜて分散した。
ソルビトール270g、キサンタンガム0.6g及びスクラロース1.2gを精製水206.88gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液A)。別に、安息香酸ナトリウム1.2g及びエデト酸ナトリウム0.12gを水28.68gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液B)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910:TC−5E)6g及びクエン酸水和物3gを水81gに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液C)。溶液Aに溶液B、溶液C及びチェリーフレーバー0.12gを加えてよくかき混ぜた液249.5gを別の容器に秤取し、トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;ヒプロメロース2910:TC−5E)の重量比が1:1の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品;トルバプタン/TC−5EのSD粉末)0.5g(トルバプタンとして0.25g)を加えてよくかき混ぜて分散した。
上記調製した調製例6A〜6Sの製剤を製造直後、並びに5℃で1週間及び2週間保存した後、日本薬局方溶出試験方法第二法(パドル法)に従い溶出試験を行った。溶出試験の条件は、試験例1と同じである。調製例6Aの溶出プロファイルを図11に示す。また、溶出率60分値の測定結果の一覧を表5に示す。
上記調製した調製例6I及び6Rの製剤を50mLマイティバイアルに約40g秤取し、よく振とうすることで再懸濁した後、バイアル中央部の上,中,下より2gずつ正確に量り、高速液体クロマトグラフ(HPLC)にてトルバプタン含量を測定した(調製直後品)。残りの製剤を5℃で3日間静置保存した後、振とう(再懸濁)せずにバイアル中央部の上,中,下より2gずつ正確に量り、上記同様、トルバプタン含量を測定した(5℃,3日保存品)。調製直後と5℃3日保存後の製剤の外観及び含量を図12(a)及び(b)に示す。なお、測定したトルバプタン含量は、製剤中のトルバプタン含量が0.1重量%である場合を基準に100分率で示した。
Claims (16)
- (a)非晶質トルバプタンを含む粒子、(b)ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)及び(c)溶媒を含有する経口投与懸濁剤であって、
前記(a)非晶質トルバプタンを含む粒子の配合量が、経口投与懸濁剤の総重量に基づいて、0.01〜5重量%であり、且つ
前記(b)HPMCが、2%水溶液に調製したときの20℃における粘度が1〜4000mPa・sである、
経口投与懸濁剤。 - 前記(b)HPMCの配合量が、経口投与懸濁剤の総重量に基づいて、0.1〜25重量%である、請求項1に記載の経口投与懸濁剤。
- 前記(a)非晶質トルバプタンを含む粒子が、非晶質トルバプタン及び、必要に応じポリマーを含む、請求項1又は2に記載の経口投与懸濁剤。
- 前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)及びヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)からなる群より選ばれる少なくとも1種である、請求項3に記載の経口投与懸濁剤。
- 前記(a)非晶質トルバプタンを含む粒子中の、トルバプタンとポリマーの重量比が1:0〜1:4である、請求項3又は4に記載の経口投与懸濁剤。
- 前記(c)溶媒が水である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の経口投与懸濁剤。
- さらに、(d)懸濁化剤及び/又は(e)甘味剤を含有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の経口投与懸濁剤。
- 前記(d)懸濁化剤が、キサンタンガム、ジェランガム、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも1種である、請求項7に記載の経口投与懸濁剤。
- 前記(e)甘味剤が、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、精製白糖、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリン、ソーマチン、ステビア抽出物、トレハロース、ラクトース、マルトース、グルコース、及びグリセリンからなる群より選ばれる少なくとも1種である、請求項7又は8に記載の経口投与懸濁剤。
- さらに、pH調節剤、保存剤、安定化剤及び着香剤からなる群より選ばれる少なくとも1種を含有する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の経口投与懸濁剤。
- シロップ剤である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の経口投与懸濁剤。
- 経口投与懸濁剤の製造方法であって、HPMCを含む水性懸濁液又は水溶液に、非晶質トルバプタンを含む粒子を均一に分散させることを特徴とし、
前記非晶質トルバプタンを含む粒子の配合量が、経口投与懸濁剤の総重量に基づいて、0.01〜5重量%であり、且つ
前記HPMCが、2%水溶液に調製したときの20℃における粘度が1〜4000mPa・sである、
方法。 - 前記HPMCの配合量が、経口投与懸濁剤の総重量に基づいて、0.1〜25重量%である、請求項12に記載の方法。
- 低ナトリウム血症、多発性嚢胞腎、心不全における体液貯留又は肝硬変における体液貯留の予防、低減又は治療薬として使用するための請求項1〜11のいずれか一項に記載の経口投与懸濁剤。
- 低ナトリウム血症、多発性嚢胞腎、心不全における体液貯留又は肝硬変における体液貯留の予防、低減又は治療薬を製造するための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の経口投与懸濁剤の使用。
- 低ナトリウム血症、多発性嚢胞腎、心不全における体液貯留又は肝硬変における体液貯留の予防、低減又は治療薬を製造するための、(a)非晶質トルバプタンを含む粒子、(b)ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)及び(c)溶媒を含有する懸濁液の使用であって、
前記(a)非晶質トルバプタンを含む粒子の配合量が、治療薬の総重量に基づいて、0.01〜5重量%であり、且つ
前記(b)HPMCが、2%水溶液に調製したときの20℃における粘度が1〜4000mPa・sである、
使用。
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