JP5908847B2 - インスリンペプチドを経口投与するための医薬組成物 - Google Patents
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Description
HLBが15であるポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレアート(例えば、Tween 80、ポリソルベート80、超精製ポリソルベート80)、
HLBが15.6であるポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート(例えば、Tween 40、ポリソルベート40、超精製ポリソルベート40)、
HLBが11であるジグリセロールカプリレート(ジグリセロールモノカプリレート、ポリグリセロールカプリレート)、
HLBが10であるポリグリセロールカプレート(例えば、Rylo PG10 Pharma)、
HLBが14であるカプリロカプロイルマクロゴールグリセリド(例えば、Labrasol、Labrasol ALF)、
ブロックポリマー(例えば、SYNPERONIC PE/L 44、Poloxamer 124)、
HLBが11.1であるポリオキシエチレンステアレート(例えば、Myrj 45、マクロゴールステアレート)、
HLBが15であるポリオキシエチレンステアレート(例えば、Myrj 49、マクロゴールステアレート)、
HLBが16であるポリオキシエチレンステアレート(例えば、Myrj 51、マクロゴールステアレート)、
HLBが16.9であるポリオキシエチレンステアレート(例えば、Myrj 52、マクロゴールステアレート)、
HLBが17.9であるポリオキシエチレンステアレート(例えば、Myrj 53、マクロゴールステアレート)、
HLBが18.8であるポリオキシエチレンステアレート(例えば、Myrj 59、マクロゴールステアレート)、および
HLBが13.3であるポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート(例えば、Cremophor EL)。
HLBが6であるポリグリセロールオレエート(例えば、Plurol Oleique CC497)、
HLBが5から6.5であるポリグリセリル-3オレエート(例えば、Caprol 3GO、Isolan GO33、トリグリセロールモノオレエート)、
HLBが6であるプロピレングリコールモノカプリレート(Capryol 90、Capryol PGMC、Capmul PG)、
HLBが5であるプロピレングリコールモノラウレート(Lauroglycol 90、Lauroglycol FCC)、
HLBが2であるプロピレングリコールジカプリロカプレート(例えば、Labrafac PG)、
HLBが1である中鎖トリグリセリド(すなわち、8から12個の炭素原子、例えば8、10、または12個の炭素原子を有する鎖を有するトリグリセリド)(例えば、Labrafac Lipophile WL1349、Captex 355)、
HLBが4であるグリセリルモノリノレート(例えば、Maisine 35-1)、
HLBが3であるグリセリルモノオエレート(例えば、Peceol)、
HLBが4であるラウロイルマクロゴールグリセリド(例えば、Labrafil M2130CS)、
HLBが4であるリノレオイルマクロゴールグリセリド(例えば、Labrafil M2125CS)、
HLBが4であるオレオイルマクロゴールグリセリド(例えば、Labrafil M1944CS)、
HLBが5〜6である中鎖モノグリセリド、中鎖ジトリグリセリド、および/または中鎖トリグリセリド(すなわち、8から12個の炭素原子、例えば8、10、または12個の炭素原子を有する鎖を有するモノグリセリド、ジグリセリド、および/またはトリグリセリド)(例えば、Capmul MCM)、
プロピレングリコール内のカプリル酸/カプリン酸の混合ジエステル(例えば、Captex 200)、
プロピレングリコールジカプレートエステル(例えば、Captex 100)、ならびに
HLBが6〜7であるグリセロールモノカプレート/カプリレート(例えば、Rylo MG10 Pharma、Rylo MG8 Pharma)
が含まれる。
B29K(N(ε)ヘキサデカンジオイル-γ-L-Glu)A14E B25H desB30ヒトインスリン、
B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG)desB30ヒトインスリン、
B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu)A14E B25H desB30ヒトインスリン、
B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu)A14E B25H desB30ヒトインスリン、
B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14E B25H desB30ヒトインスリン、
B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14E B25H desB30ヒトインスリン、
B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14E B16H B25H desB30ヒトインスリン、
B29K(N(ε)ヘキサデカンジオイル-γ-L-Glu)A14E B16H B25H desB30ヒトインスリン、
B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu)A14E B25H desB27 desB30ヒトインスリン、
B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14E B25H desB27 desB30ヒトインスリン、
B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14E B16H B25H desB30ヒトインスリン、および
B29K(N(ε)オクタデカンジオイル)A14E B25H desB30ヒトインスリン
からなる群から選択される。
(a)まず、インスリンペプチドを極性有機溶媒(プロピレングリコールなど)に溶解するステップ、および
(b)次に、非イオン性界面活性剤と場合によってさらなるコンポーネントとを混合するステップ。
a)場合によって賦形剤を含むインスリンペプチドの水溶液を提供すること、
b)pH値を、インスリンペプチドのpIの1単位あるいは2単位あるいは2.5pH単位上または下である標的pH値に調整すること、
c)凍結乾燥または噴霧乾燥などの従来の乾燥技術によってインスリンペプチドから水を除去すること(脱水すること)、ならびに
d)例えば撹拌すること、回転させること、または他の混合方法によって、インスリンペプチドを前記極性非水性溶媒内に混合および溶解すること、
e)場合によって、非水性インスリンペプチド溶液を濾過または遠心分離して、溶解していない無機塩を除去すること、
f)場合によって、例えば固体乾燥剤を添加することまたは真空乾燥によって、残留量の水を除去すること。
a)場合によって亜鉛およびグリシルグリシンなどの安定剤を含有するインスリンペプチドの水溶液を提供すること、
b)例えば、塩酸または水酸化ナトリウムなどの不揮発性の塩基または酸を溶液に添加することによって、pH値を、インスリンペプチドのpIの1単位あるいは2単位あるいは2.5pH単位上または下に調整すること、
c)凍結乾燥および噴霧乾燥などの従来の乾燥技術によってインスリンペプチドから水を除去すること(脱水すること)、
d)例えば撹拌すること、回転させること、または他の混合方法によって、インスリンペプチドを前記極性非水性溶媒内に混合および溶解すること、
e)場合によって、非水性インスリンペプチド溶液を濾過または遠心分離して、溶解していない無機塩を除去すること、
f)場合によって、例えば固体乾燥剤を添加することまたは真空乾燥によって、残留量の水を除去すること。
Acy-AA1n-AA2m-AA3p- (I)
を有し、
式中、nは、0または1から3の範囲の整数であり、
mは、0または1から10の範囲の整数であり、
pは、0または1から10の範囲の整数であり、
Acyは、約8から約24個の炭素原子を含む脂肪酸または脂肪二酸であり、
AA1は、中性の線形または環状のアミノ酸残基であり、
AA2は、酸性アミノ酸残基であり、
AA3は、中性のアルキレングリコール含有アミノ酸残基であり、
かつ、式においてAA1、AA2、およびAA3が出現する順序が、独立して入れ替え可能であり得る、態様39〜45のいずれか1つに記載の医薬組成物。
B29K(N(ε)ヘキサデカンジオイル-γ-L-Glu)A14E B25H desB30ヒトインスリン、
B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG)desB30ヒトインスリン、
B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu)A14E B25H desB30ヒトインスリン、
B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu)A14E B25H desB30ヒトインスリン、
B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14E B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14E B25H desB30ヒトインスリン、
B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14E B16H B25H desB30ヒトインスリン、
B29K(N(ε)ヘキサデカンジオイル-γ-L-Glu)A14E B16H B25H desB30ヒトインスリン、
B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu)A14E B25H desB27 desB30ヒトインスリン、
B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14E B25H desB27 desB30ヒトインスリン、
B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14E B16H B25H desB30ヒトインスリン、および
B29K(N(ε)オクタデカンジオイル)A14E B25H desB30ヒトインスリン
からなる群から選択される、態様39〜50のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(b)次に、脂溶性コンポーネントと場合によって界面活性剤および/または親水性コンポーネントとを混合するステップ
を含む、態様1〜66のいずれか1つに記載の医薬組成物を生産する方法。
b)脱水されたインスリンを、半極性のプロトン性溶媒に溶解するステップ、
c)HLBが10を超える少なくとも2つの非イオン性界面活性剤を、撹拌下で共にまたは段階的に添加するステップ、
d)液体製剤をソフトカプセル内に封入する、またはハードカプセル内に充填するステップ、
e)ソフトカプセルまたはハードカプセルを最適に腸溶コーティングするステップ
を含む、態様1〜67のいずれか1つに記載の医薬組成物を生産する方法。
インスリンの液体非水性医薬組成物の調製:
25mgのインスリン誘導体B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)A14E B25H desB30ヒトインスリンをMilliQ水に溶解し、pHをNaOHで調整して、7から8のpHを得た。次のステップにおいて、溶液を凍結および凍結乾燥して中性のインスリン粉末を得、これを次に、RTでの穏やかな撹拌下および窒素下で、150mgのプロピレングリコールに溶解した。完全に溶解した後、550mgのジグリセロールカプリレートを、RTでの穏やかな撹拌下および窒素下で添加した。最終ステップにおいて、300mgのポリソルベート20(Tween 20)を、RTでの穏やかな撹拌下および窒素下で添加した。最終液体組成物は、澄明で、均質であった。
インスリン誘導体、プロピレングリコール、Tween 20、Labrasol ALF、およびジグリセロールカプリレートを含む、液体の非水性医薬組成物。
麻酔した、一晩絶食させたSprague-Dawleyラットの空腸中央部内に注射した後の、プロピレングリコール、Tween 20、Labrasol ALF、およびジグリセロールカプリレートを含むSMEDDS内に製剤されたインスリン誘導体B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)A14E B25H desB30ヒトインスリン(60nmol/kg)の薬物動態プロフィールを作成した。インスリン誘導体をまずプロピレングリコールに溶解し、その後、一致する量の界面活性剤Tween 20、ジグリセロールカプリレート、およびLabrasol ALFを添加および混合して、均一な液体製剤を得た。
実施例1の医薬組成物からのエマルジョンの粒子サイズ分布
実施例1において記載されているインスリン誘導体SEDDS、SMEDDS、およびSNEDDS医薬組成物をMilliQ水で50倍希釈し、得られたエマルジョン、マイクロエマルジョン、またはナノエマルジョンの粒子サイズ分布を、37℃で、Malvern Zetasizer Nano ZSを用いるPCS(DLS)によって分析した。マイクロエマルジョンまたはナノエマルジョンをもたらすインスリン誘導体SMEDDS医薬組成物は、粗エマルジョンをもたらす製剤よりも高いインスリン血漿レベルを示した。
インスリン誘導体、プロピレングリコール、Tween 20、Labrasol ALF、およびジグリセロールカプリレートを含む、液体の非水性医薬組成物
麻酔した、一晩絶食させたSprague-Dawleyラットの空腸中央部内に注射した後の、プロピレングリコール、Tween 20、Labrasol ALF、およびジグリセロールカプリレートを含むSMEDDS内に製剤されたインスリン誘導体B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)A14E B25H desB30ヒトインスリン(60nmol/kg)の薬物動態プロフィールを作成した。インスリン誘導体をまずプロピレングリコールに溶解し、その後、一致する量の界面活性剤、Tween 20、ジグリセロールカプリレート、およびLabrasol ALFを添加および混合して、均一な液体製剤を得た。
インスリン誘導体、プロピレングリコール、1つまたは複数の界面活性剤を含む、液体の非水性医薬組成物
絶食させたオスSPRDラットの空腸中央部内に注射した後の、プロピレングリコール、ジグリセロールカプリレート、Tween 20、Plurol Oleique、Labrasol ALF、超精製ポリソルベート20、およびRylo MG08 Pharmaを含むSMEDDSまたはSEDDS内に製剤されたインスリン誘導体B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)A14E B25H desB30ヒトインスリン(60nmol/kg)の薬物動態プロフィールを作成した(平均±SEM、n=4〜6)。HLBが10を超える2つまたは3つの界面活性剤を含むSMEDDSは、HLBが7未満の少なくとも1つの脂溶性コンポーネント(Rylo MG08またはPlurol Oleiqueなど)を含む製剤、またはただ1つの界面活性剤を含む製剤よりも高い血漿インスリンレベルを示した。インスリン誘導体をまずプロピレングリコールに溶解し、その後、一致する量の界面活性剤または脂溶性コンポーネントを添加および混合して、均一な液体製剤を得た。
実施例4の医薬組成物からのエマルジョンの粒子サイズ分布
インスリン誘導体SEDDS、SMEDDS、およびSNEDDSをMilliQ水で50倍希釈し、得られたエマルジョン、マイクロエマルジョン、またはナノエマルジョンの粒子サイズ分布を、37℃で、Malvern Zetasizer Nano ZSを用いるPCS(DLS)によって分析した。ナノエマルジョンをもたらすインスリン誘導体SNEDDSは、粗エマルジョンをもたらすSEDDSよりも高いインスリン血漿レベルを示した。
インスリン誘導体、プロピレングリコール、2つまたは3つの界面活性剤を含む、液体の非水性医薬組成物
絶食させたオスSPRDラットの空腸中央部内に注射した後の、プロピレングリコール、Tween 20、Labrasol ALF、およびジグリセロールカプリレートを含むSMEDDS内に製剤されたインスリン誘導体B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)A14E B25H desB30ヒトインスリン(60nmol/kg)の薬物動態プロフィールを作成した(平均±SEM、n=6〜7)。HLBが10を超える2つまたは3つの界面活性剤を含むSMEDDS製剤は、ただ1つの界面活性剤および脂溶性コンポーネントRylo MG08を含む製剤よりも有意に高いインスリン誘導体血漿レベルを示した。インスリン誘導体をまずプロピレングリコールに溶解し、その後、一致する量の界面活性剤または脂溶性コンポーネントを添加および混合して、均一な液体製剤を得た。
インスリン誘導体、プロピレングリコール、1つ、2つ、または3つの界面活性剤を含む、液体の非水性医薬組成物
絶食させたオスSPRDラットの空腸中央部内に注射した後の、SEDDSまたはSMEDDS内に製剤されたインスリン誘導体B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)A14E B25H desB30ヒトインスリン(60nmol/kg)の薬物動態プロフィールを作成した(平均±SEM、n=6〜7)。HLBが10を超える3つの界面活性剤を含むSMEDDS製剤は、2つの界面活性剤を含むSMEDDS、またはただ1つの界面活性剤を含むSEDDS製剤よりも高い血漿インスリンレベルを示した。インスリン誘導体をまずプロピレングリコールに溶解し、その後、一致する量の界面活性剤または脂溶性コンポーネントを添加および混合して、均一な液体製剤を得た。
実施例7の医薬組成物からのエマルジョンの粒子サイズ分布
インスリン誘導体SEDDS、SMEDDS、およびSNEDDSをMilliQ水で50倍希釈し、得られたエマルジョン、マイクロエマルジョン、またはナノエマルジョンの粒子サイズ分布を、37℃で、Malvern Zetasizer Nano ZSを用いるPCS(DLS)によって分析した。ナノエマルジョンをもたらすインスリン誘導体SNEDDSは、マイクロエマルジョンをもたらすSMEDDSまたは粗エマルジョンをもたらすSEDDSよりも高いインスリン血漿レベルを示した。
インスリン誘導体、プロピレングリコール、Labrasol ALF、Cremophor RH40、およびRyloMG08を含む、液体の非水性医薬組成物
SMEDDS(15%プロピレングリコール、32.5%Labrasol ALF、32.5%Cremophor RH40、20%RyloMG08)内に製剤されたインスリン誘導体B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)A14E B25H desB30ヒトインスリン(30nmol/kg)を含む腸溶コーティングされたソフトカプセルをオスのビーグル犬(n=8)に経口投与した後の、薬物動態プロフィールを作成した。インスリン誘導体をまずプロピレングリコールに溶解し、その後、一致する量の界面活性剤を添加および混合して、均一な液体製剤を得た。液体製剤をソフトカプセル内に充填し、Eudragit L30D-55で腸溶コーティングした。
SMEDDS内に製剤されたインスリン誘導体を含むコーティングされていないソフトカプセル
SMEDDS(15%プロピレングリコール、30%超精製ポリソルベート20、および55%ジグリセロールカプリレート)内に製剤されたインスリン誘導体B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-gGlu-OEG-OEG)A14E B25H desB30ヒトインスリン(30nmol/kg)を含むコーティングされていないソフトカプセルをオスのビーグル犬(n=8)に内視鏡投与した後の、薬物動態プロフィールを作成した。ソフトカプセルは、オスのビーグル犬の十二指腸に内視鏡で投与した。
SMEDDS内に製剤されたインスリン誘導体を含む腸溶性ソフトカプセル
SMEDDS(15%プロピレングリコール、30%超精製ポリソルベート20、および55%ジグリセロールカプリレート)内に製剤されたインスリン誘導体B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-gGlu-OEG-OEG)A14E B25H desB30ヒトインスリン(45〜50nmol/kg)を含むコーティングされたソフトカプセルをオスのビーグル犬(n=8)に経口投与した後の、薬物動態プロフィールを作成した。ソフトカプセルは、Eudragit L30 D-55で腸溶コーティングした。
SMEDDS内に製剤されたインスリン誘導体を含む腸溶性ソフトカプセル
SMEDDS(15%プロピレングリコール、30%超精製ポリソルベート20、および55%ジグリセロールカプリレート)内に製剤されたインスリン誘導体A14E, B16H, B25H, B29K(N(ε)-ヘキサデカンジオイル-gGlu), desB30ヒトインスリン(30nmol/kg)を含む腸溶コーティングされたソフトカプセルをオスのビーグル犬(n=8)に経口投与した後の、薬物動態プロフィールを作成した。ソフトカプセルは、Eudragit L30 D-55とEudragit NE30Dとの1:1の混合物で腸溶コーティングした。
SMEDDS内に製剤された異なるインスリン誘導体
SMEDDS(15%プロピレングリコール、30%ポリソルベート20、55%ジグリセロールカプリレート)内に製剤された異なるアシル化されたインスリン誘導体(30nmol/kg)の薬物動態プロフィールを、絶食させたオスSPRDラットの空腸中央部内に注射した後に測定した(平均±SEM、n=6)。
異なるSMEDDS内に製剤されたインスリン誘導体
絶食させたオスSPRDラットの空腸中央部内に注射した後の、異なるSMEDDS組成物内に製剤されたインスリン誘導体B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-gGlu-OEG-OEG)A14E B25H desB30ヒトインスリン(60nmol/kg)の薬物動態プロフィールを作成した(平均±SEM、n=6)。
異なる量の水と共にSMEDDS内に製剤されたインスリン誘導体
絶食させたオスSPRDラットの空腸中央部内に0.1mlを注射した後の、無水SMEDDS組成物内および5%の水を含むSMEDDS組成物内に製剤されたインスリン誘導体B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-gGlu-OEG-OEG)A14E B25H desB30ヒトインスリン(SMEDDS1グラム当たり3.25mg)の薬物動態プロフィールを作成した(平均±SEM、n=6)。
SMEDDS内に製剤されたインスリン誘導体
絶食させたオスSPRDラットの空腸中央部内に注射した後の、プロピレングリコール、Tween 20、およびジグリセロールカプリレートを含むSMEDDS組成物内に製剤されたインスリン誘導体B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-gGlu-OEG-OEG)A14E B25H desB30ヒトインスリン(30nmol/kg)の薬物動態プロフィールを作成した(平均±SEM、n=6)。
SMEDDS組成物内に製剤されたインスリン誘導体
異なるインスリン誘導体(a、b、c、d、e、f、およびg、30nmol/kg)をそれぞれ、15%プロピレングリコール、30%Tween 20、および55%ジグリセロールカプリレートを含むSMEDDS組成物内に製剤した。薬物動態プロフィールを、絶食させたオスSPRDラットの空腸中央部内に注射した後に作成した(平均±SEM、n=6)。結果を図14に示す。
a)SMEDDS内に製剤されたA14E, B25H, B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-gGlu-OEG-OEG), desB30ヒトインスリン
b)SMEDDS内のA14E, B25H, (N(ε)-[2-(2-[2-(2-[2-(オクタデカンジオイル-gGlu)アミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル]), desB27, desB30ヒトインスリン
c)SMEDDS内のA14E, B25H, desB27, B29K(N-(ε)-(オクタデカンジオイル-gGlu), desB30ヒトインスリン
d)SMEDDS内のA14E, B25H, desB27, B29K(N(ε)ヘキサデカンジオイル-gGlu), desB30ヒトインスリン
e)SMEDDS内のA14E, B25H, desB27, B29K(N(ε)ヘキサデカンジオイル-(N-カルボキシメチル-bAla)), desB30ヒトインスリン
f)SMEDDS内のA14E, B25H, B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-(N-カルボキシメチル-bAla)), desB30ヒトインスリン
g)SMEDDS内のB29N(ε)-ヘキサデカンジオイル-ガンマ-L-Glu A14E B25H desB30ヒトインスリン
PK研究のためにラットを腸内(空腸)注射する方法
麻酔したラットにインスリン(誘導体)ペプチドを腸内(空腸に)投与した。採用される化合物の血漿濃度と血液グルコースの変化とを、投与後4時間にわたり、特定の間隔で測定した。薬物動態パラメータを、次に、WinNonLinを用いて計算した。
Claims (14)
- 少なくとも1つのインスリンペプチド、少なくとも1つの半極性のプロトン性有機溶媒、HLBが10を超える少なくとも2つの非イオン性界面活性剤、および10%w/w未満の水を含み、油もしくは他の脂質コンポーネントまたはHLBが7未満の界面活性剤を含有しない、液体の経口投与用医薬組成物。
- 非水性である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 水性媒質中に希釈された後にマイクロエマルジョンまたはナノエマルジョンを形成する、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- HLBが10を超える2つまたは3つの非イオン性界面活性剤を含み、残りの成分が界面活性剤以外の賦形剤である、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 半極性のプロトン性有機溶媒が、比誘電率が20〜50の範囲のプロトン性溶媒である、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 半極性のプロトン性有機溶媒がグリセロールまたはプロピレングリコールである、請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 溶液の形態である、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記非イオン性界面活性剤の1つまたは複数が、中鎖脂肪酸基を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記非イオン性界面活性剤の1つまたは複数が、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ポリソルベート20、ポリソルベート80、ジグリセロールモノカプリレート、ポリグリセロールカプリレート、およびCremophor RH40(登録商標)からなる群から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 半極性のプロトン性有機溶媒が約1%から約15%の量で存在する、請求項1から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- インスリンペプチドが、アシル部分を有し、
アシル部分が一般式I:
Acy-AA1n-AA2m-AA3p- (I)
(式中、nが、0または1から3の範囲の整数であり、
mが、0または1から10の範囲の整数であり、
pが、0または1から10の範囲の整数であり、
Acyが、約8から約24個の炭素原子を含む脂肪酸または脂肪二酸であり、
AA1が、中性の線形または環状のアミノ酸残基であり、
AA2が、酸性アミノ酸残基であり、
AA3が、中性のアルキレングリコール含有アミノ酸残基であり、
かつ、式においてAA1、AA2、およびAA3が出現する順序が、独立して入れ替え可能であり得る)
を有する、請求項1から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - a)インスリンペプチドを、水溶液におけるポリペプチドのpIから少なくとも1pH単位である標的pHで脱水するステップ、
b)脱水されたインスリンペプチドを、半極性のプロトン性溶媒に溶解するステップ、
c)HLBが10を超える少なくとも2つの非イオン性界面活性剤を、撹拌下で共にまたは段階的に添加するステップ、
d)液体製剤をソフトカプセル内に封入する、またはハードカプセル内に充填するステップ、
e)ソフトカプセルまたはハードカプセルを最適に腸溶コーティングするステップ
を含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の医薬組成物を生産する方法。 - 薬剤として用いるための、請求項1から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 高血糖を治療するための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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