KR20230133029A - 톨밥탄을 포함하는 자가 유화 약물 전달 시스템 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents
톨밥탄을 포함하는 자가 유화 약물 전달 시스템 조성물 및 이의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 톨밥탄의 낮은 용해도와 생체이용률을 해결하기 위하여, 오일, 계면활성제 및 보조계면활성제를 함유하는 자가 유화 약물 전달 시스템을 적용하여 난용성 톨밥탄의 용해도와 생체이용률을 크게 증대시킬 수 있는 자가 유화 약물 전달 시스템 조성물을 제공한다. 특히 톨밥탄(Tolvaptan); Maisin® CC 또는 Capryol® 90 중에서 선택되는 오일; Tween 20, Tween 80, Labrasol® 또는 Lauroglycol® 90 중에서 선택되는 계면활성제; 및 Transcutol® HP, PEG 200 또는 PEG 400 중에서 선택되는 보조계면활성제; 를 포함하는, 자가 유화 약물 전달 시스템 조성물을 제조하여 난용성 약물인 톨밥탄의 용해성이 크게 증가하였고, 소화관내에서의 용출률과 생체 내 이용률이 현저히 우수하여 안정성 및 약리효과를 높일 수 있다.
Description
본 발명은 톨밥탄(Tolvaptan)의 생체이용률을 증대시키기 위한 자가 유화 약물 전달 시스템 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다
톨밥탄 (Tolvaptan, C26H25CIN2O3, 분자량 448.9 g/mol)은 바소프레신 V2 수용체의 선택적, 경쟁적 길항제로서 소장 상부에서 주로 40% 정도 흡수되며 음식물에 의한 영향을 받지 않는다. 신장 집합관에서의 바소프레신 작용을 차단해 뇨 중 전해질 배설의 증가 없이 수분을 선택적으로 배설시키는 기전을 통해 혈청 나트륨 농도를 증가시키며 뇨 삼투압을 감소시키는 기전을 가지고 있다. 심부전, 항이뇨 호르몬 분비 이상 증후군(SIADH)의 저나트륨혈증의 치료에 사용되고 있는 유일한 약물이다.
그러나 톨밥탄은 물과 완충액에 거의 용해되지 않으며, 에탄올에서는 12 mg/mL, DMSO와 DMF에서는 30 mg/mL 정도로 용해되는 BCS class IV로 낮은 용해도와 낮은 투과도를 나타낼 뿐만 아니라 정전기가 심해 유동성이 나빠 제약 산업에서 적용하기에 어려움을 겪고 있는 약물 중 하나이다. 톨밥탄 분말은 경구투여시 거의 흡수가 이루어지지 않아 jet milled powder의 경우 rat과 dog에서 0.63 %와 2 %의 낮은 생체이용률을 나타내고 있어 무정형상태로 이용되고 있다.
일반적으로 BCS class IV 약물은 가용화 연구를 통하여 용해도 및 생체이용률을 개선시키면 우수한 효율을 나타내기 때문에 제제 개발의 연구에 있어 높은 비중을 차지하고 있다. 따라서 톨밥탄과 같은 난용성 약물의 용해도를 높일 수 있는 제제 기술을 사용하여 생체이용률을 높이는 연구가 필요하다.
이러한 난용성 약물의 가용화 방법으로서 오일 / 계면활성제 / 보조계면활성제로 되어있는 분산계를 이용하여 난용성 약물의 용해도를 증대시키고 흡수를 향상시켜 생체 내 이용률을 증대시키는 방법인 자가 유화 약물 전달체 시스템 (self-microemulsion drug delivery system, 이하 SMEDDS)이 있다.
마이크로에멀젼은 난용성 약물의 가용화와 생체이용률의 개선을 위한 효과적인 수단으로 수상, 유상, 계면활성제 및 보조계면활성제로 이루어져 극성 또는 비극성 용매에 난용성인 약물의 가용화와 용출의 향상을 위한 수단으로 응용될 수 있다. 마이크로에멀젼 시스템은 다양한 제형으로 사용할 수 있지만 구성 성분 중에 수상을 함유하고 있기 때문에 연질캅셀에 충전하기 어렵고 대부분 부피감이 있어 취급이 용이 하지 않다는 문제점이 있다. SMEDDS는 마이크로에멀젼의 구성성분 중 수상이 제거된 액체 또는 고체 상태의 균일한 혼합물로서 복용 시 소화액과 같은 수상을 만나 위 장관 운동 등과 같은 약한 힘에 의해서도 쉽게 마이크로에멀젼을 형성하는 약물 전달 시스템을 말한다. SMEDDS는 유상, 계면활성제 및 보조계면활성제로 이루어진 자가 미세유화 기제가 유상과 수상사이에 넓은 분배계면을 형성하기 때문에 일반 유제에 비해 매우 안정하며 기제의 적절한 조성에 따라 약물의 용해도 및 생체이용률을 크게 증가 시킬 수 있으며 약물의 안정성의 확보, 신속한 약효의 발현, 함량의 균일성과 이에 따른 고른 약효의 발현 및 취급의 편의성 등을 제공할 수 있어 이전에 이러한 문제점으로 인하여 그 사용이 제한되었던 약물들의 효율적인 사용을 증대시킬 수 있는 수단으로 인식되고 있다.
본 발명은 상기와 같은 종래의 문제점인 톨밥탄의 낮은 용해도와 생체이용률을 해결하기 위하여, 오일, 계면활성제 및 보조계면활성제를 함유하는 자가 유화 약물 전달 시스템을 적용하여 난용성 톨밥탄의 용해도와 생체이용률을 크게 증대시킬 수 있는 자가 유화 약물 전달 시스템 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.
상기와 같은 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 톨밥탄(Tolvaptan); Maisin® CC 또는 Capryol® 90 중에서 선택되는 오일; Tween 20, Tween 80, Labrasol® 또는 Lauroglycol® 90 중에서 선택되는 계면활성제; 및 Transcutol® HP, PEG 200 또는 PEG 400 중에서 선택되는 보조계면활성제; 를 포함하는, 톨밥탄의 용해도 및 생체이용률이 증가한 자가 유화 약물 전달 시스템 조성물로 이루어진다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 오일은 Capryol® 90, 계면활성제는 Tween 20 및 보조계면활성제는 Transcutol® HP 또는 PEG 200 중에서 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 자가 유화 약물 전달 조성물은, 오일 5 ~ 30 중량%, 계면활성제 30 ~ 70 중량%, 보조계면활성제 20 ~ 50 중량%를 함유하는 것을 특징으로 하고, 바람직하게는 상기 자가 유화 약물 전달 조성물의 오일 : 계면활성제 : 보조계면활성제의 성분비가 10 : 70 : 20 인 혼합물에 톨밥탄을 용해한 조성물을 제조할 수 있다. 예를 들면 Capryol® 90이 10 중량%, 계면활성제로 Tween 20이 70 중량% 및 보조계면활성제로 Transcutol® HP가 20 중량%로 혼합된 혼합물에 톨밥탄을 용해하여 제조하거나, Capryol® 90이 10 중량%, 계면활성제로 Tween 20이 70 중량% 및 보조계면활성제로 PEG 200이 20 중량%로 혼합된 혼합물에 톨밥탄을 용해하여 제조할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 자가 유화 약물 전달 시스템 조성물은 톨밥탄의 경구 투여를 위한 조성물인 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따라 제조된 자가 유화 약물 전달 시스템 조성물은 난용성 약물의 가용화와 생체이용률의 개선을 위한 효과적인 수단으로 난용성인 약물의 가용화와 용출의 향상을 위한 수단으로 응용될 수 있고, 특히 경구 투여시 인공위액과 인공장액과 같은 수상에서도 높은 용출룰을 나타낸다.
본 발명에 따르면, 1) 톨밥탄(Tolvaptan)을 준비하는 단계; 2) Capryol® 90, Tween 20 및 Transcutol® HP을 혼합하는 단계; 및 3) 상기 단계 1)의 톨밥탄을 단계 2)의 혼합물에 넣어 에멀전을 형성하는 단계; 를 포함하는, 톨밥탄의 생체이용률이 증가한 자가 유화 약물 전달 시스템의 조성물을 제조할 수 있다. 특히 상기 단계 2)의 오일 : 계면활성제 : 보조계면활성제 혼합물의 성분비는 10 : 70 : 20 인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 톨밥탄의 생체이용률이 증가한 자가 유화 약물 전달 시스템 조성물의 경우, 난용성 약물인 톨밥탄의 용해성이 크게 증가하였고, 소화관내에서의 용출율과 생체 내 이용률이 현저히 우수하여 안정성 및 약리효과를 높일 수 있다.
도 1은 톨밥탄을 함유하는 SMEDDS (a : Capryol 90-Tween 20-Transcutol HP; b : Capryol 90-Tween 20-PEG 200)의 3성분계 상평형도를 나타낸 것이다. 검정색은 낮은 PDI (< 0.25) 및 액적 크기 (<250nm)를 나타내는 범위를 표시한 것이다.
도 2는 Capryol 90-Tween 20-Transcutol HP를 이용하여 제조된 톨발탄 SMEDDS의 평균입자크기와 용출률에 대한 등고선 선도(Contour plots) 이다.
도 3은 Capryol 90-Tween 20-PEG 200을 이용하여 제조된 톨발탄 SMEDDS의 평균입자크기와 용출률에 대한 등고선 선도(Contour plots) 이다.
도 4는 톨밥탄 SMEDDS의 조성에 따른 평균입자크기와 용출률의 오버레이 플롯(Overlay plot)이다.
도 5는 톨밥탄 SMEDDS의 전자현미경(TEM) 사진이다.
도 6은 톨밥탄 조성물의 각각의 용액에 대한 용출률을 나타낸 결과이다. (a)는 인공위액(SGF, pH 1.2), (b)는 증류수, (c) 아세테이트 완충액(pH 4.0), (d)는 인공장액(SIF, pH 6.8)을 나타낸다.
도 7은 톨밥탄의 시간별 생체 내 용출률을 나타낸 것이다.
도 2는 Capryol 90-Tween 20-Transcutol HP를 이용하여 제조된 톨발탄 SMEDDS의 평균입자크기와 용출률에 대한 등고선 선도(Contour plots) 이다.
도 3은 Capryol 90-Tween 20-PEG 200을 이용하여 제조된 톨발탄 SMEDDS의 평균입자크기와 용출률에 대한 등고선 선도(Contour plots) 이다.
도 4는 톨밥탄 SMEDDS의 조성에 따른 평균입자크기와 용출률의 오버레이 플롯(Overlay plot)이다.
도 5는 톨밥탄 SMEDDS의 전자현미경(TEM) 사진이다.
도 6은 톨밥탄 조성물의 각각의 용액에 대한 용출률을 나타낸 결과이다. (a)는 인공위액(SGF, pH 1.2), (b)는 증류수, (c) 아세테이트 완충액(pH 4.0), (d)는 인공장액(SIF, pH 6.8)을 나타낸다.
도 7은 톨밥탄의 시간별 생체 내 용출률을 나타낸 것이다.
본 발명은 난용성 약물인 톨밥탄의 용해도를 높이고, 생체 내 이용률을 현저히 증가시킬 수 있는 자가 유화 약물 전달 시스템 조성물 및 이의 제조방법을 제공함에 그 특징이 있다.
이러한 난용성 약물의 가용화 방법으로서 oil / surfactant / co-surfactant 로 되어있는 분산계를 이용하여 난용성 약물의 용해도를 증대시키고 흡수를 향상시켜 생체 내 이용률을 증대시키는 방법인 자가 유화 약물 전달 시스템 (self- microemulsion drug delivery system, 이하 SMEDDS)이 있다. 마이크로에멀젼은 난용성 약물의 가용화와 생체이용률의 개선을 위한 효과적인 수단으로 수상, 유상, 계면활성제 및 보조계면활성제로 이루어져 극성 또는 비극성 용매에 난용성인 약물의 가용화와 용출의 향상을 위한 수단으로 응용될 수 있다. 마이크로에멀젼 시스템은 다양한 제형으로 사용할 수 있지만 구성 성분 중에 수상을 함유하고 있기 때문에 연질캅셀에 충전하기 어렵고 대부분 부피감이 있어 취급이 용이하지 않다는 문제점이 있다. SMEDDS는 마이크로에멀젼의 구성성분 중 수상이 제거된 액체 또는 고체 상태의 균일한 혼합물로서 복용 시 소화액과 같은 수상을 만나 위 장관 운동 등과 같은 약한 힘에 의해서도 쉽게 마이크로에멀젼을 형성하는 약물 전달 시스템을 말한다. SMEDDS는 유상, 계면활성제 및 보조계면활성제로 이루어진 자가 미세유화 기제가 유상과 수상사이에 넓은 분배계면을 형성하기 때문에 일반 유제에 반하여 매우 안정하며 기제의 적절한 조성에 따라 약물의 용해도 및 생체이용률을 크게 증가 시킬 수 있으며 약물의 안정성의 확보, 신속한 약효의 발현, 함량의 균일성과 이에 따른 고른 약효의 발현 및 취급의 편의성 등을 제공할 수 있어 이전에 이러한 문제점으로 인하여 그 사용이 제한되었던 약물들의 효율적인 사용을 증대시킬 수 있는 수단으로 인식되고 있다.
설계기반 품질고도화(Quality by Design, QbD)는 중요한 공정 매개변수의 영향을 이해하고 공정 조건을 최적화하기 위한 다용도 접근방식으로, 이는 목표를 사전 설정하여 합리적인 과학과 품질관리를 기반으로 제품 및 공정이해, 공정관리를 강조하는 체계적인 개발방식(ICH Q8)이다. 또한, QbD는 의도한 품질의 제품을 일관성 있게 생산 할 수 있도록 의약품 생산 공정 및 관리의 선제적 설계를 통해 의약품 생산 공정 및 관리의 선제적 설계를 통해 의약품 개발을 개선하기 위한 목적으로 도입된 규제안이다. 의약품 개발의 QbD 접근법을 활용한 제품 개발은 초기부터 지향하는 목표를 염두에 두고 시작하며, 이는 제약가공과 생산에 있어서 주요한 새로운 발전이다.
QbD의 구성요소는 실험 설계에 기반한 실험 세트(DoE)를 사용하며, DoE는 제품 품질 속성에 영향을 미치는 중요 매개변수와 중요하지 않은 매개 변수를 식별하는데 도움을 준다. 또한, DoE의 결과는 반응(품질 속성)에 대한 중요한 매개변수 사이의 상호작용을 수량화 할 수 있다. DoE의 핵심 요소들은 통계 실험 설계로, 설계 공간 내에서 원하는 품질 속성의 예측에도 활용될 수 있다.
본 발명은 용출률이 향상되고, 생체 내 이용률이 높은 톨밥탄을 함유하는 SMEDDS의 최적 처방을 개발하는 것이다. 톨밥탄의 효율적인 자가 유화 vehicle은 d-optimal mixture design을 이용해서 개발하였으며 자가 미세 유화 시간, 입자크기, in vitro 용출 특성 및 안정성을 평가하여 결정하였다, 또한 랫트에 경구 투여하여 SMEDDS가 톨밥탄의 흡수에 미치는 영향을 평가하였다.
본 발명의 조성물은 톨밥탄의 바소프레신 길항 작용을 효과적으로 증가시킬 수 있다. 따라서 저나트륨혈증, 다발성 낭포신, 심부전에서의 체액 저류, 간경변에서의 체액 저류 등의 예방, 저감 또는 치료가 필요하다고 인정되는 환자(피검체)에 대하여 경구 투여함으로써, 상기 증상을 예방, 저감 또는 치료할 수 있는 약학적 제제로 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 자가 유화 약물 전달 시스템 조성물을 이용하는 약학적 제제의 경우 경구 투여용 조성물을 경질캅셀에 투입하여 인체에 투여할 수 있으며, 위장관내에서 스스로 빠른 시간에 에멀젼화하여 약물이 빠른 시간 안에 체내로 흡수되어 생체이용률을 최대화하는 형태로 제형화 할 수 있다. 예를 들면 분말, 과립, 정제, 연질 또는 경질캡슐, 환제 또는 코팅된 형태와 같은 통상적인 투여 제형으로 제조될 수 있으나, 특히 본 발명은 상기 조성물을 유효성분으로 함유하고 통상의 부형제를 포함하는 경구 투여를 위한 경질캅셀제를 포함한다.
뿐만 아니라 본 발명에 따른 약제 조성물을 경피흡수제제, 또는 고형화된 에멀젼의 형태로 제형화할 수 있다. 본 발명에 따른 약제 조성물은 통상의 당업자라면 용이하게 선택 취합할 수 있는 레시틴, 점도 조절제, 방향제, 방부제, 색소, 글리세린, 솔비톨, 젤라틴 등의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가적으로 함유시킬 수 있다.
이하 실시예를 바탕으로 본 발명을 상세히 설명한다. 본 발명에 사용된 용어, 실시예 등은 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고 통상의 기술자의 이해를 돕기 위하여 예시된 것에 불과할 뿐이며, 본 발명의 권리범위 등이 이에 한정되어 해석되어서는 안 된다.
본 발명에 사용되는 기술 용어 및 과학 용어는 다른 정의가 없다면 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 나타낸다.
분석법 밸리데이션
분석 방법의 타당성을 증명하기 위하여 분석법 밸리데이션을 ICH 가이드라인에 따라 특이성 (specificity), 직선성 (linearity), 정확성 (accuracy), 정밀성 (precision), 검출한계 (limit of detection, LOD) 및 정량한계 (limit of quantitation, LOQ)를 평가하였다. 이 때 분석은 HPLC system(Shimadzu, 20AD, Japan)을 이용하였다. 즉 이동상은 아세토니트릴과 1% 인산용액 60 : 40 (V/V %), 컬럼은 Shimpak GIS 5um ODS (4.6mm×15㎝, particle size 5㎛), 컬럼 온도는 25℃, 파장은 254nm, 유속은 0.47 mL/min, 주입량은 10㎕이었다.
1. 특이성
검액과 표준액 제조 시 사용되는 시험액 및 톨밥탄을 제외한 첨가제가 시험법에 영향을 미치지 않음을 확인하기 위하여 blank, placebo액, 표준액(10 ㎍/mL), 표준액과 placebo 혼합액을 취하여 메탄올로 희석하고 시험법의 분석조건에 따라 시험하여 얻어진 피크의 유지시간이 톨밥탄의 피크와 겹치는지의 여부를 평가하였다.
특이성은 시료 내 다른 물질의 공존 시 해당 분석물질을 분리하고 정량하는 분석능력을 나타낸다. 주성분의 피크 유지시간은 8.789분으로서 시험액과 placebo 용액과 겹치지 않고 명확하게 분리되었다. 또한 placebo와 placebo+표준액을 첨가한 시험용액에서의 회수율은 99.3%로서 placebo의 영향을 받지 않고 정량성을 가짐을 확인하였다.
2. 직선성
톨밥탄 표준원액 (1000 ㎍/mL)를 메탄올로 적당히 희석하여 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 20 및 40 ㎍/mL의 표준액을 제조하였다. HPLC에 주입하여 얻은 피크면 각각의 농도를 가지고 검량선을 작성하였다. 작성된 검량선으로부터 직선의 상관계수 (R2 > 0.99)를 구하여 직선성을 검토하였다. 재현성 확보를 위하여 3회 반복하여 실험하였다.
직선성은 0.625 ~ 40.00 ㎍/mL농도의 표준액으로 제조하여 HPLC로 분석하였을 때, 얻은 피크면적을 Y 축, 표준액 농도를 X 축으로 하여 검량선을 작성하여 나타내었다. 이 때 얻어진 검량선 식은 ‘면적 = 48815.2 × 톨밥탄의 농도 + 38088.1’ 이었으며, 상관계수는 0.9990로 양호한 직선성을 나타내었다(표 1).
3. 정확성
정확성은 참값에 대한 분석을 통해 얻어진 시험결과의 근접성으로 확인 할 수 있다. 톨밥탄 표준원액을 메탄올로 희석하여 각각 2.5, 10 및 40 ㎍/mL로 한 액을 HPLC로 각각 3회 반복 분석을 수행하였고 검량선에 의한 농도 %로 산출하였다. 이때 회수율이 98.00 ~ 102.00 %의 값이 얻어져야 시험법이 정확함을 의미한다.
검액의 실제 농도를 검량선의 기울기 및 y절편을 이용하여 계산하였으며, 이론 농도와 실제 농도를 비교하여 계산 된 회수율은 98.0 ~ 102.0% 범위에 있었으며, 회수율의 상대표준편차는 2.0%이하로서 정확성을 확인할 수 있었다(표 2).
4. 정밀성
정밀성은 하나의 시료로부터 취한 여러 개의 등분체로 반복 분석을 통하여 개개 측정치의 근접성을 확인한다. 톨밥탄 표준원액을 메탄올로 희석하여 10㎍/mL로 한 약을 HPLC로 6회 반복 주입하여 수행하였고 검량선에 의한 농도 %로 산출하였다. 이 때 회수율은 98.00~102.00%의 값이 얻어져야 정밀하다는 것을 의미한다.
10.00 ㎍/mL를 6회 반복 주입하였을 때 얻어진 피크면적에 대한 상대 표준편차는 0.80%로서 기준인 2.0%이하를 나타내어 정밀성을 확인할 수 있었다(표 3).
5. 검출한계와 정량한계
직선성이 좋은 검량선의 범위를 이용하여 ICH 가이드라인에 따라 다음과 같은 식을 이용하여 톨밥탄의 정량한계 및 검출한계를 계산하였다.
가장 직선성이 좋은 0.625~40.00 ㎍/mL의 농도범위를 이용하여 검출한계 및 정량한계를 측정하였을 때 검출한계는 0.09 ㎍/mL, 정량한계는 0.28 ㎍/mL로 각각 나타났다. 이상의 실험결과를 바탕으로 톨밥탄의 시험 분석법으로 적합한 것으로 사료된다.
Pre-formulation
1. 용해도 측정
각 오일, 계면활성제, 보조계면활성제를 각각 3 mL씩 넣고 일정과량의 톨밥탄을 넣어 소니케이팅 및 혼합을 시켜준 후, 37 ± 0.5 ℃에서 72시간동안 250 rpm으로 진탕하여 평형에 도달시켰다. 15000 rpm으로 원심분리 후 상층액 0.1 mL을 취하여 클로로포름과 메탄올로 희석하여 HPLC에 주입하여 톨밥탄의 용해도를 측정하였다. 이를 3회 반복하여 측정하였다(표 4).
오일에서는 Maisine CC와 Capryol 90에서 높아 각각 9.70 ± 0.27 ㎎/mL와 10.87 ± 1.24 ㎎/mL이었다. 또한 계면활성제는 Tween 20, Tween 80, Labrasol 및 Lauroglycol 90의 순서로 우수한 용해도를 나타내어 각각 12.70 ± 0.24 ㎎/mL, 10.25 ± 0.59 ㎎/mL, 6.48 ± 0.21 ㎎/mL, 및 6.27 ± 0.15 ㎎/mL이었다. 보조계면활성제는 Transcutol, PEG 200, 및 PEG 400으로 우수하여 각각 71.23 ± 0.62 ㎎/mL, 51.00 ± 0.75 ㎎/mL 및 6.27 ± 0.15 ㎎/mL이었다.
2. 오일, 계면활성제, 보조계면활성제 검색
용해도가 높았던 여러 가지 vehicle 중 섞임성이 좋았던 Maisine CC와 Capryol 90을 오일로, Tween 20, Tween 80, Labrasol 및 Lauroglycol 90을 계면활성제로 그리고 Transcutol HP와 PEG 200을 보조계면활성제로 선택하여 일정 비율로 섞은 후 에멀젼 형성시간, 입자크기와 투과도를 측정하여 평가하였다. 먼저 오일과 계면활성제를 5 : 5와 4 : 6의 비율로 혼합하였을 때, Capryol 90과 Tween 20에서 30초 이내에 더 안정한 에멀젼을 형성함을 확인하였다. 계면활성제로 Lauroglycol 90을 사용하는 경우에는 에멀젼이 형성되지 않고 상이 분리되었다.
따라서 오일로 capryol 90을 계면활성제로 Tween 20을 그리고 보조계면활성제로 Transcutol HP 또는 PEG 200을 선택하여 이후 실험을 진행하였다.
3. 상평형도 작성
우수한 용해도와 섞임성을 보인 오일 (Capryol 90), 계면활성제 (Tween 20), 보조계면활성제 (Trancutol HP, PEG 200)를 각각 일정비율로 혼합한 후, 에멀젼 형성시간, 입자크기 및 PDI를 측정하여 투명한 마이크로에멀젼 형성 영역을 얻었다(도 1).
마이크로에멀젼 영역은 보조계면활성제로 PEG 200을 사용하는 경우에 조금 더 넓은 영역으로 마이크로에멀젼을 형성하였다. 이 중 특히 PDI와 입자크기가 각각 0.25와 250 nm이하로 나타내는 비율에서 추가적인 연구를 실시하였다.
톨밥탄 함유 SMEDDS의 제조
1. SMEDDS 제조
톨밥탄을 함유한 SMDDS는 D-optimal mixture design을 이용하여 제조하였다. 톨밥탄 30 ㎎을 Capryol 90, Tween 20, Transcutol HP(또는 PEG 200) 혼합물에 넣고 1시간동안 실온에서 교반하여 투명한 3%의 톨밥탄을 함유하는 SMEDDS를 제조하였다.
혼합물은 D-optimal mixture design은 표 5의 Capryol 90 (X1, 오일), Tween 20 (X2, 계면활성제) 및 Transcutol HP (X3, 보조계면활성제) 또는 표 6의 Capryol 90 (X1, 오일), Tween 20 (X2, 계면활성제) 및 PEG 200 (X3, 보조계면활성제) 의 3 성분계를 이용해서 설계되었다. 이 때 각각의 범위는 5 ~ 30 %, 30 ~ 70 % 및 20 ~ 50 %이었다. 종속변수로는 사전실험의 결과에서 제시된 항목으로 평균 입자크기 (Y1), pH 6.8에서 15분 후의 용출률 (Y2), pH 6.8에서 60분 후의 용출률 (Y3)로 하였다.
(Mean±SD, n=3)
X1 : Capryol® 90 X2 : Tween 20 X3: Transcutol HP
Y1 : Mean particle size Y2 : Dissolved at 15 min Y3 : Dissolved at 60 min
* is duplicative mean value
(Mean±SD, n=3)
X1 : Capryol® 90 X2 : Tween 20 X3: PEG 200
Y1 : Mean particle size Y2 : Dissolved at 15 min Y3 : Dissolved at 60 min
* is duplicative mean value
2. 설계분석
통계적인 처리는 Design-Expert software(V. 10.0; Stat-Ease Inc., Minneapolis, USA)을 이용하여 실시하였다. 평균입자크기와 15분과 60분 후의 용출률은 회귀분산 분석결과 모두 회귀 모형에 적합한 것으로 나타났다. (표 7, 도 2 및 도 3)
따라서 평균입자크기 250 nm이하, 15분과 60분 후의 용출률 90%이상의 값을 가지도록 겹쳐지는 영역을 표시하여 도 4에 나타내었다. 목표값을 만족하는 영역은 보조계면활성제로 Transcutol HP를 사용한 경우에 더 넓은 영역으로 관찰되었다. 얻어진 처방 6개의 조성으로 톨밥탄을 함유하는 SMEDDS를 제조하여 측정한 후 통계처리에 의해 얻어진 식에 대입하여 얻어지는 예측한 값과 비교한 결과를 표 8에 나타내었다. 실제로 formulation A-1과 B-1은 각각 0.905와 1.000의 중합만족도를 나타내어 예측한 값과 거의 일치하는 결과를 얻을 수 있었다.
* (Observed Value-Predicted value)/Predicted value x 100
톨밥탄 함유 SMEDDS의 평가
1. 입자크기 및 광투과도
제조된 마이크로에멀젼의 물리적인 안정성을 평가하기 위하여 입도 분포를 동적 광산란법(DLS)을 이용하여 측정하였다. 이 때 광원은 레이저이며, 산란각도는 90°, 25 ± 1 ℃로 설정하고 제조한 마이크로에멀젼을 측정하였다.
2. TEM
Transmission electron microscopy (TEM, Tecnai™ G2 F30, FEI Company, Oregon, OR, USA)은 제조된 마이크로에멀젼의 형상을 관찰하기 위하여 측정하였다. 즉 제조된 톨바탄 함유 SMEDDS를 물로 100배 희석하여 2 % 인산텅스텐산으로 25 ℃에서 5분 동안 염색하였다. 염색된 검체 한 방울을 copper grid에 떨어뜨리고 건조하여 TEM으로 측정하였다. 도 5에서 보는 바와 같이 최적처방인 formulation A-1과 B-1을 이용하여 관찰하였을 때 둥근형태의 에멀젼이 균일하게 형성된 것을 확인할 수 있었다.
3. 에멀젼 형성시간 및 함량
톨밥탄 함유 SMEDD의 에멀젼 형성시간은 USP typeII (paddle) dissolution apparatus를 이용하여 평가하였다. 즉 250 mL 인공장액 (pH 6.8)을 50 rpm으로 교반하면서 37 ± 1 ℃로 유지하면서 투명한 상태가 되는 시간을 측정하였다.
제조된 톨밥탄 함유 SMEDDS (톨밥탄으로서 30 mg 함유량)를 2 mL 메탄올을 넣고 30분 동안 교반한 후에 0.45 um membrane filter로 여과하여 메탄올로 희석한 후 HPLC에 주입하여 분석하였다.
에멀젼은 모두 30초 이내에 빠르게 형성되었으며 함량도 95%이상 함유하는 에멀젼이 제조되었다.
4. In vitro 용출 평가
약물 방출 평가는 톨밥탄으로서 30 mg 해당하는 톨밥탄 함유 SMEDDS를 0호 캅셀에 취하여 USP dissolution type I (basket)을 사용하여 실시하였다. 이때 용출 실험기는 37 ± 0.5 ℃에서 50 rpm으로 교반하면서 900 mL 인공장액을 사용하여 15분과 60분에서 용출률을 측정하였다.
최적화된 톨밥탄 함유 SMEDDS (Formulation A-1과 B-1)와 분말형태의 원료 톨밥탄을 물, 인공위액 (pH 1.2), 아세트산 완충액 (pH 4.0) 및 인공장액 (pH 6.8) 900mL에서 용출하여 약물방출에 미치는 pH의 영향을 평가하였을 뿐만 아니라 sink condition을 유지하기 위하여 0.22 % SLS를 함유하는 미디움에서도 측정하였다.
정해진 시간 (0, 5, 10, 15, 30, 45 및 60분)에 따라 검액 5 mL씩 채취한 뒤 즉시 동온동량을 보충해주었으며 HPLC에 주입 후 분석하여 방출율 (%)을 구하였다. 유사인자, f2를 이용하여 미디움에 따라 톨밥탄 원료와 SMEDDS 사이의 방출 프로파일의 유사성을 평가하였다. 이 때 방정식은 다음과 같다.
여기에서, n은 용출률 (%)을 측정하는 시점의 수이고, Rj와 Tj는 각각 시점 j에서 대조약과 시험약의 평균 용출률 (%)을 말한다. 이 때 f2는 0 ~ 100의 값을 나타내며 f2 > 50일 때 두 제제의 약물 방출 양상은 비슷하다고 할 수 있다.
초기 실험에서 15분에 90 %이상의 높은 용출률을 나타내었던 처방들에서 시간이 지남에 따라 용출률이 감소하는 경향이 관찰되었다. 따라서 본 연구에서는 15분과 60분에 각각 85 %이상 용출되는 안정한 마이크로에멀젼이 형성되는 조건을 최적조건으로 하였다. 즉 Capryol 90 - Tween 20 - Transcutol HP와 Capryol 90 - Tween 20 - PEG 200으로 이루어진 조건에서 모두 계면활성제인 Tween 20의 양이 많을수록 용출률이 90 %이상 유지되었다. 특히 오일, 계면활성제, 보조계면활성제 각각의 함량이 10, 70, 20 중량 %인 경우에 가장 우수하였다. 그러나 60분 동안 용출률이 안정하게 유지되는 비율은 Capryol 90 - Tween 20 - Transcutol HP로 이루어진 계에서 더 높게 나타나 더 넓은 영역의 design space를 얻을 수 있었다.
최적조건인 formulation A-1과 B-1을 비교용출 가이드라인에 따라 60분 동안 용출실험을 진행한 결과, 톨밥탄 분말은 20~30 % 정도의 낮은 용출률을 나타내었으나, 두 가지 조건의 SMEDDS는 모두 계면활성제의 유무와 상관없이 60분 동안 90%이상의 지속적인 용출률을 나타내었다(도 6).
또한 톨밥탄 분말, formulation A-1과 B-1의 물과 인공위액 (pH 1.2), 인공장액 (pH 6.8) 및 초산완충액 (pH 4.0)에서 15분과 60분에서의 유사인자를 계산하여 표 9에 나타내었다. 즉 각각의 유사인자는 50 이상으로 나타나 pH의 영향을 받지 않고 일정한 용출률을 나타내므로 높은 생체이용률을 기대할 수 있을 것으로 기대되어진다.
5. 안정성 평가
최적조건의 SMEDDS를 경질 젤라틴 캡슐(크기 0)에 채우고, 25 ℃ / 60 % 상대 습도(RH)) 및 가속 시험 조건 (40℃/75% RH)의 챔버 (KCL-2000, EYELA; Tokyo Rikakikai Co., Ltd., Tokyo, Japan)에서 3개월간 보관하면서 0, 1, 2, 3개월마다 SIF의 외관, 자기유화성, 에멀젼 입자크기, 약물 함량 및 용출률을 조사하였다.
최적조건의 SMEDDS (formulation A-1 및 B-1)에 대한 60분에서의 약물 함량 및 약물 방출은 중간 조건 (3개월에 걸쳐 25℃/60% RH)에서 95 % 이상이고, 평균 입자 크기는 136.30 nm 및 134.30 nm 이며, 가속 조건(3개월 동안 40℃/75% RH)에서는 95 % 이상, 137.21 nm 및 135.97 nm 이다. 따라서 용출량과 에멀젼의 입자크기는 3개월 동안 크게 변하지 않았음을 확인하였다. 또한 쉘 변형, 캡슐 분해 또는 미세 유화 특성의 변성이 확인되지 않았으며, 상 분리, 약물 침전 또는 캡슐 누출의 증거도 확인되지 않았다. 따라서 본 발명의 SMEDDS는 중간 및 가속 조건 모두에서 안정적임을 확인하였다.
동물실험을 통한 생체이용률 분석
생체 내 흡수를 조사하기 위해, 7주령 195 - 219 g의 수컷 Sprague-Dawley 랫트에게 최적화된 톨밥탄 SMEDDS(제형 A-1 및 B-1)와 톨밥탄 분말을 30 mg/kg의 용량으로 경구 투여하였다 (오리엔트바이오, 성남, 한국). 또한 톨밥탄의 생체이용률을 모니터링하기 위해 5 mg/kg의 용량으로 정맥 내 투여하였다. 동물을 투여 전 14시간 동안 금식시킨 다음, 추가로 4시간 동안 물을 제공하였다. 톨밥탄은 50 % DMSO, 10 % PEG 400 및 40 % 생리 식염수의 혼합물에 2 mL/kg의 부피로 정맥 주사용으로 용해하고, 0.5% 카르복시메틸 셀룰로오스에서 균질화 시킨 후 2 mL/kg의 부피로 경구 투여하였다.
그룹 당 4 마리의 동물에서, 경구 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 시간, 정맥주사 후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2 4, 6, 8, 24시간에 경정맥으로 혈액샘플 150 μL를 채취하였다. 혈액 샘플을 17,600×g에서 5분 동안 원심분리하고, 분리된 혈장 샘플을 분석할 때까지 70°C에서 유지하였다.
랫트 혈장에서 톨밥탄에 대한 생물학적 분석 방법은 다음과 같다. 분석 장치는 바이너리 펌프, 탈기 장치, 자동 시료 주입기 및 컬럼 오븐으로 구성된 HP 1200 시리즈 시스템(Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA)을 사용하였고, 컬럼은 Xbridge BEH phenyl 컬럼(75 × 2.1 mm, 2.5 μm 입자 크기, Waters, CA, USA), 이동상으로 (A) 0.1% 포름산을 포함하는 아세토니트릴 및 (B) 0.1% 포름산을 포함하는 물을 사용하였다. 농도구배 조건은, 0분: A 15%, 5분: A 85%, 8분: A 85%, 8.1분: A 15%, 12분: A 15% 에서 0.2 mL/min 유속으로 분석하였다.
상기의 조건으로 샘플 5 μL를 주입하여 LC-MS/MS 분석을 실시하였다. HPLC에 연결된 API 3200 Qtrap 시스템(AB Sciex, Framingham, MA, USA)의 양이온 모드를 적용하여 분석하였다. 내부 표준으로 톨밥탄 및 톨밥탄 - D7을 이용하였고, 다음과 같은 이온 소스 파라미터를 적용하였다.
Curtain gas 15 psi
Iion spray voltage 5500 V
Iion source temperature 550 °C
Nebulizing gas 55 psi
Drying gas 55 psi
약동학 분석은 Phoenix WinNonlin® 8.1(Pharsight Corp., Cary, NC, USA)을 사용하는 비구획 분석에 의해 수행하였다. 피크 농도 (Cmax)에 도달하는 시간 (Tmax)은 시간-혈장 농도의 프로파일에서 도출하였다.
톨밥탄 분말 및 톨밥탄 SMEDDS (formulation A-1 및 B-1)을 30 mg/kg 으로 경구 투여하거나 그룹당 4마리의 수컷 쥐에게 5 mg/kg 톨밥탄 분말을 정맥내 투여한 후 약동학 연구를 수행한 결과, 보정 곡선은 0.0999 (Y = 0.000854X - 0.000196)의 상관관계로 2에서 5000 ng/mL까지 선형(가중치 1/x)임을 확인하였다.
Formulation A-1 및 B-1를 경구 투여 후, 농도는 급격히 증가하여 각각 Cmax 1.0 및 Tmax 0.9h 에 도달했으며, 평균값은 686.6 ng/mL 및 660.2 ng/mL이었다(표 10, 도 7). Tolvaptan은 분말 처리군의 약 6시간에 비해 높은 농도로 빠르게 흡수되어 생체 이용률이 낮은 약물의 흡수력을 증가시킬 수 있음을 나타냈다, Cmax는 톨밥탄 분말을 처리한 그룹보다 제형 A-1 및 B-1로 처리한 그룹에서 각각 156배 및 150배 더 높고 제형 A-1 및 B-1에 대한 AUC0-24h 값은 각각 23배 및 33배 더 높았다.
최적화된 제형의 반감기(T1/2)와 제거율 상수(Kel)는 각각 4.5 - 5.7시간, 0.163 - 0.135 시간으로 두 그룹이 유사했다. 제제 A-1 및 B-1의 클리어런스(CL) 값은 분말의 약 4% 이고, Vd는 원료 톨밥탄 분말의 2-3%였다. CL 및 Vd 값을 고려하면, 최적화된 제제는 톨밥탄 분말보다 더 천천히 제거되었다. 원료 톨밥탄 분말과 비교할 때, 제형 A-1 및 B-1의 생체이용률은 각각 23배 및 32배 증가했다.
결론적으로 상기 결과에 따라 톨밥탄이 함유된 SMEDDS는 용해도를 개선하여 흡수 높이고 생체 이용률을 현저히 증가시킨다는 것을 확인할 수 있었다.
Data are shown as the mean ± SD (n = 4).
Claims (7)
- 톨밥탄(Tolvaptan);
Maisin® CC 또는 Capryol® 90 중에서 선택되는 오일;
Tween 20, Tween 80, Labrasol® 또는 Lauroglycol® 90 중에서 선택되는 계면활성제; 및
Transcutol® HP, PEG 200 또는 PEG 400 중에서 선택되는 보조계면활성제;
를 포함하는, 톨밥탄의 자가 유화 약물 전달 시스템 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 오일은 Capryol® 90, 계면활성제는 Tween 20 및 보조계면활성제는 Transcutol® HP 또는 PEG 200 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 톨밥탄의 생체이용률이 증가한 자가 유화 약물 전달 시스템 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 자가미세유화시스템 조성물은, 오일 5 ~ 30 중량%, 계면활성제 30 ~ 70 중량%, 보조계면활성제 20 ~ 50 중량%를 함유하는 것을 특징으로 하는, 톨밥탄의 생체이용률이 증가한 자가 유화 약물 전달 시스템 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 자가 유화 약물 전달 시스템 조성물의 오일 : 계면활성제 : 보조계면활성제의 성분비가 10 : 70 : 20 인 것을 특징으로 하는, 톨밥탄의 생체이용률이 증가한 자가 유화 약물 전달 시스템 조성물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 톨밥탄의 경구 투여를 위한 조성물인 것을 특징으로 하는, 톨밥탄의 생체이용률이 증가한 자가 유화 약물 전달 시스템 조성물
- 1) 톨밥탄(Tolvaptan)을 준비하는 단계;
2) Capryol® 90, Tween 20 및, Transcutol® HP 또는 PEG 200을 혼합하는 단계; 및
3) 상기 단계 1)의 톨밥탄을 단계 2)의 혼합물에 넣어 어멀전을 형성하는 단계;
를 포함하는, 톨밥탄의 생체이용률이 증가한 자가 유화 약물 전달 시스템 조성물의 제조방법.
- 제 6 항에 있어서,
상기 단계 2)의 혼합물의 성분비는 10 : 70 : 20 인 것을 특징으로 하는, 톨밥탄의 생체이용률이 증가한 자가 유화 약물 전달 시스템 조성물의 제조방법.
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|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal |