WO2020130649A1 - Glp-1 유사체를 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물 - Google Patents

Glp-1 유사체를 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물 Download PDF

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WO2020130649A1
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oral administration
polyoxylglyceride
glp
excipient
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손민희
박혜진
정재우
이인현
장준희
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대화제약 주식회사
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration comprising a glucagon-like peptide 1 ("GLP-1") analog and a method for manufacturing the same.
  • GLP-1 glucagon-like peptide 1
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration comprising a GLP-1 analog, polyoxylglyceride, acylglycerol complex and polyethylene glycol, and a method for manufacturing the same.
  • Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is a hormone composed of 30 amino acids, made from a prohormone called proglucagon in L-cells of the intestine. This proglucagon is converted into glucagon by prohormone convertase 2 in the pancreas, and into GLP-1, GLP-2, etc. by prohormone converting enzymes 1 and 3 in the intestine and brain (Kieffer et al. ., Endocr Rev 1999, 20 , 876-913).
  • GLP-1 intracellular mechanism of action
  • the study of GLP-1's intracellular mechanism of action is mainly carried out in the beta cells of the islets where the GLP-1 receptor is present.
  • GLP-1 that reaches the beta cells of the pancreas is bound to the “GLP-1” receptor, and the “GLP-1” receptor activated by the binding of the GLP-1 activates intracellular proteins in several different pathways to exert the effect of “GLP-1”. Will appear.
  • GLP-1 promotes various biological activities, such as promoting insulin secretion in beta cells, inhibiting glucagon secretion in alpha cells, delaying gastric emptying, suppressing food intake, suppressing stomach emptying, suppressing gastric or intestinal movement, promoting glucose use, and inducing weight loss. Induce effect.
  • GLP-1 prevents pancreatic beta-cell degeneration caused by the progression of type 2 diabetes, type-diabetes, non-insulin dependence diabetes mellitus (NIDDM), and promotes the production of new beta cells. It is known that it can act, such as recovery of insulin secretion ability.
  • NIDDM non-insulin dependence diabetes mellitus
  • GLP-1 is effective in reducing blood sugar after eating, and when blood sugar is normal or low, it has little effect on insulin or glucagon and thus does not carry a risk of hypoglycemia. In addition, it is known that it does not cause side effects such as death and necrosis of beta cells in the pancreas due to long-term use of a blood sugar lowering agent, sulfonlurea. Therefore, GLP-1 is considered to be a very effective substance in the treatment of type 2 diabetes (Todd et al., Eur J Clin Invest 1997, 27 , 533-536; Drucker et al., J Clin Invest 2007, 117 , 24-32).
  • GLP-1 lacks its own activity, and the two truncated naturally occurring peptides, GLP-1(7-37)OH and GLP-1(7-36)NH 2, are rapidly removed in vivo, thereby Because the half-life is very short, the usefulness of the therapy involving the GLP-1 peptide has been limited.
  • the endogenously produced dipeptidyl peptidase-3 (DPP-3) is GLP- by removing the N-terminal histidine (#7) residue and alanine (#8) residue of GLP-1. 1 Peptide inactivation, which is known to be a major cause for short in vivo half-life.
  • the short half-life (t 1/2 ⁇ 2 min) of GLP-1 resulting from degradation by DPP-3 prevents the application of GLP-1 for the treatment of insulin-resistant type 2 diabetes (Deacon et al. , J. Clin.Endocrinol . Metab. 1995, 80, 952-957).
  • the duration in vivo is extended, but the non-insulin-dependent intrinsic property of the "GLP-1 analog" having an effect similar to that of natural GLP-1 is extended. It has been used to treat diabetes, insulin-dependent diabetes mellitus or obesity.
  • Exenatide, Lixisenatide, and Liraglutide which are currently representative GLP-1 analogues, are trade names Baietafen and Rixumiafen, respectively.
  • Victor Zafen It is commercially available as and is administered by subcutaneous injection to the abdomen, thigh, and brachial region once or twice a day.
  • oral administration preparations can improve the quality of life of patients and reduce health care costs by eliminating the inconvenience of storing and taking subcutaneous injections for diabetic patients who need continuous administration of therapeutic agents.
  • GLP-1 analogs are currently manufactured and sold only in the form of subcutaneous injections in Korea due to the limitation of low bioavailability due to decomposition in the stomach when administered orally.
  • the present inventors have researched to develop a formulation for oral administration containing the GLP-1 analog as an active ingredient, and the results include GLP-1 analog, polyoxylglyceride, acylglycerol complex and polyethylene glycol.
  • the present invention was reached by confirming that the composition was formulated to be orally administered while still exhibiting a sufficient hypoglycemic effect.
  • the present invention is to provide a pharmaceutical composition for oral administration comprising a GLP-1 analog as an active ingredient.
  • the present invention includes a GLP-1 analog, polyoxylglyceride, acylglycerol complex, and polyethylene glycol, and the pharmaceutical composition for oral administration exhibiting sufficient hypoglycemic effect while having superior ease of taking than conventional injections and its preparation I want to provide a method.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for oral administration comprising a GLP-1 analog (GLP-1 agonist) as an active ingredient and a polyoxylglyceride, acylglycerol complex and polyethylene glycol as excipients.
  • GLP-1 analog GLP-1 agonist
  • the GLP-1 analog may be liraglutide, exenatide, lixisenatide, albiglutide or dunaglutide, preferably liraglutide. It may be a tide or exenatide, but is not limited thereto.
  • polyoxylglyceride is caprylocaproyl polyoxylglyceride, lauroyl polyoxylglyceride, linoleoyl polyoxylglyceride, oleoyl polyoxylglyceride and stearo
  • One or more polyoxylglycerides may be selected from the group consisting of polyoxylglycerides, preferably caprylocaproyl polyoxylglycerides.
  • the polyoxylglyceride may be included in 30 to 80% (v/v) or 40 to 60% (v/v) based on the total volume of the excipient, preferably 45 to 55, more preferably It can be included as 50% (v/v).
  • the acylglycerol complex may be selected from one or more of the group consisting of glyceryl monooleate, glyceryl behenate, glyceryl stearate and glyceryl palmitostearate, preferably It may be glyceryl monooleate.
  • the acylglycerol complex may be included in 10 to 60% (v/v) or 30 to 55% (v/v) based on the total volume of the excipient, preferably 35 to 45, more preferably Can be included as 40% (v/v).
  • polyethylene glycol may be one or more selected from the group consisting of PEG 300, PEG 400, PEG 600 and PEG 900, preferably PEG 300.
  • the polyethylene glycol may be included in 5 to 30% (v/v) based on the total volume of the excipient, and preferably 10% (v/v).
  • composition for oral administration of the present invention may further include a surfactant, wherein the surfactant is preferably included in 0.1 to 15% (v/v) based on the total volume of the excipient.
  • the surfactant of the present invention may be, but is not limited to, polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer (poloxamer), sorbitan ester (Span), polyoxyethylene sorbitan (Tween) or polyoxyethylene ether (Brij). .
  • the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention solves the problem of decrease in bioavailability when taken orally of the GLP-1 analog, and has a superior blood glucose lowering effect while being superior in ease of administration compared to the conventional GLP-1 analog drug used as an injection. It can be used as a therapeutic agent for diabetes that can be achieved.
  • Figure 1 shows the properties of the solutions prepared in Examples 1-6.
  • Figure 2 shows the properties of the solution prepared in Comparative Example 1.
  • 5 and 6 show the results of the blood sugar drop test using a mouse.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration comprising a GLP-1 analog as an active ingredient and a polyoxylglyceride, acylglycerol complex and polyethylene glycol.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition for oral administration comprising a GLP-1 analog as an active ingredient, a polyoxylglyceride, an acylglycerol complex, polyethylene glycol and a surfactant.
  • the GLP-1 mimetic of the present invention may be liraglutide or exenatide, but is not limited thereto.
  • the polyoxylglyceride may be caprylocaproyl polyoxylglyceride, lauroyl polyoxylglyceride, linoleoyl polyoxylglyceride, oleoyl polyoxylglyceride or stearoyl polyoxylglyceride. It is not limited.
  • the acylglycerol complex may be glyceryl monooleate, glyceryl behenate, glyceryl stearate or glyceryl palmitostearate, but is not limited thereto.
  • the polyethylene glycol may be PEG (polyethylene glycol) 300, PEG 400, PEG 600 or PEG 900, but is not limited thereto.
  • the present invention also relates to a method for preparing a formulation for oral administration comprising a GLP-1 analog as an active ingredient, comprising the following steps:
  • the bioavailability is improved and blood glucose is improved by using polyoxylglyceride, acylglycerol complex and polyethylene glycol as excipients.
  • the pharmaceutical composition for oral administration that can achieve the therapeutic effect of diabetes by descent is a technical feature.
  • composition according to the present invention can be formulated into a clear solution without forming a precipitate, exhibits a sufficient blood sugar lowering effect, and can be used as a therapeutic agent for diabetes excellent in taking convenience.
  • composition for oral administration including a GLP-1 analog was prepared according to the components and contents of Table 1 below.
  • Example Main drug (Liraglutide) concentration (mg/ml) Excipient (v/v, %) Acylglycerol complex (glycerol monooleate) Polyoxyl glyceride (Caprylocaproyl polyoxylglyceride) Polyethylene glycol (PEG 300) Surfactant (Tween) One 0.5 40 50 10 0 2 One 50 40 5 5 3 0.5 60 30 5 5 4 One 40 40 15 5 5 5 One 20 35 30 15 6 One 10 50 30 10
  • polyoxylglyceride After weighing the main drug and dissolving it transparently with an organic solvent, polyoxylglyceride was added and dried under reduced pressure at 30° C. for about 2 hours to completely remove the organic solvent. Acylglycerol complex, polyethylene glycol and surfactant (Examples 2 to 6) were further added and stirred for about 1 hour.
  • composition for oral administration including a GLP-1 analog was prepared in a similar manner to the above example.
  • Comparative example Main drug (Liraglutide) concentration (mg/ml) Excipient (v/v, %) Acylglycerol complex (glycerol monooleate) Polyoxyl glyceride (Caprylocaproyl polyoxylglyceride) Polyethylene glycol (PEG 300) Surfactant (Tween) One 0.5 60 - 30 10 2 0.5 70 20 - 10 3 0.5 70 10 10 10
  • Comparative Example 1 did not add polyoxylglyceride
  • Comparative Example 2 did not add polyethylene glycol
  • Comparative Example 3 added an acylglycerol complex at 70% (v/v).
  • the G1 group was orally administered a placebo to C57BL/6 wild type mice.
  • the G2 to G4 groups were tested on a diabetic mouse model (C57BL/6 (db/db)). Placebo was administered orally to the G2 group, and 0.2 mg/kg of liraglutide was administered subcutaneously to the G3 group, and the formulation of Example 1 was orally administered to the G4 group of 1.25 mg/kg.
  • glucose (1 g/kg) was injected intraperitoneally at the time of administration of the test substance, and the blood of the mouse was 0.5 hour before, 0.5 hour, 1 hour, 2 hour, and 3 hour after each test substance administration.
  • Example 1 exhibits a level of blood sugar lowering similar to or better than that of the case where the liraglutide was administered subcutaneously.
  • composition containing the GLP-1 analogue according to the present invention can be formulated for oral use, thus exhibiting superior bioavailability and hypoglycemic effect, while being more convenient to use than subcutaneous injection.

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Abstract

본 발명은 GLP-1 유사체를 유효성분으로 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 GLP-1유사체의 효과적인 경구투여를 가능하게 하여, 기존 주사제에 비하여 복용편의성을 높이면서도 충분한 혈당 강하 효과를 나타내는 경구투여용 약제학적 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.

Description

GLP-1 유사체를 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물
본 발명은 글루카곤-유사 펩티드-1(glucagon-like peptide 1, "GLP-1") 유사체를 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 GLP-1 유사체, 폴리옥실글리세라이드, 아실글리세롤 복합체 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
글루카곤-유사 펩티드-1(glucagon-like peptide-1;　GLP-1)은 30개의 아미노산으로 구성된 호르몬으로, 장의 L-세포에서 프로글루카곤(proglucagon)이라는 전구호르몬으로부터 만들어진다. 이 프로글루카곤은 췌장에서는 전구호르몬 전환효소 2(prohormone convertase 2)에 의해 글루카곤으로 되고, 장과 뇌에서는 전구호르몬 전환효소 1 및 3에 의해　GLP-1, GLP-2 등으로 변환된다(Kieffer et al.,　Endocr Rev　1999,　20, 876-913).
　GLP-1의 세포 내 작용기전에 대한 연구는 주로　GLP-1　수용체가 존재하는 췌도의 베타세포에서 이루어진다. 췌도의 베타세포에 도달한　GLP-1은　GLP-1　수용체에 결합하고,　GLP-1의 결합에 의해 활성화된　GLP-1　수용체는 몇 가지 다른 경로의 세포 내 단백질을 활성화시켜　GLP-1의 효과를 나타내게 된다.
GLP-1은 베타세포에서의 인슐린 분비 촉진, 알파세포에서의 글루카곤 분비 억제, 위배출 지연, 음식물 섭취 억제, 위공복 억제, 위 운동 또는 장 운동 억제, 글루코스 사용 증진 및 체중 감량 유도와 같은 다양한 생물학적 효과를 유도한다. 또한,　GLP-1은 제2형 당뇨병인 인슐린 비의존성 진성 당뇨병(type ± diabetes, non-insulin dependence diabetes mellitus, NIDDM)이 진행됨에 따라 유발되는 췌장 베타세포 퇴화의 예방 및 신생 베타세포의 생성 촉진에 의한 인슐린 분비능의 회복 등의 작용을 할 수 있는 것으로 알려져 있다.
특히,　GLP-1은 식후 혈당을 떨어뜨리는데 효과적이며, 혈당이 정상이거나 낮을 경우에는 인슐린이나 글루카곤에 거의 영향이 없어 저혈당증 관련 위험을 수반하지 않는다. 뿐만 아니라, 혈당 강하제인 술폰요소제(sulfonylurea) 등의 장기 복용에 따른 췌장 내 베타세포의 사멸 및 괴사 등의 부작용을 수반하지 않는 것으로 알려져 있다. 따라서,　GLP-1은 제 2형 당뇨병의 치료에 있어서 매우 유효한 물질로 여겨지고 있다(Todd et al.,　Eur J Clin Invest　1997,　27, 533-536 ; Drucker et al.,　J Clin Invest　2007,　117, 24-32).
그러나,　GLP-1은 자체 활성이 불충분하고, 2가지의 절단된 자연 발생 펩티드인　GLP-1(7-37)OH 및　GLP-1(7-36)NH2가 생체 내에서 빠르게 제거되어 생체 내 반감기가 매우 짧아지므로　GLP-1　펩티드가 관여하는 요법의 유용성이 제한되어 왔다. 특히, 내생적으로 생성된 디펩티딜 펩티다제-₃(dipeptidyl peptidase-₃; DPP-₃)는　GLP-1의 N-말단 히스티딘(7번) 잔기와 알라닌(8번) 잔기를 제거함으로써　GLP-1　펩티드를 불활성화시키며, 이것이 짧은 생체 내 반감기에 대한 주요 원인인 것으로 알려져 있다. 즉, DPP-₃에 의한 분해로부터 생긴　GLP-1의 짧은 반감기(t1/2　< 2분)는 인슐린-저항성 제 2형 당뇨병의 치료를 위한　GLP-1의 적용을 방해한다(Deacon et al.,　J. Clin. Endocrinol. Metab.　1995, 80, 952-957).
따라서 펩티드인 GLP-1(7-37)의 구조에 일부 변형을 가함으로써, 생체 내에서의 지속시간을 연장시키되, 천연 GLP-1과 유사한 효과를 갖는 "GLP-1 유사체"를 비인슐린 의존성 진성 당뇨병, 인슐린 의존성 진성 당뇨병 또는 비만을 치료하기 위하여 사용해 오고 있다.
현재 대표적인 GLP-1 유사체인 엑세나티드(Exenatide), 릭시세나티드(Lixisenatide), 및 리라글루티드(Liraglutide)는 각각 상표명 바이에타펜주, 릭수미아펜주　및 빅토자펜주　로 시판되고 있으며, 1일 1회 또는 2회의 횟수로 복부, 대퇴부, 상완부에 피하주사로 투여한다.
이러한 시판 GLP-1 유사체의 피하주사제는 보관이 용이하지 않고, 매일 정해진 시간에 주사 부위를 소독하고 주사하는 과정이 복잡하여 복용 편의성이 떨어지며, 주사 부위의 발진 및 붓기 등이 발생할 수 있는 단점이 있다.
반면 경구 투여 제제는, 지속적으로 치료제의 투여가 필요한 당뇨병 환자들에게 피하주사제의 보관 및 복용시의 불편함을 해소시킴으로써, 환자의 삶의 질을 개선하고, 건강 관리 비용을 감소시킬 수 있도록 한다.
다만, GLP-1 유사체는 제2형 당뇨병 치료의 우수한 효과에도 불구하고, 경구 투여시 위장에서 분해되어 생체이용률이 낮다는 한계점으로 인해 현재 국내에서 피하주사제 형태로만 제조 및 판매되고 있다.
이러한 문제점을 해결하기 위해, 본 발명자들은 GLP-1 유사체를 유효성분으로 포함하는 경구투여용 제제를 개발하고자 연구한 결과, GLP-1 유사체, 폴리옥실글리세라이드, 아실글리세롤 복합체 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 조성물이 경구 투여 가능하도록 제제화되면서도 충분한 혈당 강하 효과를 나타내는 것을 확인함으로써 본 발명에 이르게 되었다.
본 발명은 GLP-1 유사체를 유효성분으로 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물을 제공하고자 한다.
구체적으로, 본 발명은 GLP-1 유사체, 폴리옥실글리세라이드, 아실글리세롤 복합체 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하여, 종래의 주사제보다 복용 편의성이 우수하면서도 충분한 혈당 강하 효과를 나타내는 경구투여용 약제학적 조성물 및 그 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 활성성분으로서 GLP-1 유사체(GLP-1 agonist)를 포함하고 부형제로서 폴리옥실글리세라이드, 아실글리세롤 복합체 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 GLP-1 유사체는 리라글루티드(Liraglutide), 엑세나티드(Exenatide), 릭시세나티드(Lixisenatide), 알비글루티드(Albiglutide) 또는 듀나글루티드(Dulaglutide)일 수 있고, 바람직하게는 리라글루티드 또는 엑세나티드일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 경구투여용 약제학적 조성물에서, 폴리옥실글리세라이드는 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드, 라우로일 폴리옥실글리세라이드, 리노레오일 폴리옥실글리세라이드, 올레오일 폴리옥실글리세라이드 및 스테아로일 폴리옥실글리세라이드로 이루어진 군에서 하나 이상 선택될 수 있고, 바람직하게는 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드일 수 있다. 상기 폴리옥실글리세라이드는 부형제의 총 부피를 기준으로 30 내지 80 %(v/v) 또는 40 내지 60 %(v/v)로 포함될 수 있고, 바람직하게는 45 내지 55로 포함될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 50 %(v/v)로 포함될 수 있다.
또한 본 발명의 경구투여용 약제학적 조성물에서, 아실글리세롤 복합체는 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 스테아레이트 및 글리세릴 팔미토스테아레이트로 이루어진 군에서 하나 이상 선택될 수 있고, 바람직하게는 글리세릴 모노올레이트일 수 있다. 상기 아실글리세롤 복합체는 부형제의 총 부피를 기준으로 10 내지 60 %(v/v) 또는 30 내지 55 %(v/v)로 포함될 수 있고, 바람직하게는 35 내지 45로 포함될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 40 %(v/v)로 포함될 수 있다.
본 발명의 경구투여용 약제학적 조성물에서, 폴리에틸렌글리콜(PEG)은 PEG 300, PEG 400, PEG 600 및 PEG 900으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택될 수 있고, 바람직하게는 PEG 300일 수 있다. 상기 폴리에틸렌글리콜은 부형제의 총 부피를 기준으로 5 내지 30 %(v/v)로 포함될 수 있고, 바람직하게는 10 %(v/v)로 포함될 수 있다.
또한 본 발명의 경구투여용 약제학적 조성물은 계면활성제를 추가로 포함할 수 있으며, 이때 계면활성제는 부형제의 총 부피를 기준으로 0.1 내지 15 %(v/v)로 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명의 계면활성제는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(poloxamer), 솔비탄 에스테르(Span), 폴리옥시에틸렌솔비탄(Tween) 또는 폴리옥시에틸렌에테르(Brij)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한 본 발명은,
1) GLP-1 유사체를 유기용매로 용해시켜 용액을 제조하는 단계,
2) 상기 용액에 폴리옥실글리세라이드를 첨가하고 감압건조하여 유기용매를 제거하는 단계, 및
3) 글리세릴 모노올레이트 및 폴리에틸렌글리콜을 첨가하는 단계를 포함하는, 경구투여용 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 경구투여용 약제학적 조성물은, GLP-1유사체의 경구 복용시 생체 이용률 저하의 문제점을 해결하여, 주사제로 사용되던 기존 GLP-1유사체 약물에 비하여 복용 편이성이 우수하면서도 충분한 혈당 강하 효과를 달성할 수 있는 당뇨병 치료제로 사용될 수 있다.
도 1은 실시예 1 내지 6에서 제조된 용액의 성상을 나타낸 것이다.
도 2는 비교예 1에서 제조된 용액의 성상을 나타낸 것이다.
도 3은 비교예 2에서 제조된 용액의 성상을 나타낸 것이다.
도 4는 비교예 3에서 제조된 용액의 성상을 나타낸 것이다.
도 5 및 도 6은 마우스를 이용한 혈당 강하 확인시험의 결과를 도시한 것이다.
본 발명은 GLP-1 유사체를 유효성분으로 포함하고, 폴리옥실글리세라이드, 아실글리세롤 복합체 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 GLP-1 유사체를 유효성분으로 포함하고, 폴리옥실글리세라이드, 아실글리세롤 복합체, 폴리에틸렌글리콜 및 계면활성제를 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 GLP-1유사체는 리라글루티드 또는 엑세나티드일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 폴리옥실글리세라이드는 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드, 라우로일 폴리옥실글리세라이드, 리노레오일 폴리옥실글리세라이드, 올레오일 폴리옥실글리세라이드 또는 스테아로일 폴리옥실글리세라이드일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 아실글리세롤 복합체는 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 스테아레이트 또는 글리세릴 팔미토스테아레이트일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 폴리에틸렌글리콜은 PEG(폴리에틸렌글리콜) 300, PEG 400, PEG 600 또는 PEG 900일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는, GLP-1 유사체를 유효성분으로 포함하는 경구투여용 제제의 제조방법에 관한 것이다:
1) GLP-1 유사체를 유기용매로 용해시켜 용액을 제조하는 단계,
2) 상기 용액에 폴리옥실글리세라이드를 첨가하고, 감압 건조하여 유기 용매를 제거하는 단계, 및
3) 아실글리세롤 복합체 및 폴리에틸렌글리콜을 첨가하는 단계.
본 발명은 GLP-1 유사체가 경구로 투여될 때 위장에서 분해되어 생체 이용률이 낮은 단점을 극복하기 위하여, 폴리옥실글리세라이드, 아실글리세롤 복합체 및 폴리에틸렌글리콜을 부형제로 사용함으로써, 생체이용률이 향상되고 혈당 강하에 의한 당뇨 치료 효과를 달성할 수 있는 경구투여용 약제학적 조성물을 기술적 특징으로 한다.
본 발명에 따른 상기 조성물은, 침전물의 생성 없이 맑은 용액의 성상으로 제제화 가능하며, 충분한 혈당 강하효과를 나타내고, 복용 편이성이 우수한 당뇨병 치료제로 사용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 예시의 목적으로 제공된 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1 내지 6]
GLP-1 유사체를 포함하는 경구투여용 제제
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 GLP-1 유사체를 포함하는 경구 투여용 조성물을 제조하였다.
실시예 주약물(Liraglutide)농도(mg/ml) 부형제 (v/v, %)
아실글리세롤 복합체 (글리세롤 모노올레이트) 폴리옥실 글리세라이드 (카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드) 폴리에틸렌글리콜 (PEG 300) 계면활성제 (Tween)
1 0.5 40 50 10 0
2 1 50 40 5 5
3 0.5 60 30 5 5
4 1 40 40 15 5
5 1 20 35 30 15
6 1 10 50 30 10
주약물을 칭량하여 유기용매로 투명하게 용해시킨 후, 폴리옥실글리세라이드를 추가하고 30℃에서 약 2시간 동안 감압건조하여 유기용매를 완전히 제거하였다. 아실글리세롤 복합체, 폴리에틸렌글리콜 및 계면활성제(실시예 2 내지 6)를 추가로 첨가하고 약 1시간 동안 교반하였다.
[비교예 1 내지 3]
하기 표 2의 성분 및 함량에 따라, 상기 실시예와 유사한 방법으로 GLP-1 유사체를 포함하는 경구 투여용 조성물을 제조하였다.
비교예 주약물(Liraglutide)농도(mg/ml) 부형제 (v/v, %)
아실글리세롤 복합체 (글리세롤 모노올레이트) 폴리옥실 글리세라이드 (카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드) 폴리에틸렌글리콜 (PEG 300) 계면활성제 (Tween)
1 0.5 60 - 30 10
2 0.5 70 20 - 10
3 0.5 70 10 10 10
비교예 1은 폴리옥실글리세리드를 첨가하지 않고, 비교예 2는 폴리에틸렌글리콜을 첨가하지 않았으며, 비교예 3은 아실글리세롤 복합체를 70%(v/v)으로 첨가하였다.
[시험예 1]
성상 시험
실시예 1 내지 6, 및 비교예 1 내지 3의 제제를 제조하여, 성상을 확인한 결과를 도 1 내지 4에 나타내었다.
도 1은 실시예 1 내지 6의 제제의 성상으로, 실시예 1 내지 6의 제제는 모두 맑은 유성용액인 것을 확인할 수 있었다. 반면, 도 2(비교예 1), 도 3(비교예 2) 및 도 4(비교예 3)에 나타낸 바와 같이, 비교예 1 내지 3의 제제는 백색 침전물을 갖는 불투명한 분산액의 형태인 것을 확인할 수 있었다.
결국, 실시예 1 내지 6의 성분 및 함량을 갖는 제제는 경구투여용으로 제제화 가능하나, 비교예 1 내지 3의 성분 및 함량을 갖는 제제는 경구투여용으로 제제화하기 부적합한 것을 알 수 있었다.
[시험예 2]
혈당 강하 효과 시험(투여용량 1.25mg/kg)
실시예 1에서 제조된 GLP-1 유사체 포함 제제의 혈당 강하 효과를 확인하기 위하여, C57BL/6 마우스를 사용하여 하기 표 3과 같은 조건에서 시험을 수행하였다.
군 유형 시험물질 투여경로 투여용량(mg/Kg)
G1 C57BL/6 (Wild) 위약 경구투여 -
G2 C57BL/6(Db/db) 위약 경구투여 -
G3 C57BL/6(Db/db) 리라글루티드 피하주사 0.2
G4 C57BL/6(Db/db) 실시예 1의 제제 경구투여 1.25
G1군은 C57BL/6 야생형 마우스에 대하여, 위약(placebo)을 경구 투여하였다. G2 내지 G4군은 당뇨 마우스 모델(C57BL/6 (db/db))을 대상으로 시험하였다. G2군에는 위약을 경구 투여하고, G3 군에는 리라글루티드 0.2mg/kg를 피하주사로 투여하였으며, G4 군에는 실시예 1의 제제를 1.25mg/kg 경구 투여하였다.
각 군에서 상기 시험물질의 투여시점에 글루코스(1g/kg)를 복강주사하였으며, 각 시험물질 투여 0.5시간 전, 투여 시, 0.5시간 후, 1시간 후, 2시간 후 및 3시간 후에 마우스의 혈액을 샘플링하여 혈중 글루코스 농도(mg/dL)를 측정하였다. 측정된 혈중 글루코스 값을 도 5에 나타내었다.
[시험예 3]
혈당 강하 효과 시험(투여용량 2.5mg/kg)
G4 군에 투여되는 실시예 1의 제제의 투여 용량을 2.5 mg/kg으로 변경한 것을 제외하고는 시험예 1과 동일한 방법으로 시험하여, 각 군의 혈중 글루코스 농도를 도 6에 나타내었다.
도 5 및 도 6에서 확인되는 바와 같이, 실시예 1의 제제는 리라글루티드를 피하주사 투여한 경우와 유사하거나 더욱 우수한 수준의 혈당 강하 효과를 나타내는 것이 확인되었다.
즉, 본 발명에 따른 GLP-1 유사체를 포함하는 조성물은 경구용으로 제제화 가능하여 피하주사제보다 복용 편의성이 우수하면서도, 우수한 생체이용률 및 혈당 강하 효과를 나타내는 것을 알 수 있다.

Claims (16)

  1. 활성성분으로서 GLP-1 유사체를 포함하고 부형제로서 폴리옥실글리세라이드, 아실글리세롤 복합체 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 폴리옥실글리세라이드는 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드, 라우로일 폴리옥실글리세라이드, 리노레오일 폴리옥실글리세라이드, 올레오일 폴리옥실글리세라이드 및 스테아로일 폴리옥실글리세라이드로 이루어진 군에서 하나 이상 선택될 수 있는 것을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 폴리옥실글리세라이드는 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드인 것을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 아실글리세롤 복합체는 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 스테아레이트 및 글리세릴 팔미토스테아레이트로 이루어진 군에서 하나 이상 선택될 수 있는 것을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 아실글리세롤 복합체는 글리세릴 모노올레이트인 것을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜(PEG)은 PEG 300, PEG 400, PEG 600 및 PEG 900으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택될 수 있는 것을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜은 PEG 300인 것을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 GLP-1 유사체는 리라글루티드 또는 엑세나티드인 것을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 폴리옥실글리세라이드는, 부형제의 총 부피를 기준으로, 30 내지 80 %(v/v)로 포함되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 아실글리세롤 복합체는, 부형제의 총 부피를 기준으로, 10 내지 60 %(v/v)로 포함되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜은, 부형제의 총 부피를 기준으로, 5 내지 30 %(v/v)로 포함되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 계면활성제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 계면활성제는, 부형제의 총 부피를 기준으로, 0.1 내지 15 %(v/v)로 포함되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물.
  14. 활성성분으로서 GLP-1 유사체를 포함하고;
    부형제로서, 부형제의 총 부피를 기준으로,
    폴리옥실글리세라이드 30 내지 80 %(v/v);
    아실글리세롤 복합체 10 내지 60 %(v/v);
    폴리에틸렌글리콜 5 내지 30 %(v/v); 및
    계면활성제 0 내지 15 %(v/v)을 포함하고, 상기 부형제의 총 부피의 합은 100%를 초과하지 않는 것을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물.
  15. 활성성분으로서 GLP-1 유사체인 리라글루티드를 포함하고;
    부형제로서, 부형제의 총 부피를 기준으로,
    카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드 30 내지 80 %(v/v);
    글리세릴 모노올레이트 10 내지 60 %(v/v);
    PEG 300 5 내지 30 %(v/v); 및
    계면활성제 0 내지 15 %(v/v)을 포함하고, 상기 부형제의 총 부피의 합은 100%를 초과하지 않는 것을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물.
  16. 1) GLP-1 유사체를 유기용매로 용해시켜 용액을 제조하는 단계,
    2) 상기 용액에 폴리옥실글리세라이드를 첨가하고 감압건조하여 유기용매를 제거하는 단계, 및
    3) 아실글리세롤 복합체 및 폴리에틸렌글리콜을 첨가하는 단계를 포함하는, 경구투여용 약제학적 조성물의 제조방법.
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