KR20130109570A - 레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 비수성 액체 형태의 경구투여용 약학 조성물 - Google Patents

레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 비수성 액체 형태의 경구투여용 약학 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20130109570A
KR20130109570A KR1020120031411A KR20120031411A KR20130109570A KR 20130109570 A KR20130109570 A KR 20130109570A KR 1020120031411 A KR1020120031411 A KR 1020120031411A KR 20120031411 A KR20120031411 A KR 20120031411A KR 20130109570 A KR20130109570 A KR 20130109570A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
revaprazan
pharmaceutical composition
surfactant
fatty acid
polyethylene glycol
Prior art date
Application number
KR1020120031411A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101739820B1 (ko
Inventor
이병무
현창근
박융식
Original Assignee
주식회사유한양행
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사유한양행 filed Critical 주식회사유한양행
Priority to KR1020120031411A priority Critical patent/KR101739820B1/ko
Priority to PCT/KR2013/002316 priority patent/WO2013147452A1/en
Publication of KR20130109570A publication Critical patent/KR20130109570A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101739820B1 publication Critical patent/KR101739820B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 레바프라잔 또는 그의 염; 글리세릴 모노리놀레이트, 글리세릴 모노올레이트, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드, 올레오일 폴리옥실글리세라이드, 및 리놀레오일 폴리옥실글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 오일; 및 계면활성제를 포함하는, 비수성 액체 형태의 경구투여용 약학 조성물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 캡슐제를 제공한다.

Description

레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 비수성 액체 형태의 경구투여용 약학 조성물{Pharmaceutical composition in form of non-aqueous liquid comprising revaprazan or its salt}
본 발명은 레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 비수성 액체 형태(즉, 비수성 액상 제제)의 경구투여용 약학 조성물에 관한 것이다.
레바프라잔(revaprazan)은 화학명이 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(5,6-dimethyl-2-(4-fluorophenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)pyrimidine)으로서 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물이며, 염산 등을 포함한 산 부가염 형태로 사용될 수 있다 (국제특허공개 제WO96/05177호, 제WO97/42186호, 제WO98/18784호 등).
Figure pat00001
레바프라잔 또는 그의 염은 위벽 세포에 존재하는 프로톤 펌프(H+/K+ ATPase)의 H+/K+ 교환부위에 가역적으로 결합하여 위관강 내로의 H+ 의 분비를 경쟁적으로 억제한다. 레바프라잔 또는 그의 염은 H+/K+ ATPase의 특정 부위에 결합하여, H+의 수송을 차단하고, 위관강으로의 산 분비를 억제함으로써, 위내 pH(intragastric pH)를 상승시킨다. 오메프라졸 등의 비가역적 프로톤 펌프 저해제와 달리, 레바프라잔 또는 그의 염은 위내에서의 약물의 산 활성화(acid activation) 또는 프로톤 펌프의 분비 상태에 의존하지 않는다. 따라서, 오메프라졸 등의 비가역적 프로톤 펌프 저해제와의 상이한 기전에 근거하여, 레바프라잔 또는 그의 염은 위산 펌프 길항제(Acid Pump Antagonist, APA)로 분류된다.
레바프라잔은 물에 대한 용해도가 0.2 mg/mL 이하로 용해도가 매우 낮고, pH 1∼12 완충액에서는 물보다 용해도가 낮으며, 이의 고유용출속도 또한 0.0086 mg/min/cm2으로 느리다. 이런 낮은 용해도와 느린 고유용출속도로 인해 위장관에서 용출이 저조하여 경구투여 시 체내 흡수율이 상대적으로 낮다. 또한, 레바프라잔은 강한 부착응집성을 가짐으로써, 정제나 캡슐제 등으로 제제화할 경우 펀치, 다이 등에 부착되어 제제가공성이 낮다는 문제점이 있다. 이러한 레바프라잔의 문제점을 해결하기 위하여, 국제특허공개 제WO08/078922호는 레바프라잔의 입자표면을 수용성 고분자, 수용성 당류, 계면활성제 등으로 표면수식하여 고체분산체로 제조한 경구용 제제를 개시한 바 있다. 그러나, 생체이용율은 여전히 만족스럽지 못하다.
본 발명자들은 레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 약학적 제제로서, 생체이용율을 높일 수 있는 경구투여용 제제를 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 본 발명자들은 위장관 내에서 레바프라잔의 용이한 흡수를 제공할 수 있는 다양한 제제를 설계하였으며, 이 중 위장관에서 자가유화(self emulsifying)에 의해 에멀젼 형태로 존재할 수 있는 비수성 액상 제제로서, 특정 오일을 계면활성제와 함께 함유하는 비수성 액상 제제를 설계하였다.
따라서, 본 발명은 레바프라잔 또는 그의 염, 특정 오일, 및 계면활성제를 포함하는 비수성 액체 형태의 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 상기 약학 조성물의 제조방법; 및 상기 약학 조성물을 포함하는 캡슐제(연질 또는 경질 캡슐제)를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 레바프라잔 또는 그의 염; 글리세릴 모노리놀레이트, 글리세릴 모노올레이트, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드, 올레오일 폴리옥실글리세라이드, 및 리놀레오일 폴리옥실글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 오일; 및 계면활성제를 포함하는, 비수성 액체 형태의 경구투여용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 계면활성제는 솔비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 자당지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에스테르, 지방산 마크로골 글리세라이드, 폴리글리세릴 지방산 에스테르, 담즙산, 소듐 라우릴설페이트, 레시틴, 글리세릴 지방산 에스테르, 및 스테아린산 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 계면활성제는 자당지방산 에스테르, 알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 및 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다.
상기 오일의 함량은 레바프라잔 1 중량부에 대하여 4 내지 20 중량부의 범위일 수 있으며, 상기 계면활성제의 함량은 레바프라잔 1 중량부에 대하여 0.2 내지 10 중량부인 것을 특징으로 하는 약학 조성물일 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, (a) 글리세릴 모노리놀레이트, 글리세릴 모노올레이트, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드, 올레오일 폴리옥실글리세라이드, 및 리놀레오일 폴리옥실글리세라이드로부터 1종 이상 선택된 오일을 가온하여 용융시키는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 용융물에 계면활성제 및 레바프라잔 또는 그의 염을 용해 또는 분산시키는 단계를 포함하는, 비수성 액체 형태의 경구투여용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 상기 약학 조성물을 포함하는 캡슐제가 제공된다.
본 발명에 따른 비수성 액체 형태의 약학 조성물은 특정 오일을 계면활성제와 함께 함유함으로써, 레바프라잔의 용해도 및 용출속도를 현저하게 높일 수 있을 뿐만 아니라, 상분리 없이 우수한 안정성을 확보할 수 있다. 또한, 우수한 가용화 효과를 통하여 치료학적으로 유효한 양의 레바프라잔을 함유하는 캡슐제 제조에 적합하게 이용될 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 비수성 액체 형태의 약학 조성물은 우수한 캡슐 충진성을 가짐으로써, 우수한 제제 가공성을 나타낸다. 특히, 본 발명의 비수성 액체 형태의 약학 조성물은 경구로 투여되었을 때, 레바프라잔이 위장관에서 자가유화에 의해 용해 또는 분산된 에멀젼 형태로 남아있어 높은 흡수율을 나타냄으로써, 현저하게 우수한 생체이용율을 달성할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 제조가 간단하여 생산현장에서 쉽게 적용될 수 있다.
본 발명은 레바프라잔 또는 그의 염; 글리세릴 모노리놀레이트, 글리세릴 모노올레이트, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드, 올레오일 폴리옥실글리세라이드, 및 리놀레오일 폴리옥실글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 오일; 및 계면활성제를 포함하는, 비수성 액체 형태(즉, 비수성 액상 제제)의 경구투여용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 위장관에서 자가유화에 의해 에멀젼 형태로 존재할 수 있는 비수성 액상 제제를 설계하였다. 본 발명자들은 레바프라잔을 용해 또는 분산시킬 수 있는 다양한 오일 및 계면활성제 시스템을 연구하였다. 이 중, 특정 오일 즉 글리세릴 모노리놀레이트, 글리세릴 모노올레이트, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드, 올레오일 폴리옥실글리세라이드, 및/또는 리놀레오일 폴리옥실글리세라이드를 분산매로 사용할 경우, 레바프라잔의 용해도 및 용출속도를 현저하게 높일 수 있고 또한 상분리 없이 안정한 시스템을 구성한다는 것을 발견하였다. 또한, 상기한 특정 오일을 매질로서 사용할 경우, 우수한 가용화 효과를 통하여, 캡슐 충진에 적합한 용적을 갖는 용액을 얻을 수 있으며, 따라서, 치료학적으로 유효한 양의 레바프라잔(예를 들어, 약 10∼500 mg)을 함유하는 캡슐제 제조에 적합하다는 것을 발견하였다. 즉, 본 발명에 따른 비수성 액체 형태의 약학 조성물은 우수한 캡슐 충진성을 가짐으로써, 우수한 제제 가공성을 나타낸다. 특히, 본 발명의 비수성 액체 형태의 약학 조성물은 경구로 투여되었을 때, 레바프라잔이 위장관에서 자가유화에 의한 에멀젼 형태로 남아있어 높은 흡수율을 나타냄으로써, 현저하게 우수한 생체이용율을 달성할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 제조가 간단하여 생산현장에서 쉽게 적용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 레바프라잔 또는 그의 염은 치료학적으로 유효한 양으로 사용될 수 있으며, 예를 들어 캡슐제 단위 제제 당 10∼500 mg의 범위로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 레바프라잔의 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 황산염, 인산염, 질산염, 캠포설폰산염, 치오시안산염 등을 포함한 다양한 산부가염 형태일 수 있으며, 바람직하게는 레바프라잔 염산염일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 매질(medium)로서 사용되는 오일 즉, 글리세릴 모노리놀레이트[예를 들어, 메이신TM(MaisineTM) 등], 글리세릴 모노올레이트[예를 들어, 페세올TM(PeceolTM) 등], 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트[예를 들어, 카프리올TM(Capryol)TM 90 또는 카프리올 PGMCTM(Capryol PGMCTM) PGMC 등], 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르[예를 들어, 트랜스큐톨 PTM(Transcutol PTM) 등], 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드[예를 들어, 라브라솔TM(LabrasolTM) 등], 올레오일 폴리옥실글리세라이드[예를 들어, 라브라필 M 1944TM(Labrafil M 1944TM) 등], 및 리놀레오일 폴리옥실글리세라이드[예를 들어, 라브라필 M 2125TM(Labrafil M 2125TM) 등]는 레바프라잔 1 중량부에 대하여 4 내지 20 중량부의 범위, 바람직하게는 6 내지 10 중량부의 범위일 수 있다. 오일의 함량이 4 중량부 미만일 경우에는 레바프라잔의 자가유화할 수 있는 조성물 형성이 곤란할 수 있으며, 오일의 함량이 20 중량부를 초과할 경우에는 캡슐 충진이 곤란해질 수 있다.
상기 계면활성제는 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 계면활성제를 포함하며, 예를 들어, 솔비탄 에스테르[예를 들어, 스판TM(SpanTM) 등], 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르[예를 들어, 트윈TM(TweensTM) 등], 자당지방산 에스테르[예를 들어, 로토 이스터 L 1695TM(Ryoto Ester L 1695TM) 등], 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트[예를 들어, 솔루톨 HS15TM(Solutol HS15TM) 등], 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유[예를 들어, 크레모포어 RH 40TM(Cremophor RH 40TM) 등], 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체[예를 들어, 폴록사머TM(PoloxamerTM) 등], 알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에스테르[예를 들어, 브리즈 52 TM(Brij 52 TM) 등], 지방산 마크로골 글리세라이드[예를 들어, 젤루시어 44/14 TM(Gelucire 44/14 TM) 등], 폴리글리세릴 지방산 에스테르[예를 들어, 플루롤 올레이크TM(Plurol oleique TM) 등], 담즙산, 소듐 라우릴설페이트, 레시틴, 글리세릴 지방산 에스테르, 스테아린산 폴리에틸렌글리콜 등을 포함한다. 이 중, 레바프라잔의 가용화 및 상분리 방지의 측면을 고려할 때, 자당지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트, 및 알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 계면활성제가 바람직하게 사용될 수 있다. 상기 계면활성제의 함량은 레바프라잔 1 중량부에 대하여 0.2 내지 10 중량부, 바람직하게는 0.5 내지 4 중량부의 범위일 수 있다. 계면활성제의 함량이 0.2 중량부 미만일 경우에는 레바프라잔의 개선된 가용화 효과를 나타내기에 곤란할 수 있으며, 계면활성제의 함량이 10 중량부를 초과할 경우에는 오일과의 층분리 현상이 발생될 수 있다.
본 발명은 또한 (a) 글리세릴 모노리놀레이트, 글리세릴 모노올레이트, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드, 올레오일 폴리옥실글리세라이드, 및 리놀레오일 폴리옥실글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 오일을 가온하여 용융시키는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 용융물에 계면활성제 및 레바프라잔 또는 그의 염을 용해 또는 분산시키는 단계를 포함하는, 비수성 액체 형태의 경구투여용 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
단계(a)의 상기 용융은 상기 오일을 교반하면서 약 40∼80 ℃, 바람직하게는 약 50℃ ∼ 60℃로 가온함으로써 수행될 수 있다. 또한, 단계(b)의 용해 또는 분산은 단계(a)에서 얻어진 용융물을 교반하면서 계면활성제 및 레바프라잔 또는 그의 염을 동시에 혹은 순차적으로 가하여 용해 또는 분산시킴으로써 수행될 수 있다.
본 발명은 또한, 상기한 비수성 액체 형태의 약학 조성물을 포함하는 캡슐제를 제공한다. 상기 캡슐제는 상기에서 설명한 비수성 액체(즉, 비수성 액상 제제)를 통상의 방법에 따라 경질 또는 연질 캡슐에 충진함으로써 제조될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 21
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 비수성 액상 제제를 제조하였다. 오일을 교반하면서 50℃ ∼ 60℃로 가온하여 용융시켰다. 얻어진 용융물을 교반하면서 계면활성제를 첨가하여 용해시키고, 다시 레바프라잔을 가하여 용해 또는 분산시켜, 비수성 액상 제제를 제조하였다.
실시예 레바프라잔 오일 계면활성제
MaisineTM PeceolTM TPGS* Ryoto Ester L 1695TM Solutol HS 15TM
1 50 g 350 g - 100 g - -
2 50 g 350 g - - 100 g
3 50 g 350 g - - - 100 g
4 50 g 350 g - 50 g 50 g -
5 50 g 350 g - 50 g - 50 g
6 50 g 350 g - - 50 g 50 g
7 50 g 350 g - 33 g 33 g 33 g
8 50 g 200 g - 30 g 30 g 30 g
9 50 g 350 g - 3 g 3 g 3 g
10 50 g 350 g - 30 g 30 g 30 g
11 50 g 350 g - 150 g 150 g 150 g
12 50 g 500 g - 30 g 30 g 30 g
13 50 g 1000 g - 30 g 30 g 30 g
14 50 g 1000 g - 150 g 150 g 150 g
15 50 g 346.2 g - 34.6 g 69.2 g -
16 50 g - 321.4 g 96.4 g 32.1 g -
17 50 g 346.2 g - 34.6 g 34.6 g 34.6 g
18 50 g - 346.2 g 34.6 g 34.6 g 34.6 g
19 50 g 346.2 g - 34.6 g - 69.2 g
20 50 g 321.4 g - 32.1 g 64.3 g 32.1 g
21 50 g - 321.4 g 32.1 g 64.3 g 32.1 g
* TPGS: 알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트
실시예 1 내지 21에서 얻어진 용액은 모두 레바프라잔이 용해 또는 분산된 형태를 나타내었으며, 실온(약 20∼25℃)에서 24 시간 동안 방치한 후에도 상분리 없이 완전한 액상 제제의 형태를 유지하였다. 또한, 얻어진 액상 제제는 모두 치료학적으로 유효한 양의 레바프라잔(예를 들어, 약 200 mg)을 함유하는 캡슐제를 제조하는데 적합하였다.
실시예 22 내지 26
하기 표 2의 성분 및 함량에 따라 실시예 1 내지 21과 동일한 방법으로 비수성 액상 제제를 제조하였다.
실시예 레바프라잔 오일 계면활성제
Capryol 90TM Transcutol PTM LabrasolTM Labrafil M 1944TM Labrafil M 2125TM TPGS* Ryoto Ester L 1695TM Solutol HS 15TM
22 50 g 346.2 g - - - - 34.6 g 34.6 g 34.6 g
23 50 g - 346.2 g - - - 34.6 g 34.6 g 34.6 g
24 50 g - - 346.2 g - - 34.6 g 34.6 g 34.6 g
25 50 g - - - 346.2 g - 34.6 g 34.6 g 34.6 g
26 50 g - - - - 346.2 g 32.1 g 64.3 g 32.1 g
* TPGS: 알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트
실시예 22 내지 26에서 얻어진 용액 또한 레바프라잔이 용해 또는 분산된 형태를 나타내었으며, 실온(약 20∼25℃)에서 24 시간 동안 방치한 후에도 상분리 없이 완전한 액상 제제의 형태를 유지하였다. 또한, 얻어진 액상 제제는 모두 치료학적으로 유효한 양의 레바프라잔(예를 들어, 약 200 mg)을 함유하는 캡슐제를 제조하는데 적합하였다.
실시예 27 및 28
하기 표 3의 성분 및 함량에 따라 실시예 1 내지 21과 동일한 방법으로 비수성 액상 제제를 제조하였다.
실시예 레바프라잔 오일 계면활성제
MaisineTM PeceolTM CapryolTM 90 TPGS* Ryoto Ester L 1695TM Solutol HS 15TM
27 50 g 173.1 g 173.1 g - 34.6 g 34.6 g 34.6 g
28 50 g 115.4 g 115.4 g 115.4 g 34.6 g 34.6 g 34.6 g
* TPGS: 알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트
실시예 27 및 28에서 얻어진 용액 또한 레바프라잔이 용해 또는 분산된 형태를 나타내었으며, 실온(약 20∼25℃)에서 24 시간 동안 방치한 후에도 상분리 없이 완전한 액상 제제의 형태를 유지하였다. 또한, 얻어진 액상 제제는 모두 치료학적으로 유효한 양의 레바프라잔(예를 들어, 약 200 mg)을 함유하는 캡슐제를 제조하는데 적합하였다.
비교예 1
글리세릴 모노리놀레이트(MaisineTM) 346.2 g을 교반하면서 50℃ ∼ 60℃로 가온하여 용융시켰다. 얻어진 용융물을 교반하면서 레바프라잔 50 g을 가하였다. 얻어진 생성물은 레바프라잔이 완전히 분산되지 않고, 오일 중의 불균일한 분산액으로서 얻어졌다.
시험예 1. 용출율 평가
본 발명에 따라 얻어진 비수성 액상 제제로부터 레바프라잔으로서 200 mg에 해당하는 양을 각각 취하여, 경질캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조하였다. 각각의 캡슐제를 사용하여, 대한약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 용출시험을 실시하였다. 용출시험기에 용출시험액(pH1.2액) 900 mL을 넣고 37±0.5 ℃로 유지하면서 50 rpm의 회전속도로 교반하였다. 60분 후 용출액을 취하고, UV를 사용하여 268 nm에서 흡광도를 측정하여 용출률을 얻었다. 비교를 위하여, 오일 중의 분산액(비교예 1) 및 레바넥스정 200mg(주식회사 유한양행)에 대하여도 동일한 방법으로 용출율을 측정하였다. 그 결과는 하기 표 4와 같다.
실시예 용출율(60분) 실시예 용출율(60분)
1 22 % 16 30 %
2 31 % 17 40 %
3 25 % 18 39 %
4 28 % 19 26 %
5 24 % 20 41 %
6 35 % 21 42 %
7 34 % 22 38 %
8 33 % 23 37 %
9 26 % 24 34 %
10 36 % 25 29 %
11 46 % 26 28 %
12 43 % 27 34 %
13 49 % 28 31 %
14 55 % 비교예 1 14 %
15 34 % 레바넥스정 19 %
상기 표 4의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 얻어진 비수성 액상 제제로부터 얻어진 캡슐제는 현저하게 증가된 용출율을 나타내었으며, 레바넥스정에 비하여 최고 250%의 높은 초기 용출율을 나타내었다.
시험예 2. 약물동력학 시험
실시예 17, 20, 및 21에서 얻어진 비수성 액상 제제에 대하여 약물동력학 시험을 수행하였다. 비교를 위하여, 대조군으로서 레바프라잔을 메틸 셀룰로오스(MC)에 0.5 중량%의 농도로 분산시킨 현탁액을 사용하였다.
약 200g의 7주령의 수컷 랫트를 16시간 동안 절식시킨 다음, 경동맥삽관술을 수행하였다. 회복 후 4군으로 나누어 실시예 17, 20, 및 21에서 얻어진 비수성 액상 제제 및 대조군(레바프라잔의 0.5 % MC 현탁액)을 각각 20 mg/whole body의 용량으로 경구투여하였다. 0분, 30분, 1시간, 1.5시간, 2시간, 3시간, 5시간, 7시간에 채혈하였다. 얻어진 혈액을 원심분리하여 혈장을 취하여 LC/MS/MS를 이용하여 다음과 같이 분석하였다.
<LC/MS/MS 분석조건>
트리플 쿼드러폴 매스 스펙트로메터(Triple quadrupole mass spectrometer)를 이용하여 MRM(Multiple Reaction Monitoring)방법으로 표준물질 레바프라잔 (m/z 363.1 > 245.1) 및 내부표준물질 옥시부티닌(oxybutynin) (m/z 358.2 > 142.1)을 검출하였다.
<HPLC 조건>
- HPLC 시스템: Waters alliance 2695 HPLC system (Waters, USA)
- 분석 컬럼: Xterra Phenyl (2.1 x 50 mm, 3.5 μm)
- 가드 카트리지(Guard cartridge): Phenomenex C18 (4.0 × 2.0 mm I.D)
- 컬럼 온도: 40℃
- 자동샘플채취기 온도: 10℃
- 이동상: 10 mM 암모늄 포르메이트(pH 7.4):아세토니트릴 = 25:75 (v/v)
- 유속: 300 μL /min
- 주입량: 5 μL
- 체류시간(Run time): 2 분
<MS 조건>
- MS 시스템: Agilent 6410 mass spectrometer(Agilent, USA )
- 스캔 타입(Scan type): MRM(Multiple Reaction Monitoring) mode
- 극성(Polarity): Positive
- 이온 원(Ion source): Electrospray ionization
- 레졸루션(Resolution) Q1 : unit
- 레졸루션(Resolution) Q3 : unit
- Dwell time: 0.2 sec.
상기 조건으로 측정한 약물속도론적 파라미터는 다음 표 5와 같다.
약물속도론적 파라미터
실시예 17 실시예 20 실시예 21 0.5% MC 현탁액
Cmax (ng/mL) 3343 ± 383.6 3033.3 ± 269.3 2793.0 ± 230.6 750.5 ± 63.9
Tmax (hour) 5.0 ± 1.2 3.0 ± 0.0 3.7 ± 0.7 1.8 ± 0.2
AUClast(ng*hr/mL) 16151.2 ± 2388.4 15368.0 ± 1258.3 12383.8 ± 1657.8 2602.4 ± 247.6
상기 표 5의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 비수성 액상 제제를 함유하는 제제는 AUC가 현저하게 증가함으로써 높은 생체이용율을 나타냄을 알 수 있다. 이는 상기 제제가 경구로 투여되었을 때, 레바프라잔이 위장관에서 자가유화(self emulsifying)에 의해 가용화 및 흡수촉진된 에멀젼 형태로 남아있어 높은 흡수율을 나타내는데 기인하는 것으로 판단된다.

Claims (7)

  1. 레바프라잔 또는 그의 염; 글리세릴 모노리놀레이트, 글리세릴 모노올레이트, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드, 올레오일 폴리옥실글리세라이드, 및 리놀레오일 폴리옥실글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 오일; 및 계면활성제를 포함하는, 비수성 액체 형태의 경구투여용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제가 솔비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 자당지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에스테르, 지방산 마크로골 글리세라이드, 폴리글리세릴 지방산 에스테르, 담즙산, 소듐 라우릴설페이트, 레시틴, 글리세릴 지방산 에스테르, 및 스테아린산 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제가 자당지방산 에스테르, 알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 및 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 오일의 함량이 레바프라잔 1 중량부에 대하여 4 내지 20 중량부인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제의 함량이 레바프라잔 1 중량부에 대하여 0.2 내지 10 중량부인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. (a) 글리세릴 모노리놀레이트, 글리세릴 모노올레이트, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드, 올레오일 폴리옥실글리세라이드, 및 리놀레오일 폴리옥실글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 오일을 가온하여 용융시키는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 용융물에 계면활성제 및 레바프라잔 또는 그의 염을 용해 또는 분산시키는 단계를 포함하는, 비수성 액체 형태의 경구투여용 약학 조성물의 제조방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 포함하는 캡슐제.
KR1020120031411A 2012-03-28 2012-03-28 레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 비수성 액체 형태의 경구투여용 약학 조성물 KR101739820B1 (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020120031411A KR101739820B1 (ko) 2012-03-28 2012-03-28 레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 비수성 액체 형태의 경구투여용 약학 조성물
PCT/KR2013/002316 WO2013147452A1 (en) 2012-03-28 2013-03-21 Pharmaceutical composition in form of non-aqueous liquid comprising revaprazan or its salt

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020120031411A KR101739820B1 (ko) 2012-03-28 2012-03-28 레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 비수성 액체 형태의 경구투여용 약학 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20130109570A true KR20130109570A (ko) 2013-10-08
KR101739820B1 KR101739820B1 (ko) 2017-05-25

Family

ID=49260644

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020120031411A KR101739820B1 (ko) 2012-03-28 2012-03-28 레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 비수성 액체 형태의 경구투여용 약학 조성물

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR101739820B1 (ko)
WO (1) WO2013147452A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020130649A1 (ko) * 2018-12-19 2020-06-25 대화제약 주식회사 Glp-1 유사체를 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201419257D0 (en) * 2014-10-29 2014-12-10 Jagotec Ag Pharmaceutical compositions
SG11202008226YA (en) 2018-03-14 2020-09-29 Kandy Therapeutics Ltd Novel pharmaceutical formulation comprising dual nk-1/nk-3 receptor antagonists
GB2596184A (en) * 2018-09-13 2021-12-22 Ftf Pharma Private Ltd Non-aqueous solutions for oral dosage
WO2022259205A1 (en) * 2021-06-11 2022-12-15 Universidade Da Beira Interior Self-emulsifying composition, production methods and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1799211A1 (en) * 2004-10-05 2007-06-27 Altana Pharma AG Oral pharmaceutical preparation comprising a proton pump antagonist and a basic excipient
WO2006037763A1 (en) * 2004-10-05 2006-04-13 Altana Pharma Ag Oral pharmaceutical preparation for proton pump antagonists
US20060165797A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-27 Pozen Inc. Dosage form for treating gastrointestinal disorders
AU2007339080B2 (en) 2006-12-22 2012-09-27 Yuhan Corporation Revaprazan-containing solid dispersion and process for the preparation thereof
WO2010122583A2 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Rubicon Research Private Limited Oral pharmaceutical compositions of acid labile substances
KR101739815B1 (ko) 2010-12-01 2017-05-26 주식회사유한양행 레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 주사용 액제 조성물

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020130649A1 (ko) * 2018-12-19 2020-06-25 대화제약 주식회사 Glp-1 유사체를 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
KR101739820B1 (ko) 2017-05-25
WO2013147452A1 (en) 2013-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100558239B1 (ko) 증가된 약물 농도를 제공하는 제약학적 조성물
EP1303261B1 (en) Self-emulsifying drug delivery systems for extremely water-insoluble, lipophilic drugs
EP3045165B1 (en) Self micro-emulsifying oral pharmaceutical composition of hydrophilic drug and preparation method thereof
WO2017196148A1 (en) Composite formulation of dutasteride and tadalafil comprising glycerol fatty acid ester derivative or propylene glycol fatty acid ester derivative and oral capsule formulation comprising the same
AU2007312233B2 (en) Micellar nanoparticles of chemical substances
ZA200404584B (en) Pharmaceutical compositions of orally active taxane derivatives having enhanced bioavailability.
CN116808044A (zh) 激酶抑制剂的盐类及其组合物
KR101739820B1 (ko) 레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 비수성 액체 형태의 경구투여용 약학 조성물
AU2001277099A1 (en) Self-emulsifying drug delivery systems for extremely water-insoluble, lipophilic drugs
KR101976137B1 (ko) 두타스테라이드 함유 자가 유화 약물전달 시스템용 조성물 및 이의 제조 방법
BRPI0008228B1 (pt) composição farmacêutica contendo n-benzoil estaurosporina e agentes solubilizantes
KR102007731B1 (ko) 티카그렐러를 포함하는 자가 미세유화 약물전달시스템 조성물 및 이의 제조방법
EP1809295A2 (en) Novel formulations of eprosartan with enhanced bioavailability
AU2007293032A1 (en) Liquid pharmaceutical formulations for oral administration of a CGRP antagonist
KR100712823B1 (ko) 가용성 코엔자임 큐10의 연질캡슐제 조성물 및 그의제조방법
US20210137917A1 (en) Pharmaceutical composition of nintedanib esylate
MX2007016081A (es) Formulacion farmaceutica del inhibidor de tubulina, indibulina, para administracion oral con propiedades farmacocineticas mejoradas, y proceso para la fabricacion de la misma.
US11771690B2 (en) Solid particle, preparation method therefor, and pharmaceutical composition containing solid particle
US20030153585A1 (en) Pharmaceutical preparations containing 2-pyrrolidone as the dissolving intermediary
JP2007504190A (ja) ３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−エチルプロピオネート及びそれらの塩の新規経口投与形態
KR102185475B1 (ko) 이리노테칸 자유 염기를 포함하는 경구투여용 약학 조성물
US20230210830A1 (en) Stable pharmaceutical composition of nimodipine
KR20180115379A (ko) 안지오텐신 수용체 길항제를 포함하는 약제학적 조성물
KR20120129709A (ko) 레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 현탁액 형태의 경구투여용 약학 조성물
KR101799539B1 (ko) 도세탁셀을 포함하는 경구용 고형지질나노입자 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
X091 Application refused [patent]
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20200213

Year of fee payment: 4