KR20120117013A - 인슐린 펩티드의 경구 투여를 위한 약학적 조성물 - Google Patents

인슐린 펩티드의 경구 투여를 위한 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 인슐린 펩티드의 경구 투여를 위해 적합한 약학적 조성물, 이러한 것을 만드는 방법 및 이러한 것으로 치료와 관련된다.

Description

인슐린 펩티드의 경구 투여를 위한 약학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR ORAL ADMINISTRATION OF INSULIN PEPTIDES}
본 발명은 적어도 하나의 인슐린 펩티드, 적어도 하나의 반미크로에멀젼극성 양성자성 유기 용매 및 적어도 두 개의 비미크로에멀젼이온성 계면활성제를 포함하는 약학적 조성물, 이것을 만드는 방법 및 치료의 방법과 관련된다.
진성 당뇨병은 예를 들어, 인슐린으로 치료될 수도 있는, 글루코스를 활용하는 능력이 부분적으로 또는 완전히 손실된 대사의 장애이다.
인슐린 전달에 대한 일반적인 접근은 외과적이고 불편한 비경구 투여이다. 그러므로 단백질 기초한 약의 경구 전달과 같은 비-침습성 루트는 점점 더 조사된다. 그러나 위장 (GI) 관에서 효소의 분해, 약물 방출 펌프, 장 점막으로부터 불충분하고 가변적인 흡수, 뿐만 아니라 간에서 초회 통과 대사 (first pass metabolism)와 같은 여러 장애물이 존재한다. 사람 인슐린은 위에서 (펩신), 장내 공간에서 (키모트립신, 트립신, 엘라스타제, 카르복시펩티다제, 등) 및 GI 관의 점막 표면에서 (아미노펩티다제, 카르복시펩티다제, 엔테로펩티다제, 디펩티딜 펩티다제, 엔도펩티다제, 등) 발견되는 여러 가지의 소화 효소에 의해 분해된다.
포유동물, 예를 들어, 사람에게 약의 경구 투여를 위해 유용한 비히클은, 또한 SMEDDS 또는 SNEDDS (자체 미크로 또는 나노 에멀젼화 약 전달 시스템)로 불리는, 미크로에멀젼 또는 나노에멀젼 예비농축액, 또는, 또한 SEDDS (자체 에멀젼화 약 전달 시스템)로 불리는, 에멀젼 예비농축액의 형태이다. SEDDS, SMEDDS 또는 SNEDDS 제형은 오일, 계면활성제, 보조계면활성제 또는 가용화제, 및 필요에 따라 기타 시약 또는 첨가제의 등방성 혼합물이다. 시스템의 성분이 수성 매질, 예를 들어, 물에 접촉할 때, 미크로에멀젼, 나노에멀젼 또는 에멀젼은 수중유 에멀젼 또는 미크로에멀젼과 같이, 거의 교반 없이 자연스럽게 형성된다. 미크로에멀젼은 두 개의 혼합되지 않는 액체를 포함하는 열역학적으로 안정한 시스템인데, 한 액체는 계면활성제 (들)의 존재 때문에 다른 것으로 잘게 분산된다. 형성된 미크로에멀젼은 분산된 단계의 작은 입자 크기 때문에, 예를 들어, 투명하거나 반투명, 약간 불투명, 유백색, 비-불투명 또는 실질적으로 비-불투명한 것으로 나타난다.
WO2009115469A1은 프로테아제 안정화되고, 아실화된 인슐린 유사체 및 이러한 것들을 포함하는 조성물과 관련되고, WO2003047494A2, US5444041 및 WO02094221A1는 에멀젼/미크로에멀젼 조성물과 관련되고, W09637215A1은 인슐린 유중수 에멀젼과 관련되고, US20060210622A1는 생물학적으로 활성 물질의 표면 변형된 미립자의 조성물과 관련되고, WO03030865A1, US5206219A 및 US2004097410A1는 예를 들어, 계면활성제 및/또는 지질 성분을 포함하는 인슐린 조성물과 관련되고, US20060182771A1은 자체 에멀젼화 조성물과 관련되고, WO2008145730A1, WO2008145728A1 및 Ma Er-Li et al., Acta Pharmacologica Sinica, October 2006, Vol. 27, Nr. 10, 페이지 1382 - 1388, 는 미크로에멀젼 또는 에멀젼 예비농축액과 관련된다.
SMEDDS 조성물은 시클로스포린과 같은 소수성 폴리펩티드의 용해도 및 경구 투여의 생물학적 사용 가능성을 향상시키는 것으로 알려져 있다. 하지만, SMEDDS 및 SNEDDS의 사람 인슐린과 같은 친수성 물 가용성 폴리펩티드의 용해도는 불충분하고 생물학적 사용 가능성은 항상 최선이 아닐 수도 있다. 따라서 향상된 SMEDDS 및/또는 SNEDDS 조성물이 인슐린의 경구 전달을 위해 필요하다.
본 발명은 적어도 하나의 인슐린 펩티드, 적어도 하나의 반-극성 양성자성 유기 용매 및 10 보다 큰 HLB를 갖는 적어도 두 개의 비-이온성 계면활성제를 포함하는 액체 비-수성 약학적 조성물과 관련된다.
본 발명의 한 양태에서, 약학적 조성물이 설명되는데, 조성물은 오일 또는 기타 지질 성분 또는 7 보다 작은 HLB를 갖는 계면활성제를 함유하지 않는다.
한 양태에서 약학적 조성물은 본 발명에 따라 설명되는데, 조성물은 수성 매질에 희석 후 미크로에멀젼 또는 나노에멀젼을 형성한다.
본 발명의 또 다른 양태에서 10 보다 큰 HLB를 갖는 두 개 또는 세 개의 비-이온성 계면활성제를 포함하는 약학적 조성물이 설명되는데, 나머지 성분은 계면활성제 이외의 첨가제이다.
또한 본 발명의 약학적 조성물을 생산하는 방법 및 본 발명의 약학적 조성물의 유효량의 경구 투여를 포함하는 고혈당의 치료 방법이 설명된다.
도 1. 하룻밤 동안 마취된 단식한 Sprague-Dawley 래트의 중간-빈 창자에 주사 후 프로필렌 글리콜, Tween 20, Labrasol ALF 및 디글리세롤 카프릴레이트를 포함하는 SMEDDS로 제형된 인슐린 유도체 B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 사람 인슐린 (60 nmol/kg)의 약물동력학적 프로파일.
도 2. 하룻밤 동안 마취된 단식한 Sprague-Dawley 래트의 중간-빈 창자에 주사 후 프로필렌 글리콜, Tween 20, Labrasol ALF 및 디글리세롤 카프릴레이트를 포함하는 SMEDDS로 제형된 인슐린 유도체 B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 사람 인슐린 (60 nmol/kg)의 약물동력학적 프로파일.
도 3. 단식한 수컷 SPRD 래트의 중간-빈 창자에 주사 후 프로필렌 글리콜, 디글리세롤 카프릴레이트, Tween 20, Plurol Oleique, Labrasol ALF, 고도로 정제된 폴리소르베이트 20 및 Rylo MG08 Pharma를 포함하는 SMEDDS 또는 SEDDS로 제형된 인슐린 유도체 B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 사람 인슐린 (60 nmol/kg)의 약물동력학적 프로파일 (평균 ± SEM, n = 4-6). 10 보다 큰 HLB를 갖는 두 개 또는 세 개의 계면활성제를 포함하는 SMEDDS (-□- 및 -▼-)는 7 보다 작은 HLB를 갖는 적어도 하나의 친유성 성분 (Rylo MG08 또는 Plurol Oleique와 같은)을 포함하는 제형 (-■-, -＊-) 또는 단 하나의 계면활성제를 포함하는 제형 (-△-)보다 더 높은 혈장 인슐린 레벨을 나타냈다.
도 4. 단식한 수컷 SPRD 래트의 중간-빈 창자에 주사 후 프로필렌 글리콜, Tween 20, Labrasol ALF 및 디글리세롤 카프릴레이트를 포함하는 SMEDDS로 제형된 인슐린 유도체 B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 사람 인슐린 (60 nmol/kg)의 약물동력학적 프로파일 (평균 ± SEM, n = 6-7). 10 보다 큰 HLB를 갖는 두 개 또는 세 개의 계면활성제를 포함하는 SMEDDS 제형은 단 하나의 계면활성제 및 친유성 성분 Rylo MG08 (-×-)를 포함하는 제형보다 훨씬 더 높은 인슐린 유도체 혈장 레벨을 나타냈다.
도 5. 단식한 수컷 SPRD 래트의 중간-빈 창자에 주사 후 SEDDS 또는 SMEDDS로 제형된 인슐린 유도체 B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 사람 인슐린 (60 nmol/kg)의 약물동력학적 프로파일 (평균 ± SEM, n = 6-7). 10 보다 큰 HLB를 갖는 세 개의 계면활성제를 포함하는 SMEDDS 제형 (-□-, -■-)은 두 개의 계면활성제를 포함하는 SMEDDS 또는 단 하나의 계면활성제를 포함하는 SEDDS 제형 (-×-)보다 더 높은 혈장 인슐린 레벨을 나타냈다.
도 6. 수컷 비글에, SMEDDS (15% PG, 32.5% Labrasol ALF, 32.5% Cremophor RH40, 20% RyloMG08)로 제형된 인슐린 유도체 B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 사람 인슐린 (30 nmol/kg)을 포함하는 장용 코팅된 연질캡슐의 경구 투여 후 약물동력학적 프로파일 (n = 8). 연질캡슐을 Eudragit L30 D-55로 장용 코팅하였다.
도 7. 수컷 비글에, SMEDDS (15% 프로필렌 글리콜, 30% 고도로 정제된 폴리소르베이트 20 및 55% 디글리세롤 카프릴레이트)로 제형된 인슐린 유도체 B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 사람 인슐린 (30 nmol/kg)을 포함하는 코팅되지 않은 연질캡슐의 내시경 투여 후 약물동력학적 프로파일 (n = 8). 연질캡슐을 비글의 십이지장에 내시경으로 투여하였다.
도 8. 수컷 비글에, SMEDDS (15% 프로필렌 글리콜, 30% 고도로 정제된 폴리소르베이트 20 및 55% 디글리세롤 카프릴레이트)로 제형된 인슐린 유도체 B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 사람 인슐린 (45-50 nmol/kg)을 포함하는 코팅된 연질캡슐의 경구 투여 후 약물동력학적 프로파일 (n = 8). 연질캡슐을 Eudragit L30 D-55로 장용 코팅하였다.
도 9. 수컷 비글에, SMEDDS (15% 프로필렌 글리콜, 30% 고도로 정제된 폴리소르베이트 20 및 55% 디글리세롤 카프릴레이트)로 제형된 인슐린 유도체 A14E, B16H, B25H, B29K(N(ε)-헥사데칸디오일-γGlu), desB30 사람 인슐린 (30 nmol/kg)을 포함하는 코팅된 연질캡슐의 경구 투여 후 약물동력학적 프로파일 (n = 8). 연질캡슐을 Eudragit L30 D-55 및 Eudragit NE30D의 혼합물로 장용 코팅하였다.
도 10. 단식한 수컷 SPRD 래트의 중간-빈 창자에 주사 후 SMEDDS (15% 프로필렌 글리콜, 30% 폴리소르베이트 20, 55% 디글리세롤 카프릴레이트)로 제형된 다른 아실화된 인슐린 유도체 (30 nmol/kg)의 약물동력학적 프로파일 (평균 ± SEM, n = 6).
도 11. 단식한 수컷 SPRD 래트의 중간-빈 창자에 주사 후 다른 SMEDDS 조성물로 제형된 인슐린 유도체 B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 사람 인슐린 (60 nmol/kg)의 약물동력학적 프로파일 (평균 ± SEM, n = 6).
도 12. 단식한 수컷 SPRD 래트의 중간-빈 창자에 0.1 ml 주사 후, 물 없는 SMEDDS 조성물 및 5% 물을 포함하는 SMEDDS 조성물로 제형된 인슐린 유도체 B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 사람 인슐린 (그램 SMEDDS 당 3.25 mg 인슐린)의 약물동력학적 프로파일 (평균 ± SEM, n = 6).
도 13. 단식한 수컷 SPRD 래트의 중간-빈 창자에 주사 후, 프로필렌 글리콜, Tween 20 및 디글리세롤 카프릴레이트를 포함하는 SMEDDS 조성물로 제형된 인슐린 유도체 B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 사람 인슐린 (30 nmol/kg)의 약물동력학적 프로파일 (평균 ± SEM, n = 6).
도 14. 단식한 수컷 SPRD 래트의 중간-빈 창자에 주사 후, 본 발명의 15% 프로필렌 글리콜, 30% Tween 20 및 55% 디글리세롤 카프릴레이트를 포함하는, SMEDDS로 제형된 다른 인슐린 유도체 a), b), c), d), e), f), g)의 약물동력학적 프로파일 (평균 ± SEM, n = 6).
본 발명은 적어도 하나의 인슐린 펩티드, 적어도 하나의 반-극성 양성자성 유기 용매 및 10 보다 큰 HLB를 갖는 적어도 두 개의 비-이온성 계면활성제를 포함하는 액체 비-수성 약학적 조성물과 관련된다. 본 발명의 한 양태에서, 조성물은 수성 매질에 희석 후 미크로에멀젼 또는 나노에멀젼을 형성한다.
본 발명의 액체 비-수성 약학적 조성물은 10 보다 큰 HLB를 갖는 적어도 두 개의 비-이온성 계면활성제를 포함하는 것은 중요한 양태이다. 따라서 놀랍게도 발명자에 의해 상기 새로운 조성물이 예를 들어, 단 하나의 계면활성제를 포함하는 알려진 조성물과 비교하여 높은 경구의 생물학적 사용 가능성을 갖는다는 것이 발견되었다. 한 양태에서 본 발명의 액체 비-수성 약학적 조성물은 10 보다 큰 HLB를 갖는 적어도 세 개의 비-이온성 계면활성제를 포함한다. 한 양태에서 액체 비-수성 약학적 조성물은 10 보다 큰 HLB를 갖는 두 개 또는 세 개의 비-이온성 계면활성제를 포함하는데, 나머지 성분은 계면활성제 이외의 첨가제이다.
한 양태에서 본 발명의 액체 비-수성 약학적 조성물은 10% 미만의 오일 또는 다른 지질 성분 또는 7 보다 작은 HLB를 갖는 계면활성제를 함유한다. 한 양태에서 본 발명의 액체 비-수성 약학적 조성물은 5% 미만의 오일 또는 다른 지질 성분 또는 7 보다 작은 HLB를 갖는 계면활성제를 함유한다. 한 양태에서 본 발명의 액체 비-수성 약학적 조성물은 1% 미만의 오일 또는 다른 지질 성분 또는 7 보다 작은 HLB를 갖는 계면활성제를 함유한다.
한 양태에서 본 발명의 액체 비-수성 약학적 조성물은 10 보다 큰 HLB를 갖는 두 개의 비-이온성 계면활성제를 포함하는데, 나머지 성분은 계면활성제 이외의 첨가제이다. 한 양태에서 본 발명의 액체 비-수성 약학적 조성물은 10 보다 큰 HLB를 갖는 세 개의 비-이온성 계면활성제를 포함하는데, 나머지 성분은 계면활성제 이외의 첨가제이다.
본 발명의 액체 비-수성 약학적 조성물 각각의 비-이온성 계면활성제의 친수성-친유성 평형 (HLB)은 10 보다 큰 HLB를 갖는데 이에 의해 높은 인슐린 펩티드 (인슐린 유도체와 같은) 약 로딩 능력 및 높은 경구의 생물학적 사용 가능성이 달성된다. 한 양태에서 본 발명의 비-이온성 계면활성제는 11 보다 큰 HLB를 갖는 비-이온성 계면활성제이다. 한 양태에서 본 발명의 비-이온성 계면활성제는 12 보다 큰 HLB를 갖는 비-이온성 계면활성제이다.
여기에서 용어 "경구의 생물학적 사용 가능성"은 경구 투여된 후 전신의 순환에 도달하는 약의 투여량의 일부를 의미한다. 정의에 의해, 약물이 정맥으로 투여될 때, 그것의 생물학적 사용 가능성은 100%이다. 하지만, 약물이 경구와 같이, 다른 루트를 통해 투여될 때, 그것의 생물학적 사용 가능성은 불완전한 흡수 및 초회 통과 대사 때문에 감소한다. 따라서 용어 "높은 경구의 생물학적 사용 가능성"은 경구 투여 후 많은 양의 활성 약 (즉, 인슐린)이 전신의 순환에 도달하는 것을 의미한다.
여기에 사용된 바와 같이, 용어 "액체"는 상온에서 ("RT") 액체 형태로 있고, 예를 들어, 20℃ 미만의 녹는점을 갖는 성분 또는 조성물을 의미한다. 여기에 사용된 바와 같이 상온 (RT)은 약 20 - 25℃를 의미한다.
본 발명의 한 양태에서 액체 비-수성 약학적 조성물은 오일 또는 기타 지질 성분 또는 7 보다 작은 HLB를 갖는 계면활성제를 함유하지 않는다. 이것은 많은 양의 인슐린 유도체가 SMEDDS 또는 SNEDDS에서 용해될 수 있다는 이점을 갖는다. 추가적인 양태에서 조성물은 오일 또는 기타 지질 조성물 또는 8 보다 작은 HLB를 갖는 계면활성제를 함유하지 않는다. 추가적인 양태에서 조성물은 오일 또는 기타 지질 조성물 또는 9 보다 작은 HLB를 갖는 계면활성제를 함유하지 않는다. 추가적인 양태에서 조성물은 오일 또는 기타 지질 조성물 또는 10 보다 작은 HLB를 갖는 계면활성제를 함유하지 않는다.
본 발명의 액체 비-수성 약학적 조성물은 적어도 하나의 반-극성 양성자성 유기 용매를 포함한다. 한 양태에서 본 발명의 액체 비-수성 약학적 조성물은 단 하나의 반-극성 양성자성 유기 용매를 포함한다. 한 양태에서 본 발명의 반-극성 양성자성 유기 용매는 예를 들어, 디올 또는 트리올과 같은 폴리올이다. 한 양태에서 반-극성 양성자성 유기 용매는 글리세롤 (프로판트리올), 에탄디올 (에틸렌 글리콜), 1, 3-프로판디올, 메탄올, 1, 4-부탄디올, 1, 3-부탄디올, 프로필렌 글리콜 (1, 2-프로판디올), 에탄올 및 이소프로판올, 또는 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 한 양태에서 본 발명의 반-극성 양성자성 유기 용매는 프로필렌 글리콜, 글리세롤 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 한 양태에서 본 발명의 반-극성 양성자성 유기 용매는 프로필렌 글리콜이다.
본 발명의 약학적 조성물에서 예를 들어, 프로필렌 글리콜 및 10 보다 큰 HLB를 갖는 적어도 두 개의 비-이온성 계면활성제의 조합은 놀랍게도 인슐린 유도체의 높은 경구의 생물학적 사용 가능성으로 이끌었다.
약 전달 시스템의 성분은 어떤 상대적인 양으로도 존재할 수 있다. 한 양태에서 약 전달 시스템은 담체의 조성의 15 중량%까지 극성 유기 성분을 포함하는데, 즉, 인슐린 추가 전에 담체의 중량의 15 %까지 극성 유기 성분으로 구성된다. 한 양태에서 약 전달 시스템은 담체의 전체 조성의 극성 유기 용매를 약 1 중량% 내지 약 15 중량% 포함한다. 또 다른 양태에서, 약 전달 시스템은 담체의 전체 조성의 극성 유기 용매를 약 5 중량% 내지 약 15 중량% 포함한다. 한 양태에서, 약 전달 시스템은 담체의 전체 조성의 극성 유기 용매를 약 10 중량% 내지 약 15 중량% 포함한다. 또 다른 양태에서, 약 전달 시스템은 담체의 전체 조성의 극성 유기 용매를 약 15 중량% 포함한다.
본 발명의 액체 비-수성 약학적 조성물은 놀랍게도 많은 인슐린 펩티드 (인슐린 유도체와 같은) 약 로딩 능력을 가질 수도 있다, 즉, 조성물은 많은 양의 인슐린을 포함할 수도 있다. 본 발명의 한 양태에서 전체 약학적 조성물의 약 10 중량%까지와 같이 치료적으로 활성인 인슐린 펩티드는 약 20%까지 또는 약 1%부터와 같이 약 0.1%부터 존재할 수도 있다. 본 발명의 한 양태에서, 치료적으로 활성인 인슐린 펩티드는 약 0.1%부터 약 20%까지 존재할 수도 있고, 추가적인 양태에서, 전체 조성물 약 0.1 중량%부터 10 중량%까지, 0.1 중량%부터 20 중량%까지, 1 중량%부터 20 중량%까지 또는 약 1 중량%부터 10 중량%까지 존재할 수도 있다. 하지만, 인슐린 펩티드의 특정 레벨의 선택은 극성 유기 용매 또는 최선의 친수성 성분 또는 사용된 계면활성제, 또는 이들의 혼합물에서 인슐린 펩티드의 가용성, 투여의 방식 및 환자의 크기 및 상태를 포함하는, 약학적 업계에 잘 알려진 인자에 따라 이루어질 것이다.
여기에 사용된 바와 같이 용어 "비-수성"은 약학적 조성물을 제조하는 동안 물이 추가되지 않은 조성물을 나타낸다. 물의 추가 없이 제조된 조성물은 약학적 조성물, 예를 들어, 조성물을 캡슐화하기 위해 사용된 연질캡슐 또는 경질캡슐을 조작하는 동안 주변으로부터 소량의 물을 쓸 수도 있다. 또한, 약학적 조성물에서 인슐린 펩티드 및/또는 하나 이상의 첨가제는 본 발명의 약학적 조성물의 제조 전 그것에 결합하는 소량의 물을 가질 수도 있다. 따라서 본 발명의 비-수성 약학적 조성물은 소량의 물을 함유할 수도 있다. 한 양태에서 본 발명의 비-수성 약학적 조성물은 10 중량% 미만의 물을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 5 중량% 미만의 물을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 4 중량% 미만의 물을 포함하고, 또 다른 양태에서 3 중량% 미만의 물, 또 다른 양태에서 2 중량% 미만의 물 및 또 다른 양태에서 1 중량% 미만의 물을 포함한다.
여기에 사용될 때 용어 "반-극성 양성자성 유기 용매"는 하나 이상의 알콜 또는 아민 작용기 또는 이들의 혼합물을 함유하는 친수성, 물과 섞일 수 있는 탄소를 함유하는 용매로 나타나는 용매를 의미한다. 극성은 용매의 유전상수 또는 쌍극자 모멘트에 반영된다. 용매의 극성은 어떤 타입의 화합물을 용해시킬 수 있는지 및 다른 용매 또는 액체 화합물은 섞일 수 있는지 결정한다. 전형적으로, 극성 용매는 극성 화합물을 가장 잘 용해시키고 비-극성 용매는 비-극성 화합물을 가장 잘 녹인다: "유사한 것은 유사한 것을 녹인다 (like dissolves like)". 무기염류 (예를 들어, 염화나트륨)와 같이 강한 극성인 화합물은 아주 극성인 용매에서만 녹는다.
반-극성 용매는 여기에 20-50의 범위의 유전상수를 갖는 용매로서 정의되지만, 극성 및 비-극성 용매는 각각, 50 초과 및 20 미만의 유전상수에 의해 정의된다. 반-극성 양성자성의 예는 참고로 물과 함께 표 1에 나열된다.
표 1. 선택된 반-극성 유기 양성자성 용매 및 참고로 물의 유전상수 (고정된 유전율) (Handbook of Chemistry 및 Physics, CMC Press, 유전상수는 정전장에서 측정되거나 이완이 발생하지 않는 경우, 비교적 낮은 주파수에서 측정된다)
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본 맥락에서, 1,2-프로판디올 및 프로필렌 글리콜은 교체해서 사용될 수 있다. 본 맥락에서, 프로판트리올 및 글리세롤은 교체해서 사용될 수 있다. 본 맥락에서, 에탄디올 및 에틸렌 글리콜은 교체해서 사용될 수 있다.
여기에 사용된 바와 같이 용어 "폴리올"은 여러 개의 히드록실기를 함유하는 화합물을 나타낸다. 여기에 사용된 바와 같이 용어 "디올"은 두 개의 히드록실기를 함유하는 화합물을 나타낸다. 여기에 사용된 바와 같이 용어 "트리올"은 세 개의 히드록실기를 함유하는 화합물을 나타낸다.
본 발명의 약학적 조성물의 계면활성제는 비이온성이다. 계면활성제는 그것의 제조에 수반되는 부산물 또는 화학반응을 일으키지 않는 시작 산물을 함유하는 복합체 혼합물일 수도 있는데, 예를 들어, 폴리옥시에틸화에 의해 만들어진 계면활성제는 또 다른 부산물, 예를 들어, PEG를 함유할 수도 있다. 본 발명의 계면활성제는 적어도 10인 친수성-친유성 평형 (HLB) 값을 갖는다. 예를 들어, 계면활성제는 10-30, 예를 들어, 10-20 또는 11-17의 평균 HLB 값을 가질 수도 있다. 계면활성제는 액체, 반고체 또는 완전 고체일 수 있다.
계면활성제의 친수성-친유성 평형 (HLB)은 Griffin (Griffin (Griffin WC: "Classification of Surface-Active Agents by 'HLB,'" Journal of the Society of Cosmetic Chemists 1 (1949): 311) 또는 Davies (Davies JT: "A quantitative kinetic theory of emulsion type, I. Physical chemistry of the emul-sifying agent," Gas/Liquid 및 Liquid/Liquid Interface. Proceedings of the International Congress of Surface Activity (1957): 426-438)에 의해 설명된 바와 같이, 분자의 다른 영역에 대한 값의 계산에 의해 결정되는, 그것이 친수성 또는 친유성인지에 대한 정도의 측정값이다.
본 발명의 한 양태에서 본 발명의 비이온성 계면활성제는 "중쇄 (medium chain) 지방산기"를 포함한다. 중쇄 지방산기는 여기에 6개부터 12개의 탄소 원자를 갖는 사슬을 갖는 지방산기로 이해된다. 한 양태에서 중쇄 지방산기는 8개부터 12개의 탄소 원자를 갖는다. 한 양태에서 중쇄 지방산기는 C8 지방산 (카프릴레이트), C10 지방산 (카프레이트) 및 C12 지방산 (라우레이트)으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
여기에 사용된 바와 같이 용어 "비 이온성 계면활성제"는 친수성 기 (들)에서 전하를 띈 기 (가끔 "헤드"로 나타난다)를 갖지 않는, 표면 또는 공기 대 액체, 액체 대 액체, 액체 대 용기 또는 액체 대 고체와 같은 계면에 흡착할 수 있는 어떤 기질, 특히 세정제를 나타낸다. 비-이온성 계면활성제는 에톡실화된 피마자 오일, 폴리글리콜화된 글리세리드, 아세틸화된 모노글리세리드 및 소르비탄 지방산 에스테르와 같은 세정제, 폴리소르베이트-20, 폴리소르베이트-40, 폴리소르베이트-60, 폴리소르베이트-80, 고도로 정제된 폴리소르베이트 20, 고도로 정제된 폴리소르베이트 40, 고도로 정제된 폴리소르베이트-60, 및 고도로 정제된 폴리소르베이트-80 (여기서 용어 "고도로 정제됨"은 고순도의 Tween 상품에 대한 공급자 Croda에 의해 사용된다)과 같은 폴리소르베이트, 폴록사머 188 및 폴록사머 407와 같은 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 알킬화된 유도체 및 알콕실화된 유도체 (Tweens, 예를 들어, Tween-20 또는 Tween-80)와 같은 폴리옥시에틸렌 유도체, 폴리에틸렌옥시드/폴리프로필렌옥시드 블록 코폴리머 (예를 들어 Pluronics/Tetronics, Triton X-100 및/또는 Synperonic PE/L 44 PEL) 및 에톡실화된 소르비탄 알칸산염 계면활성제 (예를 들어 Tween-20, Tween-40, Tween-80, Brij-35)와 같은 블록 코폴리머, 디글리세롤 라우레이트, 디글리세롤 카프레이트, 디글리세롤 카프릴레이트, 디글리세롤 모노카프릴레이트, 폴리글리세롤 라우레이트, 폴리글리세롤 카프레이트 및 폴리글리세롤 카프릴레이트로부터 선택될 수도 있다.
다른 비-이온성 계면활성제의 예는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
1. 자연적인 또는 수소화된 피마자 오일 및 에틸렌 옥시드의 반응 생성물. 자연적인 또는 수소화된 피마자 오일은 생성물로부터 PEG 성분의 선택적인 제거로, 약 1:35 내지 약 1:60의 분자비로 에틸렌 옥시드와 반응할 수도 있다. 다양한 이러한 계면활성제, 예를 들어, 약 50-60의 비누화 값, 약 1 미만의 산가, 2% 미만의 수분 함량, 즉, Fischer, 약 1.453-1.457의 nD 60, 및 약 14-16의 HLB를 갖는 PEG 40 수소화된 피마자 오일인 CREMOPHOR RH 40와 같은, 예를 들어 BASF Corp. (Mt. Olive, NJ)의 CREMOPHOR 시리즈는 상업적으로 이용 가능하다;
2. Uniqema 의 MYRJ 시리즈와 같은, 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르를 포함하는 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르. MYRJ 시리즈의 특정 혼합물은 예를 들어, 약 47℃의 녹는점을 갖는 MYRJ53 및 MYRJ 52로서 이용 가능한 PEG-40-스테아레이트이다;
3. Uniqema의 TWEEN, 예를 들어 TWEEN 60을 포함하는 소르비탄 유도체;
4. 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머 및 블록 코폴리머 또는 폴록사머, 예를 들어 BASF의 플루로닉 F127 또는 플루로닉 F68 또는 Croda의 Synperonic PE/L;
5. BRIJ 시리즈로서 알려지고 상업적으로 사용 가능한 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예를 들어, C12-C18 알콜의 폴리옥시에틸렌 글리콜 에테르와 같은, 예를 들어, 폴리옥실 10-세틸 에테르 또는 20-세틸 에테르 또는 폴리옥실 23-라우릴 에테르, 또는 20-올레일 에테르, 또는 폴리옥실 10-스테아릴 에테르, 20-스테아릴 에테르, 또는 100-스테아릴 에테르. BRIJ 시리즈의 특히 유용한 상품은 BRIJ 58; BRIJ 76; BRIJ 78; BRIJ 35, 즉, 폴리옥실 23 라우릴 에테르; 및 BRIJ 98, 즉, 폴리옥실 20 올레일 에테르이다. 이 상품들은 약 32℃ 내지 약 43℃ 사이의 녹는점을 갖는다;
6. Eastman Chemical Co.의 약 36℃의 녹는점의 물-가용성 토코페릴 PEG 숙신산 에스테르, 예를 들어 TPGS, 예를 들어, 비타민 E TPGS.
7. 또한 사용될 수 있는, 예를 들어, 5-35 [CH2-CH,-0] 유닛, 예를 들어, 20-30 유닛, 예를 들어, Chemron (Paso Robles, CA)의 SOLULAN C24 (Choleth-24 및 Cetheth-24)을 갖는 PEG 스테롤 에테르 유사 생성물은 Nikko Chemicals의 NIKKOL BPS-30 (폴리에톡실화된 30 피토스테롤) 및 NIKKOL BPSH-25 (폴리에톡실화된 25 피토스탄올)로 알려져 있고 사용 가능한 것들이다;
8. 예를 들어, 4-10, 또는 4, 6 또는 10 글리세롤 단위의 범위를 갖는, 폴리글리세롤 지방산 에스테르. 예를 들어, 데카-/헥사-/테트라글리세릴 모노스테아레이트, 예를 들어, Nikko Chemicals의 DECAGLYN, HEXAGLYN 및 TETRAGLYN이 특히 적합하다;
9. 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르, 예를 들어, 각각 GELUCIRE 44/14 및 GELUCIRE 50/13인 라우릴 마크로골-32 글리세리드 및/또는 스테아로일 마크로골-32 글리세리드;
10. 치환된 C18, 예를 들어, 히드록시 지방산과 같이 포화된 C10 내지 C22의 폴리옥시에틸렌 모노 에스테르, 예를 들어, 12 히드록시 스테아르산 PEG 에스테르, 예를 들어, PEG의 약, 예를 들어, 600-900, 예를 들어, 660 달톤 MW, 예를 들어, BASF (Ludwigshafen, 20 Germany)의 SOLUTOL HS 15. BASF의 기술적인 전단 MEF 151 E (1986)에 따라, SOLUTOL HS 15는 약 70 중량% 폴리에톡실화된 12-히드록시스테아레이트 및 약 30 중량% 에스테르화 되지 않은 폴리에틸렌 글리콜 성분을 포함한다. 그것은 90 내지 110의 수소첨가 값, 53 내지 63의 비누화 값, 최대 1의 산가, 및 0.5 중량%의 최대 수분 함량을 갖는다;
11. 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-알칼 에테르, 예를 들어, C12 내지 C18 알콜의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-에테르, 예를 들어, Nikko Chemicals의 NIKKOL PBC 34로서 상업적으로 이용 가능한 폴리옥시에틸렌-20-폴리옥시프로필렌-4-세틸에테르;
12. 폴리에톡실화 디스테아레이트, 예를 들어 상표명 Uniqema의 ATLAS G 1821 및 Nikko Chemicals의 NIKKOCDS-6000P 하에 상업적으로 이용 가능하다.
여기에 사용될 때 계면활성제 또는 친유성 성분의 용어 "친수성-친유성 평형" 또는 "HLB"는 Griffin (Griffin (Griffin WC: "Classification of Surface-Active Agents by 'HLB,'" Journal of the Society of Cosmetic Chemists 1 (1949): 311) 또는 Davies (Davies JT: "A quantitative kinetic theory of emulsion type, I. Physical chemistry of the emul-sifying agent," Gas/Liquid 및 Liquid/Liquid Interface. Proceedings of the International Congress of Surface Activity (1957): 426-438)에 의해 설명된 바와 같이, 분자의 다른 영역에 대한 값의 계산에 의해 결정되는, 그것이 친수성 또는 친유성인지에 대한 정도의 측정값이다.
"10 보다 큰 HLB를 갖는 비이온성 계면활성제"는 10 보다 큰 HLB를 갖는 것의 일반적인 특징을 갖는 비-이온성 계면활성제의 선택이다.
예를 들어, 10 보다 큰 HLB를 갖는 계면활성제의 비-제한 목록이 제공된다:
HLB가 16.7인 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노라우레이트 (예를 들어, Tween 20, 폴리소르베이트 20, 고도로 정제된 폴리소르베이트 20);
HLB가 15인 폴리에틸렌 (20) 소르비탄 모노올리에이트 (예를 들어, Tween 80, 폴리소르베이트 80, 고도로 정제된 폴리소르베이트 80);
HLB가 15.6인 폴리에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트 (예를 들어, Tween 40, 폴리소르베이트 40, 고도로 정제된 폴리소르베이트 40);
HLB가 11인 디글리세롤 카프릴레이트 (디글리세롤 모노카프릴레이트, 폴리글리세롤 카프릴레이트).
HLB가 10인 폴리글리세롤 카프레이트 (예를 들어, Rylo PG10 Pharma);
HLB가 14인 카프릴로카프로일 마크로골글리세리드 (예를 들어, Labrasol, Labrasol ALF);
HLB가 블록 폴리머 (예를 들어, SYNPERONIC PE/L 44, 폴록사머 124);
HLB가 11.1인 폴리옥시에틸렌스테아레이트 (예를 들어, Myrj 45, 마크로골스테아레이트;
HLB가 15인 폴리옥시에틸렌스테아레이트 (예를 들어, Myrj 49, 마크로골스테아레이트;
HLB가 16인 폴리옥시에틸렌스테아레이트 (예를 들어, Myrj 51, 마크로골스테아레이트;
HLB가 16.9인 폴리옥시에틸렌스테아레이트 (예를 들어, Myrj 52, 마크로골스테아레이트;
HLB가 17.9인 폴리옥시에틸렌스테아레이트 (예를 들어, Myrj 53, 마크로골스테아레이트;
HLB가 18.8인 폴리옥시에틸렌스테아레이트 (예를 들어, Myrj 59, 마크로골스테아레이트; 및
HLB가 13.3인 폴리옥시에틸렌글리세롤트리리시놀리에이트 (예를 들어, Cremophor EL).
본 발명의 액체 비-수성 약학적 조성물에 사용될 수도 있는 10 보다 큰 HLB를 갖는 액체 비-이온성 계면활성제의 예는 TWEEN 20, TWEEN 40, 및 TWEEN 80과 같은 소르비탄 유도체, SYNPERONIC L44, 및 폴리옥실 10-올레일 에테르, Uniqema 또는 Croda의 사용 가능한 모두 및 계면활성제를 함유하는 폴리옥시에틸렌, 예를 들어, PEG-8 카프릴릭/카프릭 글리세리드 (예를 들어, Gattefosse의 Labrasol 또는 Labrasol ALF)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 한 양태에서, 10 보다 큰 HLB를 갖는 하나 이상의 비-이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머, 블록 코폴리머 및 예를 들어, BASFd의 Pluronic F127, Pluronic F68 및/또는 Croda의 Synperonic와 같은 폴록사머로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 양태에서, 10 보다 큰 HLB를 갖는 하나 이상의 비-이온성 계면활성제는 예를 들어, PEG-8 카프릴릭/카프릭 글리세리드 (예를 들어, Gattefosse의 Labrasol 또는 Labrasol ALF)와 같은 계면활성제를 함유하는 폴리옥시에틸렌이다.
본 발명의 한 양태에서, 10 보다 큰 HLB를 갖는 하나 이상의 비-이온성 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노라우레이트이다 (예를 들어, Merck, Uniqema 또는 Croda의 Tween 20). 본 발명의 추가적인 양태에서, 10 보다 큰 HLB를 갖는 하나 이상의 비-이온성 계면활성제는 고도로 정제된 폴리소르베이트 20, 40, 60, 및 80 (예를 들어, Croda의 상업적으로 사용 가능한 것들)과 같이 고도로 정제된 폴리소르베이트로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 양태에서, 10 보다 큰 HLB를 갖는 하나 이상의 비-이온성 계면활성제는 BASF의 Cremophor RH40이다.
본 발명의 한 양태에서, 10 보다 큰 HLB를 갖는 하나 이상의 비-이온성 계면활성제는 디글리세롤 모노카프릴레이트 또는 디글리세롤 카프레이트이다 (예를 들어, Danisco에서 사용가능한 것들).
본 발명의 한 양태에서, 10 보다 큰 HLB를 갖는 두 개의 비-이온성 계면활성제는 디글리세롤 모노카프릴레이트 및 폴리소르베이트 20이다 (예를 들어, Tween 20).
본 발명의 한 양태에서 본 발명의 액체 비-수성 약학적 조성물은 두 개의 10 보다 큰 HLB를 갖는 비-이온성 계면활성제를 포함하고, 두 개의 비-이온성 계면활성제는 디글리세롤 모노카프릴레이트 및 폴리소르베이트 20이다 (예를 들어, Tween 20).
본 발명의 조성물은 담체의 조성의 약 30 중량% 내지 약 90 중량%의 비-이온성 계면활성제를 포함한다. 즉, 인슐린의 추가 전 담체 무게의 약 30% 내지 약 90%는 약 40 중량% 내지 약 85 중량%, 약 50 중량% 내지 약 85 중량%, 약 60 중량% 내지 약 85 중량%, 또는 약 70 중량% 내지 약 85 중량%와 같은 비-이온성 계면활성제로 구성된다.
본 발명의 특정 양태에서, 약학적 조성물은 보통 악학적 조성물에서 발견되는 추가적인 첨가제를 포함할 수도 있고, 이러한 첨가제의 예는 항산화제, 항미생물제, 효소 억제제, 안정화제, 방부제, 향기, 감미료 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al., Eds., 4th Edition, Pharmaceutical Press (2003)에 설명된 바와 같은 다른 성분을 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 이것은 본원에 참고로 포함된다.
이 추가적인 첨가물은 전체 약학적 조성물의 약 0.05-5 중량%의 양일 수도 있다. 항산화제, 항미생물제, 효소 억제제, 안정화제 또는 방부제는 전형적으로 전체 약학적 조성물의 약 0.05-1 중량%까지 제공한다. 감미료 또는 방향제는 전형적으로 전체 약학적 조성물의 약 2.5 중량% 또는 5 중량%까지 제공된다.
본 발명의 한 양태에서, 조성물은 완충액을 포함한다. 여기에 사용된 바와 같이 용어 "완충액"은 화학 반응 때문에 별도로 발생하는 바와 같이 시간이 지남에 따라 변화하는 조성물의 pH의 성향을 감소시키는 약학적 조성물의 화합물을 나타낸다. 완충액은 나트륨 인산염, 트리스, 글리신 및 나트륨 시트레이트와 같은 화학 물질을 포함한다.
여기에 사용된 바와 같이 용어 "방부제"는 미생물의 활성 (성장 및 대사)을 방지하거나 연기하기 위해 약학적 조성물에 추가되는 화합물을 나타낸다. 약학적으로 허용 가능한 방부제의 예는 페놀, m-크레졸 및 페놀 및 m-크레졸의 혼합물이다.
여기에 사용된 바와 같이 용어 "안정화제"는 펩티드를 안정화하기 위해, 즉, 이러한 조성물의 유통기한 및/또는 사용 시간을 증가시키기 위해 펩티드 함유하는 약학적 조성물에 추가되는 화학 물질을 나타낸다.
제조사로부터 얻은 바와 같이 본 발명에 대해 적합한 비-이온성 계면활성제의 질은 상기 비-이온성 계면활성제를 포함하는 약학적 조성물의 안정에 영향을 줄 수도 있다. 예를 들어 고 순도의 특정 첨가제는 액체 비-수성 약학적 조성물을 안정화하는 것이 확인되었다. 따라서 액체 비-수성 약학적 조성물이 얻어지는데 여기서 비-이온성 계면활성제가 고 순도의 비-이온성 계면활성제인 것은 본 발명의 양태이다. 한 양태에서 고 순도의 비-이온성 계면활성제는 의약품의 등급으로 공급자에 의해 공급되는 비-이온성 계면활성제이다. 한 양태에서 고 순도 비-이온성 계면활성제는 고도로 정제된 공급자에 의해 공급되는 비-이온성 계면 활성제이다. 한 양태에서 고 순도 비-이온성 계면활성제는 20 ppm 미만에서 알데히드 및/또는 케톤 내용물을 갖는 비-이온성 계면활성제이다. 또 다른 양태에서 고 순도 비-이온성 계면활성제는 10 ppm 미만에서 알데히드 및/또는 케톤 내용물을 갖는 비-이온성 계면활성제이다. 한 양태에서 비-이온성 계면활성제는 Danisco의 디글리세롤 모노카프릴레이트 또는 디글리세롤 카프레이트로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서 비-이온성 계면활성제는 예를 들어 Croda의 Tween 20, Tween80, 고도로 정제된 폴리소르베이트 20, 고도로 정제된 폴리소르베이트 80과 같은 폴리소르베이트이다.
용어 "오일 또는 기타 지질 성분 또는 7 보다 작은 HLB를 갖는 계면활성제"는 오일 또는 기타 지질 성분 또는 7 보다 작은 HLB를 갖는 것의 일반적인 특징을 갖는 계면활성제를 선택하기 위해 여기에 사용된다.
오일 또는 기타 지질 성분 또는 7 보다 작은 HLB를 갖는 계면활성제의 예는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
HLB가 6인 폴리글리세롤 올리에이트 (예를 들어 Plurol Oleique CC497);
HLB가 5 내지 6.5인 폴리글리세릴-3 올리에이트 (예를 들어 카프롤 3GO; 이솔란 GO33, 트리글리세롤 모노-올리에이트);
HLB가 6인 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 (Capryol 90, Capryol PGMC, Capmul PG);
HLB가 5인 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 (Lauroglycol 90, Lauroglycol FCC);
HLB가 2인 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트 (예를 들어 Labrafac PG);
HLB가 1인 중쇄 트리글리세리드 (즉, 8개, 10개 또는 12개 탄소 원자와 같은, 8개부터 12개까지 탄소 원자를 가진 사슬이 있는 트리글리세리드) (예를 들어 Labrafac Lipophile WL1349; Captex 355);
HLB가 4인 글리세릴 모노리놀리에이트 (예를 들어 Maisine 35-1 );
HLB가 3인 글리세릴 모노올리에이트 (예를 들어 Peceol);
HLB가 4인 라우로일 마크로골글리세리드 (예를 들어 Labrafil M2130CS);
HLB가 4인 리놀레오일 마크로골글리세리드 (예를 들어 Labrafil M2125CS);
HLB가 4인 올레오일 마크로골글리세리드 (예를 들어 Labrafil M1944 CS);
HLB가 5-6인 중쇄 모노글리세리드, 디글리세리드 및/또는 트리글리세리드 (즉, 8개, 10개 또는 12개 탄소 원자와 같은, 8개부터 12개까지 탄소 원자를 가진 사슬이 있는 모노글리세리드, 디글리세리드 및/또는 트리글리세리드) (예를 들어 Capmul MCM);
프로필렌 글리콜에서 카프릴릭/카프르산의 혼합된 디에스테르 (예를 들어 Captex 200);
프로필렌 글리콜 디카프레이트 에스테르 (예를 들어 Captex 100); 및
HLB가 6-7인 글리세롤 모노카프레이트/카프릴레이트 (예를 들어 Rylo MG10 Pharma, Rylo MG8 Pharma).
본 발명의 특정 양태에서, 약학적 조성물은 경구의 약학적 조성물과 같은 약학적 조성물에 대해 보통 발견되는 피막제로 코팅될 수도 있다. 알려진 코팅은, 예를 들어 슈가코팅, 필름코팅, 폴리머 및 폴리사카라이드 기초한 코팅, 예를 들어 가소제 및 색소가 포함되는, 티타늄 디옥시드와 같은 불투명 물질을 포함하는 코팅, 진주 광택의 효과를 갖는 코팅, 방출 조절 코팅 및 장용성 코팅을 포함한다. 약학적 조성물은 캡슐, 예를 들어, 장용성 코팅된 캡슐, 연질캡슐, 경질캡슐 또는 장용성 연질캡슐에 채워질 수도 있다.
한 구체예에서, 코팅은 약 (인슐린 유도체)이 방출되는 부위를 조절하기 위해 사용될 수 있는 적어도 하나의 방출 변형 폴리머을 포함한다. 변형된 방출 폴리머는 예를 들어 Eudragit Application Guidelines, Evonik Industries, 1 1th edition, 09/2009에서 설명되는 바와 같이 Eudragit® 상품명 (Evonik Rohm GmbH, Darmstadt, Germany), 예를 들어 Eudragit L30 D55, Eudragit L100-55, Eudragit L100, Eudragit S100, Eudragit S12,5, Eudragit FS30D, Eudragit NE30D 및 이들의 혼합물로 팔리는 폴리메타크릴레이트 폴리머일 수 있다.
여기에 사용된 바와 같이, 용어 "미크로에멀젼 예비농축액"은 경구에 적용 후 수성 매질에서, 예를 들어 물에서 또는 위장의 유동체에서 자연스럽게 미크로에멀젼 또는 나노에멀젼, 예를 들어, 수중유 미크로에멀젼 또는 나노에멀젼, 팽윤된 미셀, 미셀 용액을 형성하는 조성물을 의미한다. 조성물은 수성 매질에서 예를 들어 1:5, 1:10, 1:50, 1:100 또는 그 이상으로 희석하여 자체 에멀젼화된다.
"SEDDS" (자체 에멀젼화 약 전달 시스템)는 여기에서 부드러운 교반 또는 위장관에서 만날 수 있는 소화의 운동성의 조건 하에 수성 매질에 노출될 때 자연스럽게 좋은 수중유 에멀젼을 형성하는 친수성 성분, 계면활성제, 선택적으로 보조계면활성제 및 약의 혼합물로 정의된다.
"SMEDDS" (자체 미크로 에멀젼화 약 전달 시스템)는 여기에서 부드러운 교반 또는 위장관에서 만날 수 있는 소화의 운동성의 조건 하에 수성 매질에 노출될 때 수중유 미크로에멀젼 또는 나노에멀젼을 신속하게 형성하는 친수성 성분, 계면활성제, 선택적으로 보조계면활성제 및 약의 등방성 혼합물로 정의된다.
"SNEDDS" (자체 나노 에멀젼화 약 전달 시스템)는 여기에서 부드러운 교반 또는 위장관에서 만날 수 있는 소화의 운동성의 조건 하에 수성 매질에 노출될 때 나노에멀젼 (예를 들어, PCS에 의해 측정된 바와 같이 직경 20 nm 미만의 작은 방울 크기)을 신속하게 형성하는 친수성 성분, 적어도 하나의 10 보다 큰 HLB를 갖는 계면활성제, 선택적으로 보조계면활성제 및 약의 등방성 혼합물로 정의된다.
여기에 사용된 바와 같이, 용어 "미크로에멀젼"은 그 성분이 수성 매질에 접촉될 때 자연적으로 또는 실질적으로 자연적으로 형성되는, 투명하거나 반투명, 약간 불투명, 유백색, 비-불투명 또는 실질적으로 비-불투명한 콜로이드 분산물을 나타낸다.
미크로에멀젼은 열역학적으로 안정하고 Malvern Zetasizer Nano ZS.를 사용하여, 표준 빛 산란 기술에 의해 측정되는 바와 같이 평균 직경 150 nm 미만의 동질적으로 분산된 입자 또는 도메인, 예를 들어 고체 또는 액체 형태 (예를 들어, 액체 지질 입자 또는 작은 방울)을 함유한다. 한 양태에서 본 발명의 약학적 조성물이 수성 매질과 접촉할 때 평균 직경 50 nm 미만, 40nm 미만 및 30nm 미만와 같은, 100 nm 미만의 동질적으로 분산된 입자 또는 도메인을 함유하는 미크로에멀젼이 형성된다.
여기에 사용된 바와 같은 용어 "도메인 크기"는 반복적인 산란 유닛을 나타내고 예를 들어, 저각엑스선에 의해 측정될 수도 있다. 본 발명의 한 양태에서, 도메인 크기는 150 nm보다 작고, 또 다른 양태에서, 100 nm보다 작고 또 다른 양태에서, 50 nm보다 작고, 또다른 양태에서, 20 nm보다 작고, 또 다른 양태에서 15 nm보다 작고, 또 다른 양태에서, 10 nm보다 작다.
여기에 사용된 바와 같이, 용어 "나노에멀젼"은 그 성분이 수성 매질에 접촉될 때 자연적으로 또는 실질적으로 자연적으로 형성되는, 직경이 20 nm 미만의 (예를 들어, PCS에 의해 측정된 바와 같이) 입자 또는 작은 방울 크기의, 투명하거나 반투명, 약간 불투명, 유백색, 비-불투명 또는 실질적으로 비-불투명한 콜로이드 분산을 나타낸다. 한 양태에서 본 발명의 약학적 조성물이 수성 매질와 접촉할 때 평균 직경 15 nm 미만, 10 nm 미만 및 2-4 nm 초과와 같은, 20 nm 미만의 동질적으로 분산된 입자 또는 도메인을 함유하는 미크로에멀젼이 형성된다.
한 양태에서 본 발명의 약학적 조성물은, 수성 매질와 접촉할 때, 관자상관측정법 (PCS)에 의해 측정하여 직경 100 nm 미만의 도메인의 미크로에멀젼을 형성한다. PCS는 또한 동적광산란 (DLS)으로 알려져 있다. 브라운 운동에 의해 일어나는 가까운 순서의 입자의 감쇠 시간은 Strokes-Einstein 관계를 통해 나노입자의 크기를 평가하기 위해 사용된다. 일정한 온도, T, 에서 방법은 평균 입자 크기 및 그것의 분포 함수의 평가에 대한 (및 부피율 굴절률에 대해, n) 현탁액의 점성, h, 의 지식만 필요로 한다.
한 양태에서 본 발명의 약학적 조성물이 수성 매질와 접촉할 때 나노에멀젼이 형성된다.
여기에 사용된 바와 같이 예비농축액을 나타날 때 용어 "자연적으로 분산 가능한"은 수성 매질로 희석될 때, 본 발명의 조성물의 성분이 수성 매질에 접촉될 때, 예를 들어, 10초 동안의 짧은 시간 동안 예를 들어, 손으로 간단한 흔들기에 의해, 나노에멀젼, 미크로에멀젼, 에멀젼 및 다른 콜로이드 시스템과 같은 콜로이드 구조를 생산할 수 있는 조성물을 나타낸다. 한 양태에서 본 발명의 자연적으로 분산 가능한 농도는 SEDDS, SMEDDS 또는 SNEDDS이다.
본 발명의 약학적 조성물은 액체 형태이다.
여기에 사용된 바와 같이, 용어 "액체"는 상온 ("RT")에서 액체 형태로 있고, 예를 들어, 20℃ 미만의 녹는 점을 갖는 성분 또는 조성물을 의미한다. 여기에 사용된 바와 같이 상온 (RT)는 약 20-25℃를 의미한다.
한 양태에서 본 발명의 액체 비-수성 약학적 조성물은 약 4℃와 같은 냉장 온도에서 액체 형태이다.
여기에 사용된 바와 같이 용어 "약"은 플러스 또는 마이너스 10%와 같은, 공식적인 숫자 값의 합당한 부근을 의미한다.
본 발명의 액체 비-수성 약학적 조성물은 물리적 및 화학적으로 안정하다, 즉, 상기 조성물의 유통기한은 약 조성물로 적합함에 대해 충분하고 따라서 약학적 조성물은 상온에서 안정하다.
여기에 사용된 바와 같이 용어 "상온에서 안정한 약학적 조성물"은 적어도 치료적 단백질에 관하여 관리 기관이 요구하는 기간 동안 안정한 약학적 조성물을 의미한다. 바람직하게, 상온에서 안정한 약학적 조성물은 5℃에서 적어도 1년 동안 안정하다. 상온에서 안정은 화학적 안정뿐만 아니라 물리적 안정도 포함한다. 화학적 불안정은 가수분해, 라세미화, 산화 또는 가교와 같은, 공유 결합의 분해를 수반한다. 제형의 화학적 안정은 역상 (RP-HPLC) 및 크기 배제 크로마토그래피 (SE-HPLC)의 수단에 의해 평가된다. 본 발명의 양태에서, 유통기한 중 펩티드 관련된 불순물의 제형은 전체 펩티드 내용물의 20% 미만이다. 본 발명의 추가적인 양태에서, 유통기한 중 펩티드 관련된 불순물의 제형은 10% 미만이다. 본 발명의 추가적인 양태에서, 유통기한 중 펩티드 관련된 불순물의 제형은 5% 미만이다. RP-HPLC 분석은 전형적으로 물-아세토니트릴 또는 물-에탄올 혼합물에서 행해진다. 한 양태에서, RP-HPLC 단계의 용매는 Na2S04, (NH4)2S04, NaCl, KCl와 같은 염 및 포스페이트와 같은 완충 시스템 및 시트레이트 및 말레산을 포함할 것이다. 용매에서 염의 필수 농도는 약 0.1 M부터 약 1 M까지, 바람직하게 0.2 M 내지 약 0.5 M 사이, 가장 바람직하게 약 0.3 내지 0.4 사이일 수도 있다. 염의 농도의 증가는 적합한 시간 내에 컬럼으로부터 일루션을 달성하기 위해 유기 용매의 농도의 증가가 필요하다. 물리적인 불안정은 원래의 구조에 관하여 구조적 변화를 수반하는데, 더 고차의 구조의 손실, 응집, 미소섬유 형성, 침전 또는 표면에 흡착을 포함한다. 인슐린 펩티드, GLP-1 화합물 및 아밀린 화합물과 같은 펩티드는 미소섬유 형성 때문에 불안정해지기 쉬운 것으로 알려져 있다. 제형의 물리적인 안정은 예를 들어, 시각적 점검 및 다양한 시점에 대해 다른 온도에서 제형의 보관 후 현탁법의 전통적인 수단에 의해 평가될 수도 있다. 구조적인 안정은 원평광 이색성 및 예를 들어 Hudson and Andersen, Peptide Science, vol 76 (4), pp. 298-308 (2004)에 의해 설명된 바와 같이 NMR에 의해 평가될 수도 있다.
인슐린 펩티드의 생물학적 활성은 예를 들어 WO 2005/012347에 설명된 바와 같이 당업자에 알려진 검정으로 측정될 수도 있다.
본 발명의 한 양태에서 본 발명의 약학적 조성물은 사용시 6주 넘는 동안 및 보관시 3년 넘는 동안 안정하다.
본 발명의 또 다른 양태에서 본 발명의 약학적 조성물은 사용시 4주 넘는 동안 및 보관시 3년 넘는 동안 안정하다.
본 발명의 추가적인 양태에서 본 발명의 약학적 조성물은 사용시 4주 넘는 동안 및 보관시 2년 넘는 동안 안정하다.
본 발명의 추가적인 양태에서 본 발명의 약학적 조성물은 사용시 2주 넘는 동안 및 보관시 2년 넘는 동안 안정하다.
본 발명의 추가적인 양태에서 본 발명의 약학적 조성물은 사용시 1주 넘는 동안 및 보관시 2년 넘는 동안 안정하다.
한 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 고혈당, 타입 2 당뇨병, 내당능 장애 (impaired glucose tolerance), 및 타입 1 당뇨병의 치료 또는 예방에 대한 약물의 제조에 사용된다.
"인슐린 펩티드"와 함께, 여기에 사용된 바와 같이 "하나의 인슐린 펩티드" 또는 "그 인슐린 펩티드"는 CysA7 및 CysB7 사이 및 CysA20 및 CysB19 사이의 이황화 결합 및 CysA6 및 CysA11 사이의 내부 이황화 결합의 사람 인슐린 또는 인슐린 유사체 또는 이들의 유도체를 의미한다.
사람 인슐린은 각각, 21 및 30 아미노산 잔기를 함유하는 두 개의 폴리펩티드 체인, A 및 B 체인으로 구성된다. A 및 B 체인은 두 개의 이황화 결합에 의해 서로 연결된다. 대부분의 다른 종의 인슐린은 유사하지만, 잔기 위치에서 아미노산 치환을 함유할 수도 있다.
여기에 사용된 바와 같이 인슐린 유사체는 자연적 인슐린에서 발생하는 적어도 하나의 아미노산 잔기의 결실 및/또는 치환에 의해 및/또는 적어도 하나의 아미노산 잔기의 추가에 의해 자연적으로 발생한 인슐린의 구조, 예를 들어 사람 인슐린의 그것으로부터 형식적으로 유도될 수 있는 분자적 구조를 갖는 폴리펩티드이다.
한 양태에서 본 발명의 인슐린 유사체는 사람 인슐린에 관하여 8개 미만의 변형 (치환, 결실, 추가)을 포함한다. 한 양태에서 인슐린 유사체는 사람 인슐린에 관하여 7개 미만의 변형 (치환, 결실, 추가)을 포함한다. 한 양태에서 인슐린 유사체는 사람 인슐린에 관하여 6개 미만의 변형 (치환, 결실, 추가)을 포함한다. 또 다른 양태에서 인슐린 유사체는 사람 인슐린에 관하여 5개 미만의 변형 (치환, 결실, 추가)을 포함한다. 또 다른 양태에서 인슐린 유사체는 사람 인슐린에 관하여 4개 이하의 변형 (치환, 결실, 추가)을 포함한다. 또 다른 양태에서 인슐린 유사체는 사람 인슐린에 관하여 3개 이하의 변형 (치환, 결실, 추가)을 포함한다. 또 다른 양태에서 인슐린 유사체는 사람 인슐린에 관하여 2개 이하의 변형 (치환, 결실, 추가)을 포함한다.
본 발명의 인슐린 유도체는 자연적으로 발생하는 인슐린 또는 예를 들어 인슐린의 중추의 하나 이상의 위치에 측쇄의 도입함으로써 또는 인슐린에서 아미노산 잔기가 산화 또는 환원됨으로써 또는 자유 카르복실기를 에스테르기 또는 아미드기로 전환함으로써, 화학적으로 변형된 인슐린 유사체이다. 다른 유도체는 사람 인슐린의 B29 위치 또는 desB30 사람 인슐린에서와 같이, 자유 아미노기 또는 히드록실기를 아실화함으로써 얻어진다.
따라서 인슐린 유도체는 사람 인슐린 또는 인슐린 펩티드의 하나 이상의 아미노산에 부착된 측쇄와 같은 적어도 하나의 공유 결합 변형을 포함하는 인슐린 유사체이다.
여기에서, 인슐린 펩티드의 명명은 다음의 원칙에 따라 이루어진다: 이름은 사람 인슐린에 관하여 돌연변이 및 변형 (아실화)으로 주어진다. 따라서 "desB30 사람 인슐린"은 B30 아미노산 잔기가 결핍된 사람 인슐린의 유사체를 의미한다. 유사하게, "desB29desB30 사람 인슐린"은 B29 및 B30 아미노산 잔기가 결핍된 사람 인슐린의 유사체를 의미한다. "B1"과 함께, "A1" 등은 각각, 인슐린의 B-사슬의 위치 1에서 (N-말단 끝의 반대) 아미노산 잔기 및 인슐린의 A-사슬의 위치 1에서 (N-말단 끝의 반대) 아미노산 잔기를 의미한다. 특이적 위체의 아미노산 잔기는 또한 예를 들어 위치 B1에서 아미노산은 페닐알라닌 잔기인 것을 의미하는 PheB1으로 나타날 수도 있다.
한 양태에서 본 발명의 약학적 조성물에 사용된 인슐린 유도체는 B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노 그룹에 또는 아미드 결합을 통해 인슐린 펩티드의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노 그룹에 부착된 측쇄를 갖는다.
한 양태에서 측쇄는 적어도 하나의 OEG 그룹을 포함한다. 한 양태에서 측쇄는 4 내지 22 탄소 원자가 있는 지방 이산 잔기를 포함한다. 한 양태에서 측쇄는 적어도 하나의 자유 카르복실산 그룹 또는 중성 pH에서 음성 하전된 그룹을 포함한다. 한 양태에서 측쇄는 아미드, 에테르 또는 아민 결합을 통해 측쇄에서 함께 개개의 성분을 연결하는 적어도 하나의 연결자를 포함하는데, 상기 연결자는 선택적으로 자유 카르복실산기를 포함한다.
한 양태에서 측쇄는 적어도 하나의 OEG 그룹, 4 내지 22 탄소 원자가 있는 지방 이산 잔기, 적어도 하나의 자유 카르복실산기 또는 중성 pH에서 음성 하전된 그룹 및 아미드, 에테르 또는 아민 결합을 통해 함께 측쇄에서 함께 개개의 성분을 연결하는 적어도 하나의 연결자를 포함하는데, 상기 연결자는 선택적으로 자유 카르복실산기를 포함한다.
본 발명의 한 양태에서 측쇄는 1 내지 20 개의 OEG 그룹, 1 내지 10개의 OEG 그룹 또는 1 내지 5개의 OEG 그룹을 포함한다.
한 양태에서, 본 발명의 비-수성 약학적 조성물의 인슐린 유도체는 인슐린 펩티드의 하나 이상의 아미노산에서 아실화된 인슐린 펩티드다.
한 양태에서, 본 발명의 비-수성 약학적 조성물의 인슐린 유도체는 B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기 및/또는 인슐린 펩티드의 b 사슬에 존재하는 하나 이상의 Lys 잔기의 ε-아미노기와 아미드 결합을 통해 아실화된 인슐린 펩티드다.
아실 잔기의 명명을 위해, 명명은 IUPAC 명명법에 따라 및 다른 등급에서 펩티드 명명법으로서 이루어진다. 예를 들어, 아실 잔기:
Figure pct00002
의 명명은 예를 들어 "옥타데칸디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG", 또는 "17-카르복시헵타데카노일-γ-L-Glu-OEG-OEG"일 수 있는데, OEG는 -NH(CH2)20(CH2)20CH2CO-에 대한 줄임표기법이고, γ-L-Glu (또는 g-L-Glu)는 아미노산 감마 글루탐산 잔기의 L-형태에 대한 줄임표기법이다.
변형된 펩티드 또는 단백질의 아실 잔기는 순수한 거울상 이성질체의 형태로 있을 수도 있는데 키랄 아미노산 잔기의 입체 구조는 D 또는 L (또는 만약 R/S 용어를 사용한다면: R 또는 S)이거나 거울상 이성질체의 혼합의 형태 (D 및 L/R 및 S)로 있을 수도 있다. 본 발명의 한 양태에서 아실 잔기는 거울상 이성질체의 혼합의 형태이다. 한 양태에서 아실 잔기는 순수한 거울상 이성질체의 형태이다. 한 양태에서 아실 잔기의 키랄 아미노산 잔기는 L 형태이다. 한 양태에서 아실 잔기의 키랄 아미노산 잔기는 D 형태이다.
한 양태에서, 본 발명의 비-수성 약학적 조성물의 인슐린 유도체는 단백질 가수분해의 분해(특이적 돌연변이에 의한) 에 대해 안정화되고 B29-리신에서 더 아실화된 인슐린 펩티드다. 단백질 가수분해의 분해(특이적 돌연변이에 의한) 에 대해 안정화된 인슐린 펩티드의 비-제한적 예는 예를 들어 WO 2008/034881에서 발견될 수도 있는데, 이것은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 아실화된 인슐린 펩티드는 프로테아제 안정화된 인슐린 분자에서 리신 아미노산 잔기에 부착된 단지 하나의 아실화기를 갖는 단일-치환될 수도 있다.
한 양태에서, 인슐린 펩티드는 B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기 또는 인슐린 펩티드의 B 체인에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기에서 아실화된다. 한 양태에서, 인슐린 펩티드는 인슐린 펩티드의 B29 위치에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기에서 아실화된다.
본 발명의 비-수성 약학적 조성물에 대해 적합한 아실화된 인슐린 펩티드의 비-제한적 목록은 이것의 25 페이지에 시작하고 다음 6 페이지에 계속되는 구절에서와 같이 예를 들어 WO 2009/115469에서 발견될 수도 있다.
한 양태에서, 본 발명의 비-수성 액체 약학적 조성물의 인슐린 유도체는 WO 2009/115469의 청구항 8에 나열된 아실화된 인슐린과 같이, WO 2009/115469에서 발견되는 아실화된 인슐린이다.
본 발명의 한 양태에서, 아실화된 인슐린 펩티드는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
B29K(N(ε)헥사데칸디오일-ε-L-Glu) A14E B25H desB30 사람 인슐린;
B29K(N(ε)옥타데칸디오일-ε-L-Glu-OEG-OEG) desB30 사람 인슐린;
B29K(N(ε)에이코산디오일-ε-L-Glu) A14E B25H desB30 사람 인슐린;
B29K(N(ε)옥타데칸디오일-ε-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 사람 인슐린;
B29K(N(ε)에이코산디오일-ε-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 사람 인슐린;
B29K(N(ε)에이코산디오일-ε-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30 사람 인슐린;
B29K(N(ε)헥사데칸디오일-ε-L-Glu) A14E B16H B25H desB30 사람 인슐린;
B29K(N(ε)옥타데칸디오일-ε-L-Glu) A14E B25H desB27 desB30 사람 인슐린;
B29K(N(ε)옥타데칸디오일-ε-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB27 desB30 사람 인슐린;
B29K(N(ε)에이코산디오일-ε-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30 사람 인슐린; 및
B29K(N(ε)옥타데칸디오일) A14E B25H desB30 사람 인슐린.
본 발명의 또 다른 양태에서, 인슐린 유도체는 B29K(N(ε)옥타데칸디오일-ε-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 사람 인슐린이다;
인슐린 펩티드는 전체 약학적 조성물의 약 10 중량%까지와 같이 약 20 중량%까지, 또는 약 1 중량%로부터와 같이 약 0.1 중량%로부터의 양으로 존재할 수도 있다. 본 발명의 한 양태에서, 인슐린 펩티드는 약 0.1 중량% 내지 20 중량%의 양으로 존재하고, 추가적인 양태에서 전체 조성의 약 0.1 중량% 내지 15 중량%, 0.1 중량% 내지 10 중량%, 1 중량% 내지 8 중량% 또는 약 1 중량% 내지 5 중량%의 양으로 존재한다. 하지만, 인슐린 펩티드의 특정 레벨의 선택은 극성 유기 용매 또는 선택적 친수성 성분 또는 사용된 계면활성제, 또는 이들의 혼합물에서 인슐린 펩티드의 용해도, 투여의 방식 및 환자의 크기 및 상태를 포함하는, 약학적 업계에 잘 알려진 인자에 의해 이루어질 것이다.
각 단위 투여량은 적합하게 1 mg 내지 100 mg 인슐린 펩티드, 예를 들어 약 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg, 50 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg 인슐린 펩티드, 예를 들어 인슐린 펩티드의 5 mg 내지 200 mg를 함유할 것이다. 본 발명의 한 양태에서 각 단위 투여 형태는 인슐린 펩티드의 10 mg 내지 100 mg 사이를 함유한다. 추가적인 양태에서 단위 투여 형태는 인슐린 펩티드의 10mg 내지 100mg 사이를 함유한다. 본 발명의 추가적인 양태에서, 단위 투여 형태는 인슐린 펩티드의 20 mg 내지 80 mg 사이를 함유한다. 본 발명의 추가적인 양태에서, 단위 투여 형태는 인슐린 펩티드의 30 mg 내지 60 mg 사이를 함유한다. 본 발명의 추가적인 양태에서, 단위 투여 형태는 인슐린 펩티드의 30 mg 내지 50 mg 사이를 함유한다. 이러한 단위 투여 형태는 치료의 특정 목적에 의존적으로 매일 1-5회 투여에 적합하다.
인슐린과 같은 폴리펩티드 및 펩티드의 산물은 업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어 폴리펩티드 및 펩티드는 t-Boc 또는 Fmoc 화학법 또는 다른 잘 입증된 기술을 사용하여 고전적인 펩티드 합성, 예를 들어 고체 단계 펩티드 합성에 의해 생산될 수도 있고, 예를 들어, Greene 및 Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1999를 참조한다. 폴리펩티드 또는 펩티드는 또한 (폴리) 펩티드를 암호화하고 펩티드의 발현을 허용하는 조건 하에 적합한 영양 매질에서 (폴리) 펩티드를 발현할 수 있는 DNA 서열을 함유한 숙주세포의 배양을 포함하는 방법에 의해 생산될 수도 있다. 비-자연적 아미노산 잔기를 포함하는 (폴리) 펩티드에 대해, 재조합 세포는, 예를 들어 tRNA 돌연변이의 사용에 의해, 비-자연적 아미노산이 (폴리) 펩티드에 포함되는 것과 같이 변형되어야 한다.
추가적인 양태에서, 본 발명은 인슐린 펩티드를 함유하는 SEDDS, SMEDDS 또는 SNEDDS (캡슐, 예를 들어 장용 코팅된 캡슐, 연질캡슐 또는 장용 연질 캡슐에 채워질 수도 있는)와 같이 약학적 조성물을 제조하는 과정을 제공하는데 이 과정은 다음의 단계를 포함한다:
(a) 극성 유기 용매 (프로필렌 글리콜과 같은)에 인슐린 펩티드를 처음 녹이는 단계 및
(b) 비-이온성 계면활성제 및 선택적으로 추가적인 성분과 혼합하는 단계.
본 발명의 한 양태에서, 약학적 조성물을 제조하는 과정은 저온에서 (예를 들어 상온 또는 상온 미만) 수행된다. 본 발명의 약학적 조성물을 제조할 때, 인슐린 펩티드는 예를 들어 다음의 방법을 사용하여 극성 유기 용매에 녹을 수도 있다:
a) 선택적으로 첨가제를 포함하는 인슐린 펩티드의 수성 용액을 제공하는 방법,
b) 인슐린 펩티드의 pI 초과 또는 미만의 1 단위, 대안으로 2 단위 및 대안으로 2.5 pH 단위인 표적 pH 값으로 pH 값을 조정하는 방법,
c) 동결건조 또는 분무건조와 같은 전통적인건조 기술에 의해 (탈수) 인슐린 펩티드로부터 물을 제거하는 방법, 및
d) 예를 들어, 교반하거나, 회전하거나 다른 혼합 방법에 의해 상기 극성 비-수성 용매에 인슐린 펩티드를 혼합하고 녹이는 방법,
e) 녹지 않은 무기 염을 제거하기 위해 비-수성 인슐린 펩티드 용액을 선택적으로 여과 또는 원심분리하는 방법,
f) 예를 들어, 고체건조제의 추가 또는 진공건조에 의해 남은 물의 양을 선택적으로 제거하는 방법.
한 양태에서 인슐린 펩티드는 다음의 방법에 의해 극성 유기 용매에 녹는다:
a) 선택적으로 아연 및 글리실글리신과 같은 안정화제를 함유하는, 인슐린 펩티드의 수성 용액을 제공하는 방법,
b) 예를 들어 염산 또는 수산화나트륨과 같은, 비-휘발성 염기 또는 산의 추가에 의해 인슐린 펩티드의 pI 초과 또는 미만의 1 단위, 대안으로 2 단위 및 대안으로 2.5 pH 단위로 pH 값을 조정하는 방법,
c) 동결건조 또는 분무건조와 같은 전통적인건조 기술에 의해 (탈수) 인슐린 펩티드로부터 물을 제거하는 방법,
d) 예를 들어, 교반하거나, 회전하거나 다른 혼합 방법에 의해 상기 극성 비-수성 용매에 인슐린 펩티드를 혼합하고 녹이는 방법,
e) 녹지 않은 무기 염을 제거하기 위해 비-수성 인슐린 펩티드 용액을 선택적으로 여과 또는 원심분리하는 방법,
f) 예를 들어, 고체건조제의 추가 또는 진공건조에 의해 남은 물의 양을 선택적으로 제거하는 방법.
"휘발성 염기"는 일부 연장에 대해 가열 및/또는 감소된 압력에서 증발할 것인 염기, 예를 들어 상온에서 65 Pa 초과의 증기압을 갖는 염기 또는 상온에서 65 Pa 이상의 증기압을 갖는 염기를 포함하는 수성 공비혼합물을 의미한다. 휘발성 염기의 예는 암모늄 히드록시드, 테트라알킬암모늄 히드록시드, 이차 아민, 삼차 아민, 아릴 아민, 지방족 아민 또는 암모늄 비카르보네이트 또는 조합이다. 예를 들어 휘발성 염기는 비카르보네이트, 카르보네이트, 암모니아, 히드라진 또는 낮은 지방족 아민, 예를 들어 트리메틸 아민, 트리에틸아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 및 그들의 염과 같은 유기 염기일 수도 있다. 게다가 휘발성 염기는 암모늄 히드록시다, 에틸 아민 또는 메틸 아민 또는 이들의 조합일 수도 있다.
"휘발성 산"은 일부 연장에 대해 가열 및/또는 감소된 압력에서 증발할 것인 산, 예를 들어 상온에서 65 Pa 초과의 증기압을 갖는 산 또는 상온에서 65 Pa 초과의 증기압을 갖는 산을 포함하는 수성 공비혼합물을 의미한다. 휘발성 산의 예는 탄산, 포름산, 아세트산, 프로피온산 및 낙산이다.
여기에 언급된 바와 같이 "비휘발성 염기"는 가열에 증발하지 않거나 단지 부분적으로 증발하는 염기, 예를 들어 상온에서 65 Pa 미만의 증기압을 갖는 염기를 의미한다. 비휘발성 염기는 알칼린 금속염, 알칼린 금속 히드록시드, 알칼린 토류 금속염, 알칼린 토류 금속 히드록시드 및 아미노산 또는 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수도 있다. 비휘발성 염기의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 및 산화칼슘이다.
여기에 언급된 바와 같이 "비휘발성 산"은 가열에 증발하지 않거나 단지 부분적으로 증발하는 산, 예를 들어 상온에서 65 Pa 미만의 증기압을 갖는 산을 의미한다. 비휘발성 산의 예는 염산, 인산 및 황산이다.
한 양태에서 본 발명의 인슐린 펩티드는 프로필렌 글리콜에 녹는다. 또 다른 양태에서 본 발명의 인슐린 펩티드는 적어도 20 중량% 인슐린 펩티드를 포함한 프로필렌 글리콜 용액에 녹는다. 본 발명의 또 다른 양태에서 본 발명의 인슐린 펩티드는 적어도 30 중량% 인슐린 펩티드를 포함하는 프로필렌 글리콜 용액이다.
본 발명의 한 양태에서, 인슐린 펩티드는 극성 유기 용매에 가용성을 향상시키기 위해 극성 유기 용매에 녹이기 전 pH 최적화된다.
용어 "pH 최적화"를 사용할 때 여기서 인슐린 펩티드가 수성 용액에서 인슐린 펩티드의 pI로부터 적어도 1 pH 단위인 표적 pH에서 탈수되는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 양태에서, 표적 pH는 인슐린 펩티드의 등전점 초과의 1 pH 단위보다 더 많다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 표적 pH는 인슐린 펩티드의 등전점 미만의 1 pH 단위보다 더 많다. 추가적인 양태에서, 표적 pH는 인슐린 펩티드의 pI 초과 또는 미만의 1.5 pH 단위보다 더 많다. 추가적인 양태에서, 표적 pH는 인슐린 펩티드의 pI 초과 또는 미만의 2.5 pH 단위 이상이다. 추가적인 양태에서, 표적 pH는 인슐린 펩티드의 pI보다 많다.
여기에 사용된 바와 같이 인슐린 펩티드와 관련된 용어 "탈수된"은 수성 용액으로부터건조된 인슐린 펩티드를 나타낸다. 여기에 사용된 바와 같이 용어 "표적 pH"는 탈수된 인슐린 펩티드가 약 40 mg/ml 이상의 농도로 물에서 재수화될 때 입증되는 수성 pH를 나타낸다. 표적 pH는 전형적으로 인슐린 펩티드가건조에 의해 회수된 수성 인슐린 펩티드 용액의 pH와 동일하다. 하지만, 만약 용액이 휘발성 산 또는 염기를 함유하면, 인슐린 펩티드 용액의 pH는 표적 pH와 동일하지 않을 것이다. 인슐린 펩티드의 pH 히스토리는 인슐린 펩티드의 양에 대한 결정 요인인데, 이것은 극성 유기 용매에 가용성일 수도 있다.
여기에 사용된 바와 같이 용어 "인슐린 펩티드의 pI"는 인슐린 펩티드의 등전점을 나타낸다.
여기에 사용된 바와 같이 용어 "등전점"은 펩티드와 같은 고분자의 전체 순전하 (net charge)가 0인 경우 pH 값을 의미한다. 펩티드에서 여러 하전된 그룹이 있을 수도 있고, 등전점에서 모든 이 전하의 합은 0이다. 등전점 초과의 pH에서 펩티드의 전체 순전하는 음성일 것이지만, 반면에 등전점 미만의 pH 값에서 펩티드의 전체 순전하는 양성일 것이다.
단백질의 pI는 등전점 전기영동과 같은 전기영동 기술에 의해 실험적으로 결정될 수도 있다.
pH 구배는 폴리아크릴아미드 젤과 같은, 항전달성 매질에서 입증된다. 펩티드가 시스템에 도입될 때 젤에 적용되는 전기장의 영향 하에 이동할 것이다. 양성 하전된 펩티드는 음극으로 이동할 것이다. 결국, 이동하는 펩티드는 그것의 전기적 순전하가 0이고 초점이 맞춰진다고 언급되는 경우 pH 구배의 지점에 도달한다. 이것이 펩티드의 등전위의 pH (pI)다. 펩티드는 젤 상에 고정되고 염색된다. 펩티드의 pI는 알려진 pI 값을 가진 마커 분자들에 관하여 젤 상에 펩티드의 위치의 비교에 의해 결정될 수도 있다.
특정 pH 값에서 펩티드의 순전하는 고전적인 방법에 의해 이론적으로 당업자 당 평가될 수도 있다. 본질적으로, 펩티드의 순전하는 펩티드에서 하전된 아미노산의 부분적인 전하의 합과 동등하다: : 아스파르트산염 (β-카르복실기), 글루타메이트 (δ-카르복실기), 시스테인 (티올기), 티로신 (페놀기), 히스티딘 (이미다졸 측쇄), 리신 (ε-암모늄기) 및 아르기닌 (구아니디늄기). 추가적으로, 한 가지는 또한 펩티드 말단기 (α-NH2 및 α-COOH)의 전하를 고려해야 한다. 이온화된 그룹의 부분적인 전하는 고유의 pKa 값으로부터 계산될 수도 있다.
인슐린 펩티드의건조, 즉, 탈수는 예를 들어 분무건조, 동결건조, 진공건조, 오픈건조 및 접촉건조와 같은 어느 고전적인건조 방법에 의해서도 수행될 수 있다. 본 발명의 한 양태에서, 인슐린 펩티드 용액은 약 10% 미만의 수분 함량을 얻기 위해건조된다. 수분 함량은 약 8% 미만, 약 6 중량% 미만, 약 5 중량% 미만, 약 4 중량% 미만, 약 3 중량% 미만, 약 2 중량% 미만 또는 약 1 중량% 미만으로 실험적 부분에서 진술된 바와 같이건조 감량 테스트 (중량 측정)로 계산되고/이에 의해 측정될 수도 있다.
본 발명의 한 양태에서 인슐린 펩티드는 분무건조이다. 본 발명의 추가적인 양태에서, 인슐린 펩티드는 동결건조이다.
다음은 본 발명의 범위 내에 더 포함되는 양태의 비제한적 목록이다:
1. 적어도 하나의 인슐린 펩티드, 적어도 하나의 반-극성 양성자성 유기 용매 및 적어도 두 개의 10 보다 큰 HLB를 갖는 비-이온성 계면활성제를 포함하는 액체 약학적 조성물.
2. 양태 1에 있어서, 조성물은 오일 또는 기타 지질 성분 또는 7 보다 작은 HLB를 갖는 계면활성제를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
3. 양태 1 또는 양태 2에 있어서, 물에서 10 중량% 미만을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
4. 양태 1 내지 양태 3 중 어느 하나에 있어서, 비수성인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
5. 양태 1 또는 양태 3 내지 양태 4 중 어느 한 항에 있어서, 나머지 성분은 계면활성제 이외의 첨가제인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
6. 양태 1 내지 양태 5 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 수성 매질로 희석 후 미크로에멀젼 또는 나노에멀젼을 형성하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
7. 양태 1 내지 양태 6 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 수성 매질에서 100배 희석 후 직경이 100 nm 미만의 작은 방울 크기의 에멀젼을 형성하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
8. 양태 6 또는 양태 7에 있어서, 작은 방울 크기는 동적광산란에 의해 분석되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
9. 양태 1 내지 양태 8 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 오일 또는 기타 지질 성분 또는 8 보다 작은 HLB를 갖는 계면활성제를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
10. 양태 1 내지 양태 9 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 오일 또는 기타 지질 성분 또는 9 보다 작은 HLB를 갖는 계면활성제를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
11. 양태 1 내지 양태 10 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 오일 또는 기타 지질 성분 또는 10 보다 작은 HLB를 갖는 계면활성제를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
12. 양태 1 내지 양태 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 두 개의 비-이온성 계면활성제는 11 보다 큰 HLB를 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
13. 양태 1 내지 양태 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 두 개의 비-이온성 계면활성제는 12 보다 큰 HLB를 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
14. 양태 1 내지 양태 13 중 어느 하나에 있어서, 10 보다 큰 HLB를 갖는, 대안으로 11 보다 큰 HLB를 갖는 또는 대안으로 12 보다 큰 HLB를 갖는 적어도 세 개의 비-이온성 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
15. 양태 1 내지 양태 14 중 어느 하나에 있어서, 나머지 성분은 계면활성제 이외의 첨가제인, 10 보다 큰 HLB를 갖는, 대안으로 11 보다 큰 HLB를 갖는 또는 대안으로 12 보다 큰 HLB를 갖는 적어도 세 개의 비-이온성 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
16. 양태 15에 있어서, 나머지 성분은 계면활성제 이외의 첨가제인, 10 보다 큰 HLB를 갖는, 대안으로 11 보다 큰 HLB를 갖는 또는 대안으로 12 보다 큰 HLB를 갖는 두 개의 비-이온성 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
17. 양태 15에 있어서, 나머지 성분은 계면활성제 이외의 첨가제인, 10 보다 큰 HLB를 갖는, 대안으로 11 보다 큰 HLB를 갖는 또는 대안으로 12 보다 큰 HLB를 갖는 세 개의 비-이온성 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
18. 양태 1 내지 양태 17 중 어느 하나에 있어서, 반-극성 양성자성 유기 용매는 20-50의 범위의 유전상수를 갖는 양성자성 용매인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
19. 양태 1 내지 양태 18 중 어느 하나에 있어서, 반-극성 양성자성 유기 용매는 폴리올인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
20. 양태 1 내지 양태 19 중 어느 하나에 있어서, 반-극성 양성자성 유기 용매는 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
21. 양태 1 내지 양태 20 중 어느 하나에 있어서, 반-극성 양성자성 유기 용매는 프로필렌 글리콜인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
22. 양태 1 내지 양태 21 중 어느 하나에 있어서, 상기 비-이온성 계면활성제는 상온에서 액체인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
23. 양태 1 내지 양태 222 중 어느 하나에 있어서, 액체의 형태로 있는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
24. 양태 1 내지 양태 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 비-이온성 계면활성제는 16개 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 긴 사슬 지방산기 (예를 들어, 자유 긴 사슬 지방산 또는 긴 사슬 지방산 에스테르)를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
25. 양태 1 내지 양태 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 비-이온성 계면활성제의 하나 이상은 중쇄 지방산기를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
26. 양태 1 내지 양태 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 비-이온성 계면활성제의 하나 이상은 12개까지 탄소 원자를 갖는 지방산기를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
27. 양태 25에 있어서, 중쇄 지방산기는 6개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
28. 양태 25 또는 양태 27에 있어서, 중쇄 지방산기는 8개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
29. 양태 25, 양태 27 또는 양태 28에 있어서, 중쇄 지방산은 C8 지방산 (카프릴레이트), C10 지방산 (카프레이트) 또는 C12 지방산 (라우레이트)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
30. 양태 1 내지 양태 29 중 어느 하나에 있어서, 상기 비-이온성 계면활성제의 하나 이상은 Labrasol (또한 카프릴로카프로일 마크로골글리세리드로 불림), TWEEN 20 (또한 폴리 소르베이트 20 또는 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노라우레이트로 불림), TWEEN 80 (또한 폴리소르베이트 80으로 불림), 디글리세롤 모노카프릴레이트, 폴리글리세롤 카프릴레이트 및 Cremophor RH 40로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
31. 양태 1 내지 양태 30 중 어느 하나에 있어서, 상기 비-이온성 계면활성제는 Tween 20, Tween 80, 디글리세롤 모노카프릴레이트 및 폴리글리세롤 카프릴레이트로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
32. 양태 1 내지 양태 31 중 어느 하나에 있어서, 상기 비-이온성 계면활성제의 하나는 디글리세롤 모노카프릴레이트인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
33. 양태 1 내지 양태 32 중 어느 하나에 있어서, 반-극성 양성자성 유기 용매는 약 1% 내지 약 15%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
34. 양태 1 내지 양태 33 중 어느 하나에 있어서, 반-극성 양성자성 유기 용매는 약 5% 내지 약 15%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
35. 양태 1 내지 양태 34 중 어느 하나에 있어서, 반-극성 양성자성 유기 용매는 약 10% 내지 약 15%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
36. 양태 1 내지 양태 3 또는 양태 5 내지 양태 36에 있어서, 물에서 5 중량% 미만을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
37. 양태 36에 있어서, 물에서 2 중량% 미만을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
38. 양태 37에 있어서, 물에서 1 중량% 미만을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
39. 양태 1 내지 양태 38 중 어느 하나에 있어서, 인슐린 펩티드는 인슐린 유도체인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
40. 양태 1 내지 양태 39 중 어느 하나에 있어서, 인슐린 유도체는 아실화된 인슐린 펩티드인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
41. 양태 1 내지 양태 40 중 어느 하나에 있어서, 인슐린 유도체는 하나 이상의 위치에서 유도된, 프로테아제 안정화된 인슐린인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
42. 양태 1 내지 양태 41 중 어느 하나에 있어서, 인슐린 유도체는 하나 이상의 위치에서 아실화된, 프로테아제 안정화된 인슐린인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
43. 양태 1 내지 양태 42 중 어느 하나에 있어서, 인슐린 유도체는 인슐린 분자의 리신 아미노산 잔기에 부착된 단지 하나의 아실화기를 갖는 단일-치환되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
44. 양태 1 내지 양태 42 중 어느 하나에 있어서, 인슐린 펩티드는 B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기 또는 인슐린 펩티드의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기에서 아실화되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
45. 양태 1 내지 양태 44 중 어느 하나에 있어서, 인슐린 펩티드는 인슐린 펩티드의 위치 B29에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기에서 아실화되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
46. 양태 39 내지 양태 45 중 어느 하나에 있어서,
인슐린 유도체는 프로테아제 안정화된 인슐린에 부착된 아실 잔기를 갖는 프로테아제 안정화된 인슐린이고,
아실 잔기는 일반적인 공식 Acy-AA1n-AA2m-AA3p- (I)을 갖고;
n은 0 또는 1 내지 3의 범위의 정수이고;
m은 0 또는 1 내지 10의 범위의 정수이고;
p는 0 또는 1 내지 10의 범위의 정수이고;
Acy는 약 8개 내지 약 24개의 탄소 원자를 포함하는 지방산 또는 지방 이산이고;
AA1은 중성선 또는 사이클릭 아미노산 잔기이고;
AA2는 산성의 아미노산 잔기이고;
AA3은 중성의, 알킬렌글리콜-함유하는 아미노산 잔기이고,
AA1, AA2 및 AA3가 공식에 나타나는 순서는 독립적으로 교체될 수 있는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
47. 양태 46에 있어서, n은 0인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
48. 양태 46 내지 양태 47 중 어느 하나에 있어서, m은 1 내지 5와 같은, 1과 같은, 1 내지 10의 범위의 정수인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
49. 양태 46 내지 양태 48 중 어느 하나에 있어서, p는 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 또는 2와 같은, 1 내지 10의 범위의 정수인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
50. 양태 46 내지 양태 49 중 어느 하나에 있어서, AA3은 OEG인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
51. 양태 39 내지 양태 50 중 어느 하나에 있어서,
B29K(N(ε)헥사데칸디오일-γ-L-Glu) A14E B25H desB30 사람 인슐린;
B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) desB30 사람 인슐린;
B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γ-L-Glu) A14E B25H desB30 사람 인슐린;
B29K(N(ε)에이코산디오일-γ-L-Glu) A14E B25H desB30 사람 인슐린;
B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 사람 인슐린;
B29K(N(ε)에이코산디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 사람 인슐린;
B29K(N(ε)에이코산디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30 사람 인슐린;
B29K(N(ε)헥사데칸디오일-γ-L-Glu) A14E B16H B25H desB30 사람 인슐린;
B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γ-L-Glu) A14E B25H desB27 desB30 사람 인슐린;
B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB27 desB30 사람 인슐린;
B29K(N(ε)에이코산디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30 사람 인슐린; 및
B29K(N(ε)옥타데칸디오일) A14E B25H desB30 사람 인슐린;
로 구성되는 그룹으로부터 선택된 인슐린 유도체인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
52. 양태 1 내지 양태 51 중 어느 하나에 있어서, 인슐린 유도체는 프로필렌 글리콜에 가용성인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
53. 양태 1 내지 양태 52 중 어느 하나에 있어서, 인슐린 유도체는 적어도 20 중량%의 인슐린 유도체를 포함하는 프로필렌 글리콜 용액에서 가용성인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
54. 양태 1 내지 양태 53 중 어느 하나에 있어서, 인슐린 유도체는 적어도 30 중량%의 인슐린 유도체를 포함하는 프로필렌 글리콜 용액에서 가용성인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
55. 양태 1 내지 양태 54 중 어느 하나에 있어서, 인슐린 펩티드는 SMEDDS 또는 SNEDDS에서 용해되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
56. 양태 1 내지 양태 55 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 PCS에 의해 측정될 때 직경이 100 nm 미만의 도메인을 갖는 미크로에멀젼을 형성하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
57. 양태 1 내지 양태 56 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 PCS에 의해 측정될 때 직경이 50 nm 미만의 도메인을 갖는 미크로에멀젼을 형성하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
58. 양태 1 내지 양태 57 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 PCS에 의해 측정될 때 직경이 40 nm 미만의 도메인을 갖는 미크로에멀젼을 형성하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
59. 양태 1 내지 양태 58 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 PCS에 의해 측정될 때 직경이 30 nm 미만의 도메인을 갖는 미크로에멀젼을 형성하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
60. 양태 1 내지 양태 59 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 PCS에 의해 측정될 때 직경이 20 nm 미만의 도메인을 갖는 미크로에멀젼을 형성하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
61. 양태 1 내지 양태 60 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 PCS에 의해 측정될 때 직경이 15 nm 미만의 도메인을 갖는 미크로에멀젼을 형성하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
62. 양태 1 내지 양태 61 중 어느 하나에 있어서, 각각의 다른 첨가제는 10 보다 큰 HLB를 갖는, 대안으로 11 보다 큰 HLB를 갖는 또는 대안으로 12 보다 큰 HLB를 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
63. 양태 1 내지 양태 62 중 어느 하나에 있어서, 에틸렌 디아민과 같은 알데히드 스캐빈저를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
64. 양태 1 내지 양태 63 중 어느 하나에 있어서, 연질캡슐 또는 경질캡슐과 같은 캡슐에 넣어지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
65. 양태 64에 있어서, 경질캡슐 또는 연질캡슐은 장용 코팅되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
66. 양태 1 내지 양태 65 중 어느 하나의 약학적 조성물을 생산하는 방법.
67. (a) 극성 유기 용매에 인슐린 유도체를 녹이는 단계 및 (b) 다음에 인츄성 성분 및 선택적으로 계면활성제 및/또는 친수성 성분과 혼합하는 단계를 포함하는, 양태 1 내지 양태 66 중 어느 하나의 약학적 조성물을 생산하는 방법.
68. 양태 1 내지 양태 67 중 어느 하나에 있어서, 방법은
a) 인슐린이 수성 용액에서 폴리펩티드의 pI로부터 적어도 하나의 pH 단위인 표적 pH에서 탈수되는 단계,
b) 탈수된 인슐린이 반-극성 양성자성 용매에서 용해되는 단계,
c) 10 보다 큰 HLB를 갖는 적어도 두 개의 비-이온성 계면활성제가 교반 하에 함께 또는 순차적으로 추가되는 단계,
d) 연질캡슐에 액체 제형의 캡슐화 또는 경질캡슐에 채우는 단계,
e) 선택적으로 연질캡슐 또는 경질캡슐의 장용 코팅 단계
를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물을 생산하는 방법.
69. 약물로서 사용되는 양태 1 내지 양태 65 중 어느 하나의 약학적 조성물.
70. 고혈당의 치료에서 약물로서 사용되는 양태 1 내지 양태 65 중 어느 하나의 약학적 조성물.
71. 양태 1 내지 양태 65에서 정의된 바와 같이 약학적 조성물의 유효량의 경구 투여를 포함하는 고혈당의 치료 방법.
실시예
인슐린 액체 비-수성 약학적 조성물의 제조:
인슐린 유도체 B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 사람 인슐린 25 mg을 MilliQ 물에 용해시켰고 pH를 7 내지 8의 pH를 얻기 위해 NaOH로 조정하였다. 다음 단계에서, 용액을 얼렸고 중성의 인슐린 가루를 얻기 위해 동결건조하였고 상온 및 질소 하에서 부드럽게 교반 하에 프로필렌 글리콜 150 mg에 용해시켰다. 완전한 용해 후, 디글리세롤 카프릴레이트 550 mg을 질소 하에 상온에서 부드럽게 교반 하에 추가하였다. 마지막 단계에서, 폴리소르베이트 20 (Tween 20) 300 mg을 질소 하에 상온에서 부드럽게 교반 하에 추가하였다. 최종 액체 조성물은 투명하고 균질하다.
유사하게 인슐린 액체 비-수성 약학적 조성물을 다른 구성 요소로 제조하였다.
실시예 1 인슐린 유도체, 프로필렌 글리콜, Tween 20, Labrasol ALF 및 디글 리세롤 카프릴레이트를 포함하는 액체 비-수성 약학적 조성물.
약물동력학적 프로파일은 하룻밤 동안 마취된 금식한 Sprague-Dawley 래트의 중간-빈 창자에 주사 후 프로필렌 글리콜, Tween 20, Labrasol ALF 및 디글리세롤 카프릴레이트를 포함하는 SMEDDS로 제형된 인슐린 유도체 B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 사람 인슐린 (60 nmol/kg)으로 구성되었다. 인슐린 유도체를 먼저 프로필렌 글리콜에서 용해하였고 그 후에 계면활성제 Tween 20, 디글리세롤 카프릴레이트 및 Labrasol ALF에 해당량을 추가하였고 균질한 액체 제형을 얻기 위해 교반하였다.
결과는 도 1에 나타난다.
실시예 2 실시예 1의 약학적 조성물로부터 에멀젼의 입자 크기 분포
실시예 1에서 설명된 인슐린 유도체 SEDD, SMEDDS 및 SNEDDS 약학적 조성물을 MilliQ 물로 50배 희석하였고 결과로 얻은 에멀젼, 미크로에멀젼 또는 나노에멀젼의 입자 크기 분포를 37℃에서 Malvern Zetasizer Nano ZS로 PCS (DLS)에 의해 분석하였다. 미크로에멀젼 또는 나노에멀젼을 초래하는 인슐린 유도체 SMEDDS 약학적 조성물은 미정제 에멀젼을 초래하는 제형보다 더 높은 인슐린 혈장 레벨을 나타냈다.
결과는 표 2 및 도 1에 나타난다.
표 2.
Figure pct00003
PDI: 다분산성 인덱스; PSD: 입자 크기 분포; d. nm: 나노미터의 직경
실시예 3 인슐린 유도체, 프로필렌 글리콜, Tween 20, Labrasol ALF 및 디글 리세롤 카프릴레이트를 포함하는 액체 비-수성 약학적 조성물
약물동력학적 프로파일은 하룻밤 동안 마취된 금식한 Sprague-Dawley 래트의 중간-빈 창자에 주사 후 프로필렌 글리콜, Tween 20, Labrasol ALF 및 디글리세롤 카프릴레이트를 포함하는 SMEDDS로 제형된 인슐린 유도체 B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 사람 인슐린 (60 nmol/kg)으로 구성되었다. 인슐린 유도체를 먼저 프로필렌 글리콜에서 용해하였고 그 후에 계면활성제 Tween 20, 디글리세롤 카프릴레이트 및 Labrasol ALF의 해당량을 추가하였고 균질한 제형을 얻기 위해 교반하였다.
결과는 도 2에 나타난다.
실시예 4 인슐린 유도체, 프로필렌 글리콜 및 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 액체 비-수성 약학적 조성물
약물동력학적 프로파일은 금식한 수컷 SPRD 래트의 중간-빈 창자에 주사 후 프로필렌 글리콜, 디글리세롤 카프릴레이트, Tween 20, Plurol Oleique, Labrasol ALF, 고도로 정제된 폴리소르베이트 20 및 Rylo MG08 Pharma를 포함하는 SMEDDS 또는 SEDDS로 제형된 인슐린 유도체 B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 사람 인슐린 (60 nmol/kg)으로 구성되었다 (평균 ± SEM, n = 4-6). 10 이상인 2개 또는 3개의 계면활성제를 포함하는 SMEDDS는 7 보다 작은 HLB를 갖는 적어도 하나의 친유성 성분 (Rylo MG08 또는 Plurol Oleique와 같은)을 포함하는 제형 또는 단 하나의 계면활성제를 포함하는 제형보다 더 높은 혈장 인슐린 레벨을 나타냈다. 인슐린 유도체를 먼저 프로필렌 글리콜에서 용해하였고 그 후에 계면활성제 또는 친유성 성분의 해당량을 추가하였고 균질한 액체 제형을 얻기 위해 교반하였다.
결과는 도 3에 나타난다.
실시예 5 실시예 4의 약학적 조성물의 에멀젼의 입자 크기 분포
인슐린 유도체 SEDDS, SMEDDS 및 SNEDDS를 MilliQ 물로 50배 희석하고 결과로 얻은 에멀젼, 미크로에멀젼 또는 나노에멀젼의 입자 크기 분포를 37℃에서 Malvern Zetasizer Nano ZS로 PCS (DLS)에 의해 분석하였다. 나노에멀젼을 초래하는 인슐린 유도체 SNEDDS 약학적 조성물은 미정제 에멀젼을 초래하는 SEDDS보다 더 높은 인슐린 혈장 레벨을 나타냈다.
결과는 표 3 및 도 3에 나타난다.
표 3.
Figure pct00004
PDI: 다분산성 인덱스; PSD : 입자 크기 분포; d. nm: 나노미터의 직경
실시예 6 인슐린 유도체, 프로필렌 글리콜 두 개 또는 세 개의 계면활성제를 포함하는 액체 비-수성 약학적 조성물
약물동력학적 프로파일은 금식한 수컷 SPRD 래트의 중간-빈 창자에 주사 후 프로필렌 글리콜, Tween 20, Labrasol ALF 및 디글리세롤 카프릴레이트를 포함하는 SMEDDS로 제형된 인슐린 유도체 B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 사람 인슐린 (60 nmol/kg)으로 구성되었다 (평균 ± SEM, n = 6-7). 10 이상인 2개 또는 3개의 계면활성제를 포함하는 SMEDDS 제형은 단 하나의 계면활성제 및 친유성 성분 Rylo MG09를 포함하는 제형보다 훨씬 더 높은 인슐린 유도체 혈장 레벨을 나타냈다. 인슐린 유도체를 먼저 프로필렌 글리콜에서 용해하였고 그 후에 계면활성제 또는 친유성 성분의 해당량을 추가하였고 균질한 액체 제형을 얻기 위해 교반하였다.
결과는 도 4에 나타난다.
실시예 7 인슐린 유도체, 프로필렌 글리콜 한 개, 두 개 또는 세 개의 계면활성제를 포함하는 액체 비-수성 약학적 조성물
약물동력학적 프로파일은 금식한 수컷 SPRD 래트의 중간-빈 창자에 주사 후 SEDDS 또는 SMEDDS로 제형된 인슐린 유도체 B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 사람 인슐린 (60 nmol/kg)으로 구성되었다 (평균 ± SEM, n = 6-7). 10 이상인 세 개의 계면활성제를 포함하는 SMEDDS 제형은 두 개의 계면활성제를 포함하는 SMEDDS 또는 단 하나의 계면활성제를 포함하는 SEDDS 제형보다 더 높은 인슐린 유도체 혈장 레벨을 나타냈다. 인슐린 유도체를 먼저 프로필렌 글리콜에서 용해하였고 그 후에 계면활성제 또는 친유성 성분의 해당량을 추가하였고 균질한 액체 제형을 얻기 위해 교반하였다.
결과는 도 5에 나타난다.
실시예 8 실시예 7의 약학적 조성물의 에멀젼의 입자 크기 분포
인슐린 유도체 SEDDS, SMEDDS 및 SNEDDS를 MilliQ 물로 50배 희석하고 결과로 얻은 에멀젼, 미크로에멀젼 또는 나노에멀젼의 입자 크기 분포를 37℃에서 Malvern Zetasizer Nano ZS로 PCS (DLS)에 의해 분석하였다. 나노에멀젼을 초래하는 인슐린 유도체 SNEDDS 약학적 조성물은 미크로에멀젼을 초래하는 SMEDDS 또는 미정제 에멀젼을 초래하는 SEDDS보다 더 높은 인슐린 혈장 레벨을 나타냈다.
결과는 표 4 및 도 5에 나타난다.
표 4.
Figure pct00005
PDI: 다분산성 인덱스; PSD : 입자 크기 분포; d. nm: 나노미터의 직경
실시예 9 인슐린 유도체, 프로필렌 글리콜, Labrasol ALF , Cremophor RH40 및 RyloMG08 을 포함하는 액체 비-수성 약학적 조성물
약물동력학적 프로파일을 수컷 비글에, SMEDDS (15% propylene glycol, 32.5% Labrasol ALF, 32.5% Cremophor RH40, 20% RyloMG08)로 제형된 인슐린 유도체 B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 사람 인슐린 (30 nmol/kg)를 포함하는, 장용 코팅된 연질캡슐의 경구 투여 후 만들었다 (n = 8). 인슐린 유도체를 먼저 프로필렌 글리콜에서 용해하였고 그 후에 계면활성제의 해당량을 추가하였고 균질한 액체 제형을 얻기 위해 교반하였다. 액체 제형을 연질캡슐에 채웠고 Eudragit L30D-55로 장용 코팅하였다.
결과는 도 6에 나타난다.
실시예 10 SMEDDS로 제형된 인슐린 유도체를 포함하는 코팅되지 않은 연질캡슐
약물동력학적 프로파일을 수컷 비글에, SMEDDS (15% 프로필렌 글리콜, 30% 고도로 정제된 폴리소르베이트 20 및 55% 디글리세롤 카프릴레이트)로 제형된 인슐린 유도체 B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 사람 인슐린 (30 nmol/kg)를 포함하는, 코팅되지 않은 연질캡슐의 내시경 투여 후 만들었다 (n = 8). 연질캡슐은 수컷 비글의 십이지장에 내시경으로 투여하였다.
결과는 도 7에 나타난다.
실시예 11 SMEDDS로 제형된 인슐린 유도체를 포함하는 장용 코팅된 연질캡슐
약물동력학적 프로파일을 수컷 비글에, SMEDDS (15% 프로필렌 글리콜, 30% 고도로 정제된 폴리소르베이트 20 및 55% 디글리세롤 카프릴레이트)로 제형된 인슐린 유도체 B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 사람 인슐린 (30 nmol/kg)를 포함하는, 코팅된 연질캡슐의 경구 투여 후 만들었다 (n = 8). 연질캡슐을 Eudragit L30D-55로 장용 코팅하였다.
결과는 도 8에 나타난다.
실시예 12 SMEDDS로 제형된 인슐린 유도체를 포함하는 장용 코팅된 연질캡슐
약물동력학적 프로파일을 수컷 비글에, SMEDDS (15% 프로필렌 글리콜, 30% 고도로 정제된 폴리소르베이트 20 및 55% 디글리세롤 카프릴레이트)로 제형된 인슐린 유도체 A14E, B25H, desB30, B29K(N(ε)헥사카데칸디오일-γGlu-OEG-OEG) 사람 인슐린 (30 nmol/kg)를 포함하는, 장용 코팅된 연질캡슐의 경구 투여 후 만들었다 (n = 8). 연질캡슐을 L30 D-55 및 Eudragit LE30D로 장용 코팅하였다.
결과는 도 9에 나타난다.
실시예 13 SMEDDS로 제형된 다른 인슐린 유도체
SMEDDS (15% 프로필렌 글리콜, 30% 폴리소르베이트 20, 55% 디글리세롤 카프릴레이트)로 제형된 다른 아실화된 인슐린 유도체 (30 nmol/kg)의 약물동력학적 프로파일을 금식한 수컷 SPRD 래트의 중간-빈 창자에 주사 후 측정하였다 (평균 ± SEM, n = 6).
결과는 도 10에 나타난다.
실시예 14 다른 SMEDDS로 제형된 인슐린 유도체
약물동력학적 프로파일은 금식한 수컷 SPRD 래트의 중간-빈 창자에 주사 후 SEDDS 또는 SMEDDS로 제형된 인슐린 유도체 B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 사람 인슐린 (60 nmol/kg)으로 구성되었다 (평균 ± SEM, n = 6).
결과는 도 11에 도시된다.
실시예 15 다른 양의 물이 든 SMEDDS로 제형된 인슐린 유도체
약물동력학적 프로파일은 금식한 수컷 SPRD 래트의 중간-빈 창자에 0.1 ml 주사 후 물 없는 SMEDDS 조성물 또는 5% 물을 포함한 SMEDDS 조성물로 제형된 인슐린 유도체 B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 사람 인슐린 (SMEDDS 그램 당 3.25 mg 인슐린)으로 구성되었다 (평균 ± SEM, n = 6)
결과는 도 12에 도시된다.
실시예 16 SMEDDS로 제형된 인슐린 유도체
약물동력학적 프로파일은 금식한 수컷 SPRD 래트의 중간-빈 창자에 주사 후 프로필렌 글리콜, TWEEN 20 및 디글리세롤 카프릴레이트를 포함하는 SMEDDS 조성물로 제형된 인슐린 유도체 B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 사람 인슐린 (30 nmol/kg)으로 구성되었다 (평균 ± SEM, n = 6).
결과는 도 13에 도시된다.
실시예 17 SMEDDS 조성물로 제형된 인슐린 유도체
다른 인슐린 유도체 (a, b, c, d, e, f 및 g, 30 nmol/kg)을 각각 15% 프로필렌 글리콜, 30% TWEEN 20 및 55% 디글리세롤 카프릴레이트를 포함하는 SMEDDS 조성물로 제형하였다. 약물동력학적 프로파일을 금식한 수컷 SPRD 래트의 중간-빈 창자에 주사 후 만들었다 (평균 ± SEM, n = 6). 결과는 도 14에 도시된다.
조성물의 제조: 인슐린 유도체를 포함하는 수성 용액의 pH를 pH 7 내지 8로 조정하고, 용액을 동결건조하였다. 동결건조된 인슐린을 프로필렌 글리콜에 용해하였고, 교반 하에 디글리세롤 카프릴레이트를 추가하였고 마지막 단계에서 상온에서 교반 하에 TWEEN 20을 추가하였다. 마지막 제형은 투명하고 균질한 SMEDDS 조성물을 낳았다.
테스트된 인슐린 유도체:
a) SMEDDS로 제형된 A14E, B25H, B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γGlu-OEG-OEG), desB30 사람 인슐린
b) SMEDDS의 A14E, B25H, (N(ε)-[2-(2-[2-(2-[2-(옥타데칸디오일-γGlu)아미노]에톡시)에톡시]아세틸아미노)에톡시]에톡시)아세틸]), desB27, desB30 사람 인슐린
c) SMEDDS의 A14E, B25H, desB27, B29K(N-(ε)-(옥타데칸디오일-γGlu), desB30 사람 인슐린
d) SMEDDS의 A14E, B25H, desB27, B29K(N(ε)헥사데칸디오일-γGlu), desB30 사람 인슐린
e) SMEDDS의 A14E, B25H, desB27, B29K(N(ε)헥사데칸디오일-(N-카르복시메틸-bAla)), desB30 사람 인슐린
f) SMEDDS의 A14E, B25H, B29K(N(ε)옥타데칸디오일-(N-카르복시메틸-bAla)), desB30 사람 인슐린
g) SMEDDS의 B29N(ε)-헥사데칸디오일-감마-L-Glu A14E B25H desB30 사람 인슐린
약학의 방법
PK 연구에 대한 래트 장내 (빈 창자) 주사 방법
마취된 래트에 인슐린 (유도체) 펩티드을 장내로 (빈 창자로) 투여하였다. 사용된 화합물의 혈장 농도뿐만 아니라 혈액 글루코스의 변화를 투여 후 4시간 동안 특정 간격으로 측정하였다. 그 다음 약물동력학적 파라미터를 WinNonLin을 사용하여 계산하였다.
체중 250-300 g, 18시간 동안 금식한 수컷 Sprague-Dawley 래트 (Taconic)를 마취하였다.
마취된 쥐를 37℃에서 안정화된 항온성 블랭킷에 둔다. 1 ml 주사기가 고정된 20 cm 폴리에틸렌 카테터를 인슐린 제형 또는 비히클로 채웠다. 4-5 cm 정중선 절개가 복벽에서 이루어졌다. 카테터를 복벽의 관통에 의해 맹장으로부터 50 cm까지 부드럽게 중간-빈 창자에 삽입하였다. 만약 창자 내용물이 존재하면, 적용 부취를 ± 10 cm 이동하였다. 카테터 팁을 창자 세그먼트의 공간 내부에 약 2 cm에 놓았고 결찰선의 사용 없이 고정하였다. 창자를 복강에서 주의하여 대체하였고 복벽 및 피부를 각각의 막에서 오토클립으로 닫았다. 0 시간에, 래트에 0.4 ml/kg의 테스트 화합물 또는 비히클을, 카테터를 통해 투여하였다.
전체 혈액 글루코스 농도의 결정을 위한 혈액 샘플을 꼬리 끝의 모세혈관의 구멍에 의한 헤파린 처리된 10 ul 모세관에서 수거하였다. 혈액 글루코스 농도를 500 ul 분석 완충액에 희석한 후 Biosen autoanalyzer (EKF Diagnostic Gmbh, Germany)를 사용하여 글루코스 옥시다제 방법에 의해 측정하였다. 평균 혈액 글루코스 농도의 코스 (평균 ± SEM)를 각 화합물에 대해 만들었다.
혈장 인슐린 펩티드 농도의 결정을 위해 샘플을 수거하였다. 100 ul 혈액 샘플을 EDTA를 함유한 냉장한 튜브로 뽑았다. 샘플을 원심분리 (7000 rpm, 4℃, 5분) 될 때까지 얼음 위에 두었고, 혈장을 피펫으로 각 튜브에 옮겼고 검정까지 -20℃에서 열렸다. 인슐린 유사체의 혈장 농도를 LOCI 검정을 사용하여 측정하였다.
혈액 샘플을 t = -10 (혈액 글루코스에 대해서만), t = -1 (투여 직전) 및 투여 후 4시간 동안 특정 간격으로 뽑았다.
혈장 농도 - 시간 프로파일을 WinNonlin Professional (Pharsight Inc., Mountain View, CA, USA)를 사용하여 비-구분된 약물동력학적 분석에 의해 분석하였다. 계산은 각각의 동물의 개개의 농도 - 시간 값을 사용하여 수행하였다.

Claims (15)

  1. 적어도 하나의 인슐린 펩티드, 적어도 하나의 반-극성 양성자성 유기 용매 및 10 보다 큰 HLB를 갖는 적어도 두 개의 비-이온성 계면활성제를 포함하는 액체 약학적 조성물로서, 조성물은 오일 또는 기타 지질 성분 또는 7 보다 작은 HLB를 갖는 계면활성제를 포함하지 않는 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 물 10 중량% 미만을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 비-수성인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 수성 매질에서 희석후 미크로에멀젼 또는 나노에멀젼을 형성하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 10 보다 큰 HLB를 갖는 두 개 또는 세 개의 비-이온성 계면활성제를 포함하고, 나머지 성분은 계면활성제 이외의 첨가제인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 반-극성 양성자성 유기 용매는 20-50의 범위의 유전상수를 갖는 양성자성 용매인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 반-극성 양성자성 유기 용매는 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 용액의 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 상기 비-이온성 계면활성제는 C8 지방산 (카프릴레이트), C10 지방산 (카프레이트) 또는 C12 지방산 (라우레이트)와 같은 중쇄 지방산기를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 상기 비-이온성 계면활성제는 Labrasol (또한 카프릴로카프로일 마크로골글리세리드로 불림), Tween 20 (또한 폴리소르베이트 20 또는 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노라우레이트로 불림), Tween 80 (또한 폴리소르베이트 80으로 불림), 디글리세롤 모노카프릴레이트, 폴리글리세롤 카프릴레이트 및 Cremophor RH 40로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 반-극성 양성자성 유기 용매는 약 1% 내지 약 15%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
    인슐린 펩티드는 인슐린 유사체에 부착된 아실 잔기를 갖는 인슐린 유사체이고,
    아실 잔기는 일반식 I: Acy-AA1n-AA2m-AA3p- (I)를 갖고,
    n은 0 또는 1 내지 3의 범위의 정수이고;
    m은 0 또는 1 내지 10의 범위의 정수이고;
    p는 0 또는 1 내지 10의 범위의 정수이고;
    Acy는 약 8개 내지 약 24개의 탄소 원자를 포함하는 지방산 또는 지방 이산이고;
    AA1은 중성의 선형 또는 원형 아미노산 잔기이고;
    AA2는 산성의 아미노산 잔기이고;
    AA3은 중성의, 알킬렌글리콜-함유 아미노산 잔기이고,
    AA1, AA2 및 AA3가 식에 나타나는 순서는 독립적으로 교체될 수 있는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. a) 수성 용액에서 폴리펩티드의 pI로부터 적어도 하나의 pH 단위인 표적 pH에서 인슐린을 탈수시키는 단계,
    b) 탈수된 인슐린을 반-극성 양성자성 용매에서 용해시키는 단계,
    c) 10 보다 큰 HLB를 갖는 적어도 두 개의 비-이온성 계면활성제를 교반 하에 함께 또는 순차적으로 추가하는 단계,
    d) 액체 제형을 연질캡슐에 캡슐화하거나 경질캡슐에 채우는 단계,
    e) 연질캡슐 또는 경질캡슐을 선택적으로 장용 코팅하는 단계
    를 포함하는, 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 생산하는 방법.
  14. 약물로서 사용되는 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항의 약학적 조성물.
  15. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항의 약학적 조성물의 유효량을 경구투여하는 단계를 포함하는 고혈당의 치료 방법.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170099881A (ko) * 2014-11-04 2017-09-01 이노파막스, 인크. 불안정하거나 불량하게 흡수되는 약물의 경구 투여
WO2020130649A1 (ko) * 2018-12-19 2020-06-25 대화제약 주식회사 Glp-1 유사체를 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물
WO2024043632A1 (ko) * 2022-08-22 2024-02-29 부산대학교 산학협력단 폴리소르베이트-숙신산-카르니틴 복합체 및 이를 포함하는 생리활성 물질 또는 약물 전달용 조성물

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2910571B1 (en) 2008-03-18 2016-10-05 Novo Nordisk A/S Protease stabilized, acylated insulin analogues
JP2013540771A (ja) 2010-10-15 2013-11-07 ノヴォ ノルディスク アー／エス 新規ｎ末端修飾インスリン誘導体
CN104364262A (zh) 2011-12-21 2015-02-18 诺沃—诺迪斯克有限公司 N末端修饰的胰岛素衍生物
WO2013128003A1 (en) 2012-03-01 2013-09-06 Novo Nordisk A/S N-terminally modified oligopeptides and uses thereof
CN104364260B (zh) 2012-04-11 2017-02-22 诺和诺德股份有限公司 胰岛素制剂
WO2015010927A1 (en) * 2013-07-24 2015-01-29 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical composition for oral insulin administration comprising a tablet core and an anionic copolymer coating
US11160753B2 (en) * 2015-03-02 2021-11-02 Medlab Clinical U.S., Inc. Transmucosal and transdermal delivery systems
GB201607918D0 (en) 2016-05-06 2016-06-22 Arecor Ltd Novel formulations
TWI700092B (zh) 2016-12-16 2020-08-01 丹麥商諾佛．儂迪克股份有限公司 含胰島素醫藥組成物
US20190380958A1 (en) * 2016-12-28 2019-12-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Self-emulsifying drug formulation for improving membrane permeability of compound
US20210038697A1 (en) * 2018-03-13 2021-02-11 The Regents Of The University Of California Virus-like nanocapsid for oral delivery of insulin
CN108743523B (zh) * 2018-06-11 2021-01-12 滕川 一种黄芪多糖制剂及其制备方法和应用
US11690963B2 (en) 2018-08-22 2023-07-04 Qnovia, Inc. Electronic device for producing an aerosol for inhalation by a person
US11517685B2 (en) 2019-01-18 2022-12-06 Qnovia, Inc. Electronic device for producing an aerosol for inhalation by a person
EP4044843A4 (en) * 2019-10-20 2023-12-06 Qnovia, Inc. LIQUIDS FOR AEROSOLIZATION AND INHALATION WITH ELECTRONIC DEVICES
JP7103403B2 (ja) * 2020-12-25 2022-07-20 横浜ゴム株式会社 加硫ゴム用接着前処理剤

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0580778B1 (en) 1991-04-19 1999-08-11 LDS Technologies, Inc. Convertible microemulsion formulations
US5206219A (en) * 1991-11-25 1993-04-27 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of proteinaceous medicaments
US5824638A (en) * 1995-05-22 1998-10-20 Shire Laboratories, Inc. Oral insulin delivery
GB9516268D0 (en) * 1995-08-08 1995-10-11 Danbiosyst Uk Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon
CN1329502A (zh) * 1998-12-04 2002-01-02 普罗瓦利斯英国有限公司 含有胰岛素的药物组合物
CN1174741C (zh) 1999-09-21 2004-11-10 Rtp药品公司 生物活性物质的表面改性微粒组合物
CN1160122C (zh) * 2001-04-20 2004-08-04 清华大学 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法
AUPR510001A0 (en) * 2001-05-18 2001-06-14 Jupitar Pty Ltd Formulation and method
US6951655B2 (en) * 2001-10-11 2005-10-04 Imi Biomed, Inc. Pro-micelle pharmaceutical compositions
AU2002362040A1 (en) 2001-12-03 2003-06-17 Dor Biopharma Inc. Reverse micelle compositions and uses thereof
EP2264065B1 (en) 2003-08-05 2017-03-08 Novo Nordisk A/S Novel insulin derivatives
WO2005046716A1 (en) * 2003-11-13 2005-05-26 Novo Nordisk A/S Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a glp-1 peptide and a insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia
US20050118206A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 Luk Andrew S. Surfactant-based gel as an injectable, sustained drug delivery vehicle
US8263551B2 (en) * 2004-11-22 2012-09-11 Novo Nordisk A/S Soluble, stable insulin-containing formulations with a protamine salt
KR101387456B1 (ko) 2005-02-09 2014-04-21 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 질환 또는 상태의 치료를 위한 액체 제제
CA2630578C (en) * 2005-11-30 2014-04-15 Generex Pharmaceuticals Inc. Orally absorbed pharmaceutical formulation and method of administration
CN101573133B (zh) * 2006-07-31 2014-08-27 诺沃-诺迪斯克有限公司 Peg化延长的胰岛素
EP2074141B1 (en) 2006-09-22 2016-08-10 Novo Nordisk A/S Protease resistant insulin analogues
EP2164458A1 (en) * 2007-06-01 2010-03-24 Novo Nordisk A/S Stable non-aqueous pharmaceutical compositions
JP2011504871A (ja) * 2007-06-01 2011-02-17 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 固体又は半固体担体中にペプチド薬剤を含む自然に分散可能なプレコンセントレイト
CA2695970A1 (en) * 2007-08-15 2009-02-19 Novo Nordisk A\S Insulin analogues with an acyl and aklylene glycol moiety
EP2910571B1 (en) * 2008-03-18 2016-10-05 Novo Nordisk A/S Protease stabilized, acylated insulin analogues
JP2012510438A (ja) * 2008-11-28 2012-05-10 ノヴォ・ノルディスク・アー／エス 誘導体化インスリンペプチドの経口投与に適した医薬組成物
JP2013504610A (ja) * 2009-09-16 2013-02-07 ノヴォ ノルディスク アー／エス インスリンを含む安定な非水性液体医薬組成物

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170099881A (ko) * 2014-11-04 2017-09-01 이노파막스, 인크. 불안정하거나 불량하게 흡수되는 약물의 경구 투여
WO2020130649A1 (ko) * 2018-12-19 2020-06-25 대화제약 주식회사 Glp-1 유사체를 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물
WO2024043632A1 (ko) * 2022-08-22 2024-02-29 부산대학교 산학협력단 폴리소르베이트-숙신산-카르니틴 복합체 및 이를 포함하는 생리활성 물질 또는 약물 전달용 조성물

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